ALK阴性原发性间变性大细胞淋巴瘤在糖尿病患者中模拟败血性关节炎：诊断与治疗挑战

摘要

原发性间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）起源于膝关节，最初被误诊为化脓性关节炎。尽管患者病情危重，但通过分步的多学科治疗策略实现了康复，这强调了在非典型关节表现中应考虑淋巴瘤的可能性。

摘要

间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种罕见且具有侵袭性的外周T细胞淋巴瘤亚型，常表现为非典型特征，给诊断带来显著挑战。原发于膝关节的ALK阴性ALCL尤为罕见。本报告描述了一例患者，因局部疼痛、肿胀和红斑最初被误诊为膝关节化脓性关节炎。诊断延迟凸显了在免疫功能低下个体中，血液系统恶性肿瘤与常见感染性疾病鉴别困难的问题。确诊时，患者疾病已进展至ⅣB期，并发败血症、感染性休克和肺炎，无法耐受强化化疗。治疗采用谨慎分阶段的方案，初始使用皮质类固醇和依托泊苷，随后给予脂质体米托蒽醌及靶向CD30的抗体-药物偶联物维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）。这一多学科综合治疗策略实现了临床病情稳定、危重症恢复并最终出院，后续持续进行血液学随访。该病例的临床经过强调了在难治性关节感染中应高度警惕淋巴瘤的可能性，并表明即使在患有侵袭性ALCL的危重患者中，个体化、分步治疗仍可实现缓解。这些发现为改善那些临床表现类似感染性疾病的淋巴瘤病例的诊断与管理提供了重要启示。

引言

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种成熟的T细胞恶性肿瘤，其特征为存在大型多形性"标志性"细胞，通常具有马蹄形或肾形细胞核以及丰富的胞质，并且普遍强表达CD30^1,2。ALCL可分为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性型和ALK阴性型，每种类型各约占所有病例的一半^3,4。《世界卫生组织造血与淋巴组织肿瘤分类》第五版（WHO-HAEM5）以及2022年国际共识分类（ICC）承认四种独立的疾病类型：ALK阳性ALCL、ALK阴性ALCL、原发性皮肤ALCL和乳腺植入物相关ALCL²。前两种类型表现为系统性病变，而后两种通常为局限性病变。在淋巴系统恶性肿瘤中，系统性ALCL约占成人非霍奇金淋巴瘤的2-3%、儿童淋巴瘤的10-20%，以及外周T细胞淋巴瘤的5-12%^5,6。ALK阴性患者的年龄通常较大，预后较ALK阳性ALCL患者更差，五年总生存率低于50%^5,7。尽管ALCL可累及淋巴结及结外部位（包括骨骼、皮肤、软组织、肺和肝脏），但原发性骨ALCL极为罕见，且多为ALK阴性^8,9,10。

化脓性关节炎的传统治疗通常包括及时进行关节穿刺、经验性抗生素治疗，必要时实施手术引流¹¹。然而，在免疫功能低下患者中（如血糖控制不佳的糖尿病患者），临床表现可能不典型，症状隐匿且炎症标志物升高不明显，可能导致诊断延迟¹²。相比之下，我们的多学科诊疗方法强调早期识别和积极干预，尤其是在经验性初始治疗无效的情况下。在本病例中，当意识到患者存在基础免疫功能低下状态及不典型临床表现后，我们重新评估了化脓性关节炎的初始诊断。

本报告描述了一名56岁男性，患有控制不佳的糖尿病（DM），表现为膝关节疼痛、肿胀和红斑。该病例最初被诊断为化脓性关节炎，但随后确诊为ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），主要累及膝关节，并同时存在皮肤受累。诊断时疾病处于IVB期，且并发败血症、感染性休克和肺炎。多学科团队实施了分步治疗策略，患者临床症状显著改善，病情趋于稳定并最终出院，目前仍在接受密切的血液学随访。

鉴于免疫功能低下患者在临床诊断上的困难及其病情可能较为严重，早期识别并采取协调的多学科联合诊疗策略对于优化患者预后至关重要。

病例报告

一名56岁男性城市居民因左膝肿胀、疼痛及活动受限持续3个月而入院。患者出生并长期居住于同一省份。既往病史包括糖尿病和高血压，均未得到良好控制。患者无外伤史、慢性关节炎、类风湿性疾病、感染性疾病（包括结核病）或恶性肿瘤病史。

病史简介：约在入院前3个月，患者出现左膝自发性肿胀和疼痛，伴有关节活动受限。患者否认发热、寒战、远端麻木或感觉异常。在当地医院初步评估考虑为左膝急性滑膜炎，并接受了关节镜下滑膜切除术及关节清理术。术后患者出院回家休养，但症状缓解不明显。

两周后，患者前往一家三级医院接受进一步评估并入院治疗。在此住院期间，他接受了多种抗生素治疗方案，包括哌拉西林-他唑巴坦、左氧氟沙星、利奈唑胺和美罗培南。在转入我院约三周前，患者接受了第二次关节镜下滑膜切除术和关节清创术。抗生素治疗持续至转入我院前一天。尽管采取了上述干预措施，患者的症状仍进行性加重，表现为左膝关节肿胀和疼痛加剧，并持续存在关节活动受限。关于此前医院的具体治疗措施，可获得的信息较为有限。

诊断、评估与方案

初步实验室检查显示显著的白细胞增多和炎症标志物升高。尽管已使用广谱抗生素并进行了外科清创，但患者持续的膝关节肿胀、淋巴结肿大、皮肤脱屑及全身状况恶化，提示可能存在血液系统恶性肿瘤。术中左膝组织的组织病理学分析及超声引导下肿大腹股沟淋巴结穿刺活检结果证实为ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（IVB期）。根据微生物培养结果阴性以及对抗感染治疗无反应，排除了化脓性关节炎及其他感染性病因。

鉴于患者病情危重，包括脓毒症和感染性休克，初始治疗包括休克复苏、有创机械通气和重症监护支持。在血液科会诊后启动糖皮质激素治疗（地塞米松），以实现细胞减灭和控制炎症。在评估化疗耐受性后，开始采用逐步给药方案，包括脂质体米托蒽醌、依托泊苷和本妥昔单抗维多汀，并密切监测治疗相关并发症。

方案

本研究经浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会批准（批准号：2024-0844）。所有操作均遵循《赫尔辛基宣言》的规定。在患者参与研究前，已获得其签署的知情同意书。

1. 初次就诊、诊断及治疗方案

1. 患者表现：一名56岁男性出现左膝进行性肿胀、疼痛、发红及活动受限，症状持续3个月。
2. 体格检查：患者到达急诊科时的生命体征如下：体温 37 °C；脉搏 145 次/分；呼吸 20 次/分；血压 98/67 mmHg；疼痛评分 8/10。患者意识清醒，定向力正常。左膝明显肿胀并伴有红斑，表面覆盖干洁的前外侧敷料。左小腿亦见轻度肿胀，但无红斑。局部有压痛、皮温升高，且波动感阳性。由于疼痛明显，无法完成髌骨叩击试验，膝关节活动范围严重受限。足背动脉搏动可触及，感觉和灌注均正常。临床可见休克征象。
3. 实验室检查：初步实验室结果显示白细胞计数（WBC）= 43.09 × 10⁹/L；中性粒细胞 = 94.3%；血红蛋白 = 101 g/L；C反应蛋白（CRP）= 147.63 mg/L；降钙素原（PCT）= 0.53 ng/mL；HIV = 阴性。住院期间的实验室检查结果总结如下 表1.
4. 初步诊断：根据骨科会诊意见，患者初步诊断为左膝关节化脓性关节炎合并感染性休克。
5. 初始治疗：患者被收治入骨科病房。立即开始积极的休克管理，并给予经验性广谱抗生素治疗。
   1. 哌拉西林-他唑巴坦（4.5 g）：每次剂量用100 mL无菌0.9%生理盐水溶解，每8小时静脉输注一次，输注时间持续30 min。
   2. 利奈唑胺（600 mg）：用300 mL 5%葡萄糖溶液配制后给药 通过 每12小时一次，每次静脉输注60分钟。
   3. 所有药物均由受过培训的护理人员根据机构规程在无菌条件下配制。
6. 外科手术干预：入院第2天，在确认符合手术指征后，患者接受了急诊左膝关节切开术，术中进行灌洗、清创及引流。
   1. 体位与准备：患者在全身麻醉下取仰卧位。手术区域使用1%聚维酮碘溶液进行消毒，并铺无菌巾。于大腿近端放置气压止血带，以减少术中出血。
   2. 切口与暴露：在膝关节前方做一长约15 cm的正中切口。逐层切开皮肤、皮下组织和股四头肌腱，并向内侧和外侧延伸，以充分显露关节腔。
   3. 关节探查与清创：将髌骨向侧方移动以暴露关节腔。进入关节囊后，发现大量脓性液体及易碎的肉芽肿样组织。图1A）。股骨髁和胫骨平台显示有侵蚀和软骨丢失（图1B）。采集标本用于常规培养和下一代测序（NGS）^13,14,15和组织病理学。
   4. 冲洗与清创：依次使用2,000 mL无菌0.9%氯化钠溶液、500 mL 3%过氧化氢溶液和500 mL 1%聚维酮碘溶液冲洗关节腔。使用锐性器械清除坏死及感染组织，直至暴露有活力的组织。通过肉眼确认脓液消失及碎屑清除干净。
   5. 引流与伤口关闭：放置两根关节内引流管以维持术后引流通畅。彻底止血后，依次缝合关节囊及各软组织层。皮肤采用间断缝合关闭，并覆盖无菌敷料。
   6. 术后护理：由于手术属于急诊性质，患者被转入重症监护室（ICU）接受严密的术后监测及高级生命支持治疗。继续给予抗菌治疗，并实施系统性随访评估，以密切观察手术部位及引流情况。

2. 重症监护室管理与进一步评估

1. 严密监护：患者被转移至重症监护室（ICU）接受高级监护，包括有创动脉血压监测、持续心电监护和中心静脉导管置入。连续评估项目包括动脉血气分析、全血细胞计数、C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）。患者的急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHE II）评分¹⁶ 为19，且序贯器官衰竭评估（SOFA）评分¹⁷ 为4。
2. 呼吸与血流动力学支持：启动机械通气。继续积极进行液体复苏和血管活性药物治疗，同时给予广谱抗生素及营养支持。根据骨科建议，使用无菌生理盐水冲洗关节腔 通过 引流导管
3. 机械通气撤机：在病情稳定、休克纠正且呼吸功能改善后，患者成功通过自主呼吸试验（SBT）¹⁸当晚即拔管，并给予45 L/min高流量鼻导管吸氧，FiO₂₂ 35%，维持 SpO₂ 100%
4. 持续发热伴血液科会诊：患者出现间歇性发热，最高体温达38.5 °C，并伴有持续性白细胞增多（WBC 55.86 × 10⁹/L）。血液科会诊怀疑反应性白细胞增多，建议：（i）外周血免疫分型，（ii）继续抗炎治疗，（iii）密切监测血常规。
5. 术后第3天（住院第4天）：患者主诉左膝持续疼痛，伤口引流量共计205 mL血性液体。实验室检查显示白细胞计数为49.19 × 10⁹/L，中性粒细胞 94.5%，CRP 258.10 mg/L。
6. 术后第4天（住院第5天）：患者出现呼吸困难，需再次插管并接受机械通气。白细胞计数升高至55.86 × 10⁹/L，CRP 升至 270.20 mg/L。感染科与骨科专家认为感染控制不充分。鉴于患者有糖尿病病史，抗生素治疗方案由哌拉西林-他唑巴坦（4.5 g 溶于 100 mL 0.9% 氯化钠溶液，静脉输注，每 8 小时一次）升级为美罗培南（1.0 g 溶于 100 mL 0.9% 氯化钠溶液，静脉输注，每 8 小时一次），利奈唑胺治疗继续维持。
7. 术后第6天（住院第7天）：患者出现高热（39.3 °C），白细胞未见改善，观察到皮肤脱屑现象图1C，D超声检查显示左侧腹股沟淋巴结肿大，遂在局部麻醉下进行超声引导的淋巴结穿刺活检。
8. 术后第7天（住院第8天）：患者出现反复性休克。膝关节组织的下一代测序（NGS）及重复血培养结果均为阴性。补充血液NGS¹⁹，申请了结核病筛查和真菌培养。通过将利奈唑胺替换为达托霉素（500 mg 溶于 100 mL 0.9% 氯化钠溶液，静脉滴注，每日一次），扩大了抗生素覆盖范围。
9. 病理学发现：左膝标本的组织病理学显示CD3（+）、Ki-67（80%以上+）、ICOS（局灶+）、ALK（−）和CD30（+），符合ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）图2A - C) 左侧腹股沟淋巴结检查显示弥漫性增殖伴异型细胞，CD20（−）、Ki-67（80%+）、CD30（+）、Bcl-2（+）、Bcl-6（部分+）、ALK（−），进一步证实为ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）图 2D-2F）。此外，该患者血清乳酸脱氢酶（LDH）水平显著升高（表1血液科会诊建议进行化疗。然而，鉴于患者存在脓毒症、感染性休克及血流动力学不稳定，立即实施化疗属禁忌。经与家属讨论后，开始使用地塞米松磷酸钠（15 mg溶于100 mL 0.9%氯化钠溶液中，每日一次静脉输注）作为支持治疗基础上的预处理治疗。化疗将推迟至患者病情稳定后进行。
10. 术后第10天（住院第11天）：在局部麻醉下进行骨髓穿刺抽吸和活检。两者均未发现肿瘤浸润的证据图 2G，H）。胸部CT显示双肺实变、胸腔积液和纵隔淋巴结肿大（图3A，B腹部CT显示腹膜后和腹股沟区域存在多个肿大的淋巴结（图3C，D).

3. 血液学专科治疗（化疗）

1. 住院第12天：患者被诊断为ⅣB期ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。在与患者家属充分沟通并应其强烈治疗要求下，尽管存在持续性脓毒症、感染性休克及血流动力学不稳定，仍开始化疗。化疗方案为依托泊苷（100 mg溶于500 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉输注，每日1次，连续3天）。
   1. 化疗后并发症处理：化疗后第4天，患者出现严重白细胞减少，白细胞计数为0.51 × 10⁹/L（表1）。给予重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF，200 µg溶于10 mL生理盐水，静脉注射，每日1次），白细胞计数随后恢复至正常范围。
2. 住院第29天：第二周期化疗采用ME+BV方案，具体为：盐酸米托蒽醌脂质体（20 mg溶于250 mL 5%葡萄糖溶液中，静脉输注，第1天），依托泊苷（100 mg/天，静脉输注，第1–3天），维布妥昔单抗（100 mg溶于250 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉输注，第1天）。化疗前予地塞米松（15 mg，静脉注射）作为预处理用药，以减少超敏反应及输注相关反应。
3. 住院第50天：第三周期继续采用与第二周期相同的ME+BV方案：米托蒽醌20 mg（第1天），依托泊苷100 mg/天（第1–3天），维布妥昔单抗100 mg（第1天）。

结果

经过化疗、重症监护和抗菌治疗后，患者的病情显著改善。患者意识恢复，感染得到控制，体温恢复正常（36.8 °C），氧合趋于稳定（PaO₂/FiO₂ > 300）（表1）。炎症标志物显著下降（CRP：2.0 mg/L；PCT：0.05 ng/mL），血清乳酸脱氢酶恢复至正常范围（187 U/L），白细胞计数恢复正常（9.6 × 10⁹/L）（表1）。左膝伤口愈合良好，仅有少量积液。患者成功脱离呼吸机，病情稳定后出院。后续随访及进一步的化疗周期正在血液科的监督下持续进行。

<...

讨论

糖尿病（DM）是一种危及生命的疾病。血糖控制不佳会通过多种机制损害全身免疫功能，削弱皮肤防御能力，显著增加皮肤和软组织感染的风险，包括蜂窝织炎、骨髓炎以及术后伤口感染^20,21。这些感染常需外科干预，某些情况下甚至需要急诊手术^13,15。本病例中，患者最初仅表现为骨骼受累。鉴于其糖尿病病史及临床表现类似膝关节感染，最初怀疑为感染性病因。随后出现的皮肤改变进一步模拟了软组织感染的表现。然而，患者对抗微生物治疗无临床改善。术中获取的膝关节组织培养以及组织和血液的下一代测序（NGS）结果均为阴性。影像学检查（包括超声和CT）显示多个区域存在淋巴结肿大，提示可能存在非感染性病变。左膝病变组织的组织病理学检查显示CD3(+)、CD30(+)、Ki-67(8%)、ICOS（局灶+）和ALK(−)；而左腹股沟淋巴结检查显示弥漫性异型增殖，免疫表型为CD20(−)、CD30(+)、Ki-67(80%)、Bcl-2(+)、...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
5%葡萄糖注射液	市售可得	无	无
注射用维布妥昔单抗	Takeda Pharmaceutical Company Limited	https://www.ema.europa.eu/en/ documents/product-information/ entyvio-epar-product-information_en.pdf
注射用磷酸地塞米松钠	海南倍特药业有限公司	https://www.nmpa.gov.cn/data search/search-info.html?nmp a=aWQ9ZjI0M2FhZjU1NTFjZ DE0NDJlZDFiNWUyMGNmN TQzYzEmaXRlbUlkPWZmOD A4MDgxODNjYWQ3NTAwMT g0MDg4MWY4NDgxNzlm
注射用达托霉素	Cubist Pharmaceuticals, Inc.	https://www.merck.com/ product/usa/pi_circulars/c/ cubicin/cubicin_pi.pdf
注射用依托泊苷	齐鲁制药	https://www.qilu-pharma. com/products_details/137.html
过氧化氢溶液	市售可得	无	3% v/v
利奈唑胺葡萄糖注射液	辉瑞投资有限公司	https://www.pfizer.com/products /product-detail/zyvox
盐酸米托蒽醌脂质体注射液	中诺药业（石家庄）有限公司	https://doc.irasia.com/listco/hk /cspc/announcement/a220111.pdf
注射用美罗培南	鲁抗医药集团有限公司	(96036-03-2)  https://www.luoxin .cn/page.aspx?node=111&utm ; https://www.nmpa.gov.cn/data search/search-info.html?nmpa= aWQ9YmU0YzJiOTgzZDRiZGI wZmY3MWUxMzE0NzdjMjY0Nj kmaXRlbUlkPWZmODA4MDgx ODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4M WY4NDgxNzlm
注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠	瑞阳制药有限公司	https://www.reyoung.com/ attachment/cms/item/2020 _04/20_15/Product%20list% 20of%20Reyoung.pdf
聚维酮碘溶液	市售可得	无	1% v/v
重组人粒细胞集落刺激因子注射液	齐鲁制药有限公司	https://en.qilu-pharma.com /products_list/1.html
氯化钠注射液	杭州民生制药有限公司	https://www.nmpa.gov.cn/ datasearch/search-info.html ?nmpa=aWQ9NzAxODhhYm QzODljZGNmMTlmNTM3Zjg 0NWIxZWRiM2MmaXRlbUlkP WZmODA4MDgxODNjYWQ3 NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm
注射用盐酸万古霉素	浙江医药股份有限公司新昌制药厂	https://www.zmc.top/en/product /detail/68.html; https://www. nmpa.gov.cn/datasearch/search- info.html?nmpa=aWQ9YmV iMzlhNzJmOGM1ODVmOGU3 YjQ1NmY4ZjI4YzJmMWQmaX RlbUlkPWZmODA4MDgxODNj YWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4 NDgxNzlm