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方法文章

衰老小鼠模型中的衰弱评估

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DOI：

10.3791/69076

⸱

2025年9月23日

 ,  , 
1Dept. of Anesthesiology & Perioperative Medicine, Mayo Clinic, 2Dept. of Physiology & Biomedical Engineering, Mayo Clinic

本文内容

摘要

本实验方案的目的是为评估C57Bl/6x129J实验小鼠的生理衰弱提供操作说明和指导。文中详细解释了生理衰弱指数中所用各项测量指标的具体内容，并介绍了多种报告衰弱结果的方法。

摘要

衰弱指数（FI）是一种评估衰老动物模型的有力方法，可作为生物年龄和健康寿命的替代性测量指标。衰弱代表一种因健康缺陷累积导致独立能力受限，从而对不良结局更易感的状态。这一概念对于指导人类老年科学的动物研究具有重要价值。例如，利用FI评分，可以区分相同实际年龄但生物年龄不同的动物。因此，FI可在临床前研究中用于测量生物年龄、纵向追踪衰弱程度以及评估健康寿命。

最近开发了一种使用31项健康相关缺陷的小鼠衰弱指数。然而，其较长的评估项目以及对专用设备的需求限制了其在实际应用中的使用。本文介绍了一种经过改进的16项衰弱指数，该指数排除了需要特殊仪器或侵入性检测的参数。所选缺陷易于观察或测量，涵盖皮肤、肌肉骨骼、神经肌肉、感觉、泌尿生殖和呼吸系统。体重用于纵向追踪，但不纳入衰弱指数（FI）的计算。每项缺陷根据严重程度评分，记为0、0.5或1分，衰弱指数（FI）为16项缺陷评分的平均值。

这种简化的衰弱指数（FI）可快速评估大规模队列，能够对同一批动物进行纵向应用，且无需特殊设备。我们在C57BL/6×129小鼠中验证了其可行性，结果显示衰弱程度随年龄增长而增加，个体小鼠之间存在差异，并能检测多个系统的功能缺陷。该工具使实验室能够将衰弱评估整合到多种实验设计中，为健康寿命的评估提供了一种实用方法，并增强了老年科学的转化相关性。该衰弱指数借鉴了既往已验证的小鼠临床衰弱评估方法，旨在便于在现有研究基础上进行简单、纵向的应用。

引言

衰弱（frailty）表现为对不良健康结局的易感性增加，通常与高龄相关1,2,3。其特征为对应激源的恢复力下降以及正常生理功能的丧失，可能限制个体独立性，并使老年人更易出现共病及死亡风险3,4,5。衰弱有助于解释同一年龄段个体间常见健康结局的差异6。在人类中，衰弱评估包括衰弱表型（frailty phenotype）7,8和衰弱指数（frailty index）9,10,11，前者评估身体功能表现（如虚弱、耐力下降或体重减轻），后者评估跨器官系统的缺陷数量。动物研究已采用包含五项身体指标的衰弱评分以及包含31项条目的衰弱指数12,13,14。这两种方法各有优劣。衰弱表型能够很好地刻画身体功能下降情况，适用于关注肌肉减少症、神经运动功能障碍或其他与衰老相关的身体功能变化的研究项目。表型评估具有非侵入性和非终末性优点。然而，该方法在量化衰弱时需要专用设备（如啮齿类动物跑台、转棒仪、活动轮和握力计），且耗时较长。仅关注身体功能的衰弱表型，其稳健性不及涵盖多个身体系统的指数方法。因此，基于多系统缺陷评估的衰弱指数可提供更全面的衰弱评级。这类指数通常也具有非侵入性、易于实施、无需特殊设备且耗时较少的优点。基于缺陷累积的衰弱指数难以直接评估认知功能，并在缺陷评分过程中引入主观性，尤其是在使用多位评估者时；不过，通过讨论和优化评估技术，可将这种主观性的影响降至最低15。

本方法的目标是使用一种简单且实用的工具来量化衰弱程度，从而可将衰弱作为纵向结局指标添加到现有及未来的科研项目中。在开发适用于此目标的衰弱评估方法时，需考虑多个因素，其中之一是对专用设备的依赖性。尽管已有多种衰弱表型检测方法被提出，但这些方法往往需要某些难以获取或不便于频繁使用的设备。例如，部分衰弱表型研究采用开放旷场监测来测量探索行为和自主运动活动16,17。开放旷场监测表型分析需要配备专用摄像和计算机设备，并且耗时较长，因为每只小鼠均需经历适应期和观察期。其他表型检测则需使用如啮齿类动物跑台和转棒仪等专用设备13,18,19。对于纵向研究设计中所需的频繁、重复测试而言，包含上述及其他检测项目的一整套测试对实验动物造成的负担过大，更不用说每项测试所需的动物适应过程以及研究人员的技术培训。因此，尽管这些衰弱表型检测及其常用方法与本研究目标不完全一致，但仍适用于需要横断面或低频次纵向观察的实验。

衰弱指数通常具有非侵入性，易于整合到研究项目中，且耗时较少12,20。使用指数方法还可以从已有方法学中提取细节，这些方法已被证明具有良好的可重复性和可靠性15,21。在与多位具有小鼠衰弱评估经验的兽医人员合作下，从更广泛的清单中筛选出一个简化的标准/缺陷列表12，包括皮肤系统（脱毛、毛色变淡、皮炎、被毛状况）、肌肉骨骼系统（驼背、尾部僵硬、肿瘤、腹部膨隆、体况评分）、神经肌肉系统（步态异常、震颤）、感觉系统（白内障、眼部分泌物/肿胀）、泌尿生殖系统（直肠脱垂、阴道/阴茎脱垂）以及呼吸系统（呼吸频率/深度）等方面的指标。选择这些缺陷的标准是它们涵盖了多个生理系统，并且无需特殊设备或专门检查，仅通过开放场地观察和手动检查即可完成评估。该简化列表源自已通过临床验证的指标体系12，并被多个实验室团队证实具有较高的评估者间一致性15,21。这一点尤为重要，因为许多所选缺陷本身具有主观性。未纳入简化指数的缺陷主要因以下原因被排除：需要特定设备（如握力、体温测量）、超出本简化指数预期范围的专业化评估内容（如胡须脱落、前庭功能障碍、角膜混浊、视力和听力丧失、小眼球、鼻部分泌物、竖毛现象），以及避免涉及机构规定的安乐死终点指标（如腹泻、咬合不正、小鼠面部疼痛评分）。因此，本工具代表了经过验证的31项衰弱指数的一个实用子集，经过调整以尽量减少对设备的需求和操作时间，同时保持对多系统的覆盖。需要强调的是，本方案描述了一种将较大规模的衰弱指数根据特定实验目标进行调整的方法，可为希望使用简化或定制化工具评估小鼠衰弱的研究人员提供参考。体重也被纳入评估项目，但不计入衰弱指数的计算，因为现有研究报道结果不一，体重增加或减少对衰弱的影响尚存争议12,14,22,23。缩短用于计算衰弱指数的缺陷清单，旨在突出此类指数的灵活性和可适应性，同时将测量工具简化为选定的核心指标，仍保持对C57Bl/6x129J小鼠衰弱状态的全面评估。这一改进使得在无需复杂设备或繁琐检查的情况下即可完成完整的衰弱评估。经过适当培训后，研究者对单只小鼠进行此项全面的躯体衰弱评估预计耗时少于2分钟，而使用更长的31项指数则需近4分钟12。

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方案

所有小鼠（C57Bl/6x129J）均在中国台湾梅奥诊所（Mayo Clinic）维持的种群中繁育。小鼠按性别与同窝仔鼠共同饲养，在特定无病原体条件下维持12小时光照-黑暗循环，并可自由获取食物和饮水。选取一组便利样本小鼠（n = 46；36只雌性），年龄为12至30个月，每两周评估一次虚弱状态，持续八个月。所有实验方案及动物护理指南均经梅奥诊所机构动物护理与使用委员会批准（方案编号A00003349，2023年10月5日批准），并符合美国国立卫生研究院指南要求。安乐死的人道终点标准包括：体重减轻大于或等于体重的20%、无法自主行走、无法接触食物和/或饮水，以及肿瘤情况，包括单个肿瘤最长径≥2 cm、多个肿瘤的累计肿瘤尺寸（各肿瘤最长径之和）达2 cm，或任何原因导致的肿瘤溃烂或覆盖肿瘤的皮肤完整性丧失。

1. 设置

注意：在进行身体虚弱评估时，确保操作小鼠的工作区域清洁且无任何安全隐患，并穿戴适当的个人防护装备。

  1. 准备所需设备——天平、用于记录数据的笔记本电脑或笔记本，以及小鼠笼具。

2. 身体衰弱评估

  1. 将评估分为三个部分：开放区域检查、手动检查和称重。在固定的时间和地点完成评估，以尽量减少环境或时间因素对缺陷表现的干扰。
    1. 开放区域检查：将待测小鼠转移至开放环境中，观察其多项体征，包括是否存在脱发、毛色褪失、皮炎、被毛状态差、驼背、尾部僵硬、步态异常、震颤以及呼吸异常。
    2. 手动检查：轻轻抓起小鼠颈背部皮肤使其悬空，以便实验人员进一步检查其体征，包括是否存在脱发、毛色褪失、皮炎、肿瘤、腹部膨大、白内障、眼部分泌物、直肠脱垂、阴道/子宫/阴茎脱垂以及体况评分不佳。
      注意：由于抓颈背部皮肤本身具有应激性，在转移和部分评估过程中可采用其他替代操作方法（如手捧法或管状固定法），以减少动物不适，并更好地符合机构管理规定。
    3. 完成开放区域检查和手动检查后，对小鼠进行称重。每次称重前需将天平归零，并将体重记录至最接近的0.1 g。同样，应确保每日评估时间的一致性，以减少自然昼夜节律带来的差异。
  2. 每完成一个鼠笼的评估后，使用消毒剂或其他合适的清洁剂喷洒天平和开放区域表面，并用纸巾擦拭，进行清洁。

3. 检查，包括以下17项特征和行为

  1. 脱发——脱发和/或头发稀疏的征兆
    1. 在开放场地实验和手动检查期间评估脱发情况。常见的脱发和毛发稀疏区域包括颈后部/上背部、颈部和腋下，以及腹部。需注意，小鼠身体腹面存在天然的毛发较稀疏区域，尤其是在关节附近。仅当毛发脱落和稀疏程度超过年轻、非衰弱小鼠所表现出的自然分布模式时，才计为脱发。
    2. 脱发评分标准如下：0 = 毛发密度正常；0.5 = 体表面积≤25%出现脱毛；1.0 = 体表面积≥25%出现脱毛
  2. 毛色改变的丧失，例如从黑色变为灰色、棕色或白色
    1. 在开放场地实验和手动检查期间评估毛色丧失情况。毛色变化通常始于小鼠腹部，随着衰弱程度加重，逐渐发展为全身性变化。
    2. 毛色丧失评分标准如下：0 = 正常颜色；0.5 = 局部、斑片状灰色、棕色或白色改变；1.0 = 毛发出现灰色、棕色或白色 >体表面积的25%
  3. 皮炎——皮肤病变的存在
    1. 在开放场地观察和手动检查期间评估皮炎情况。出现任何提示皮炎的皮肤病变，多数局灶性病变位于颈部、侧腹部及下颌下方。
    2. 皮炎评分标准如下：0 = 无；0.5 = 局限性小面积病灶；1.0 = 多灶性或广泛性病灶
  4. 毛发状况——梳理不良的迹象
    1. 在开放场地检查期间评估毛发状况。正常的毛发状况通常出现在年轻、非衰弱的小鼠中，表现为毛发光滑、柔顺且有光泽。毛发蓬乱、打结和/或缺乏梳理是毛发状况不良的迹象，常伴随脱发及毛色改变。
    2. 评分标准如下：0 = 毛发光滑、柔顺、有光泽；0.5 = 轻微凌乱；1.0 = 不整洁、未梳理，呈结块状外观
  5. 脊柱后凸——脊柱弯曲或驼背姿势的存在
    1. 在开放场地实验中评估驼背情况。驼背最常出现在上背部，表现为明显超过年轻非衰弱小鼠所见的凹形弯曲。为确认驼背的存在，可通过触诊上段脊柱以检查是否存在驼背性弯曲。注意观察驼背后是否出现永久性蜷缩姿势，这种姿势表现为全身性的弯腰驼背，而不仅仅局限于局部的驼背弯曲。
    2. 脊柱后凸评分标准如下：0 = 无颈椎至胸椎脊柱弯曲（约180°至150°）；0.5 = 轻度颈椎至胸椎脊柱弯曲（约150°至130°）；1.0 = 明显弯曲（<130°）及相关的弓背姿势
  6. 尾部僵硬——对轻触无卷曲反应
    1. 在开放场地实验中评估尾部僵硬程度。当小鼠自由活动时，用手指轻轻触碰其尾部。健康小鼠的尾部在接触时会缠绕手指，此现象在小鼠处于放松状态时最易观察。
    2. 尾部僵硬评分标准如下：0 = 无僵硬；0.5 = 尾部有反应但不卷曲；1.0 = 尾部对触碰无反应
  7. 步态障碍——行走过程中的异常表现
    1. 在开放场测试中评估步态障碍的存在。常见的步态异常包括肢体拖拽、转圈、摇晃以及步幅增宽。通过将小鼠置于较大的笼盖上，倾斜笼盖，并轻轻触刷小鼠尾部以促使其攀爬，以此评估其攀爬能力来判断步态功能。
    2. 步态障碍评分如下：0 = 无；0.5 = 步态异常但小鼠仍能行走；1.0 = 明显步态异常，影响自由活动能力
  8. 静止性震颤——无诱因的颤抖或抖动
    1. 在开放场地观察期间评估震颤。在小鼠静止和运动期间监测是否存在震颤，震颤通常表现为前爪抖动。
    2. 震颤评分标准如下：0 = 无震颤；0.5 = 行走或高度活跃期间出现肢体抖动或震颤；1.0 = 明显震颤，伴有自由活动能力受损
  9. 呼吸频率/深度——异常呼吸做功
    1. 在开放场测试中评估呼吸频率/深度。根据年轻、非衰弱小鼠在静息状态下正常且规律的呼吸情况，对任何异常变化进行评分。通常，这些变化包括呼吸频率增加和呼吸深度减少。
    2. 呼吸频率/深度评分标准如下：0 = 正常；0.5 = 频率/深度轻度改变；1.0 = 频率/深度明显改变，或出现喘息。
  10. 肿瘤——异常肿块的存在
    1. 在手动检查期间评估肿瘤的存在情况。抓握小鼠时，观察小鼠体表是否有可见的肿瘤，并用手指沿小鼠腹部轻轻触摸，以检查可触及的肿瘤。明显的不对称是可能存在肿瘤的征象。肿瘤的存在可通过以下方式确认 死后 如有可能。
    2. 肿瘤评分标准如下：0 = 无肿瘤；0.5 = 单个肿瘤且直径小于1 cm3 体积；1.0 = 单个肿瘤大于 1 cm3 体积或多个较小的肿瘤
  11. 腹部膨隆——肋缘下方出现过度隆起
    1. 在手动检查期间评估腹部膨胀情况。抓握小鼠背部皮肤时，检查是否存在过度隆起或腹腔积液。观察从肋骨下方轻微隆起至腹部明显的W形隆起，并在触诊时可触及。
    2. 腹部膨隆评分标准如下：0 = 无；0.5 = 轻度隆起；1.0 = 明显膨隆，肋缘下方呈W形隆起
  12. 白内障——眼睛浑浊/白色斑点
    1. 在手动检查期间评估白内障。抓握小鼠时，检查其眼睛角膜是否出现浑浊。单眼完全浑浊记为1.0。
    2. 白内障评分标准如下：0 = 无；0.5 = 单眼或双眼角膜出现小片不透明斑点/变化；1.0 = 单眼或双眼角膜明显混浊/斑点
  13. 眼部分泌物——眼部周围体液积聚
    1. 在手动检查期间评估眼部分泌物。抓握小鼠时，检查其眼睛是否有分泌物、结痂或眼周边缘变色。分泌物通常呈干燥状，常伴有肿胀，并会导致年轻非衰弱小鼠原本光滑、乌黑的眼睛颜色发生改变。
    2. 眼部分泌物评分标准如下：0 = 正常；0.5 = 单眼或双眼轻微肿胀和/或分泌物；1.0 = 单眼或双眼明显肿胀和/或分泌物
  14. 直肠脱垂——直肠异常外突
    1. 在手动检查期间评估直肠脱垂。抓持动物颈部皮肤固定时，在无明显努责的情况下检查是否存在脱出组织的迹象。对脱出于肛门外的任何直肠组织进行评分。
    2. 肛脱评分标准如下：0 = 无脱垂；0.5 = 少量脱垂组织，外观正常；1.0 = 明显脱垂组织，组织不健康。
  15. 阴道/子宫/阴茎脱垂—生殖器异常外突
    1. 在手动检查期间评估阴道/子宫/阴茎脱垂情况。抓取颈部皮肤固定时，在无明显用力的情况下检查是否有脱垂组织的迹象。对任何生殖器脱垂进行评分。
    2. 阴道/子宫/阴茎脱垂评分标准如下：0 = 无脱垂；0.5 = 轻度脱垂组织，外观健康；1.0 = 明显脱垂组织，组织不健康。
      注意：由于操作引起的应激可能导致脱垂，因此若怀疑出现异常，应将小鼠放回开放场地，并提起尾巴以确认是否存在脱垂组织。
  16. 体况评分——是否存在过多或极少的脂肪以及肌肉量减少的迹象
    1. 在手动检查期间评估体况评分。抓握小鼠时，注意观察其下背部和耻骨区域的脂肪覆盖情况；衰弱个体通常在此区域表现为脂肪减少。若脂肪减少程度中等，导致骨骼比年轻非衰弱小鼠更为明显，则评分为0.5。一旦骨骼变得非常明显，甚至显得尖锐，或出现明显的肌肉量减少，评分为1.0。
    2. 体况评分标准如下：0 = 骨骼可触及但不明显；0.5 = 骨骼明显和/或 barely felt（几乎无法触及）；1.0 = 骨骼非常明显和/或无法触及。
  17. 在开放场实验和手动检查后，于每天的同一时间点（例如，在非活动期开始后的2至4小时内）进行体重评估。
    1. 根据衰弱评估指标测量体重。

4. 实施身体衰弱评估

注意：该评估方法的大部分实施细节应根据实验人员及其实验目标的具体需求进行定制。此处提供的细节可作为实施衰弱评估的一个示例，并为一般性应用提供一些有益的指导。

  1. 频率：一旦确定需要评估的小鼠队列或群体，每两周进行一次身体衰弱评估。在评估期间，保持评估的时间和日期一致。
  2. 数据记录：在每只小鼠的评估过程中，对每一项衰弱指标评分（0、0.5 或 1.0），并记录体重；最终衰弱评分采用全部十六项缺陷评分的平均值。记录小鼠健康状况和行为的相关备注，包括任何需要在后续评估中重点关注的指标变化以及操作后异常行为表现。不得对先前的评分进行重新评分。衰弱指数计算为16项缺陷评分（0/0.5/1.0）的算术平均值，明确不包含体重在内。
    注意：在纵向评估期间，确保将正确的数据对应到正确的小鼠至关重要。

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结果

采用本研究描述的衰弱指数，对一组自然衰老的 C57Bl/6x129J 小鼠进行了衰弱评估。共纳入46只小鼠（n = 46；36只为雌性），年龄均超过12个月，每2周评估一次，评估周期持续约6个月。选取四个特定年龄阶段（12、18、24和30月龄）的横断面队列，用于评估不同年龄组的衰弱指数评分，这些年龄组分别代表100%、95%、80%和30%的存活率24。随着年龄增长，衰弱程度呈现持续上升的趋势（图1）。18月龄和24月龄组还被用于分析不同年龄和性别间缺陷的发生频率（图2）。值得注意的是，在所评估的16项缺陷中，仅10项在特定时间点的小鼠中出现，未出现的6项分别为皮炎、尾部僵硬、呼吸频率/深度异常、肿瘤、白内障以及阴道/子宫/阴茎脱垂。在18月龄时，脱发、脊柱后凸和毛色褪失是最常见的缺陷；至24月龄时，体况评分降低和被毛状态不良的发生率也达到相似的高水平。

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讨论

该衰弱指数成功的关键在于评估多种可能存在缺陷的主观标准时保持一致性。为确保结果的质量及该指数的整体可靠性，可采取若干措施。观察过程中可由同一名研究人员完成，以确保对不同动物和不同时间点的缺陷评分判断一致。若实验设计或实际操作无法保证由同一人完成，每位研究人员应在独立熟悉该指数后，通过比较评分和记录，达成共识，以确保对缺陷的判断标准一致。基于缺陷累积的类似衰弱指数在不同研究者之间使用的可靠性已有充分验证。多个实验室团队已证实了Whitehead及其同事12开发的衰弱指数的评分者间信度，本简化指数所采用的缺陷即来源于此18,21。建立可靠性的关键在于对每项标准进行精细化的评分描述15，本文所选的16项标准均已提供相应描述。因此，本论文中对缺陷严重程度的评估反映了现有支持在计算衰弱指数时使用主观测量方法的数据。根据特定研究对衰弱特征的需求，可定制适用于横断面和纵向衰老研究的简化衰弱指数。在本研究中，我们旨在展示一种简化工具的实用性，...

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披露

所有作者均无利益冲突需要声明。

致谢

由 NIH R01 AG057052 项目支持

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
数字电子秤（多单位）TreeKHR3001
Peroxigard 即用型Virox Technologies IncPRTU242101 消毒剂

参考文献

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