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母体有氧运动对高血压大鼠子代心肌和脑缺血/再灌注损伤的影响

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DOI：

10.3791/69142

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2025年11月21日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Exercise Physiology, Beijing Sport University, 2Laboratory of Sports Stress and Adaptation of General Administration of Sport, Beijing Sport University, 3Key Laboratory of Physical Fitness and Exercise, Ministry of Education, Beijing Sport University

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本研究旨在评估妊娠期间对自发性高血压大鼠进行有氧运动是否能够降低其子代对缺血/再灌注损伤的易感性。为实现该目标，对子代动物应用手术模型和生理学评估方法。

摘要

高血压介导的器官损伤（HMOD）会影响心脏和大脑等重要器官，导致不良后果，对人类健康构成严重威胁。母体运动可通过改善子宫内环境，促进胎儿的生长发育，从而降低疾病风险，提高子代健康水平。本研究旨在探讨妊娠期间母体运动是否能够降低子代心脏和大脑对与高血压相关的缺血/再灌注（I/R）损伤的易感性，以评估母体运动作为生命早期干预措施的保护潜力。将妊娠期正常血压的Wistar-Kyoto（WKY）大鼠和自发性高血压大鼠（SHR）随机分为久坐组（p-WKY-SED、p-SHR-SED）或运动组（p-WKY-EX、p-SHR-EX），分组贯穿整个妊娠期。建立妊娠期母体游泳运动模型。选取3月龄（3M）子代作为研究对象。在此期间监测血压，并进行心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）和大脑中动脉闭塞（MCAO）手术，以诱导缺血/再灌注（I/R）损伤。 妊娠期间母体运动显著减少了高血压大鼠雄性和雌性子代在MI/RI和MCAO后的梗死面积。在MI/RI模型中，雄性子代梗死面积减少60.9%，雌性子代减少55.9%。在MCAO模型中，雄性子代梗死面积减少31.0%，雌性子代减少35.9%。此外，母体运动改善了雄性子代心肌梗死后（MI）的心脏功能，并降低了其心脏和大脑对缺血性损伤的整体易感性。在妊娠期遗传性高血压背景下，母体有氧运动已被证明可通过减少心脏和大脑的I/R 损伤，对成年子代产生显著的保护作用。这些发现凸显 了母体运动作为一种有效的非药物性生命早期干预策略，在降低HMOD易感性方面的潜力。

引言

心血管疾病（CVD）的全球发病率和死亡率持续上升，作为CVD关键危险因素的高血压，其全球患病率也呈稳步上升趋势1。由高血压介导的器官损伤（HMOD）常累及心脏和脑，导致 左心室肥厚、心肌梗死和脑卒中2。这些并发症的发生机制包括血管重塑、内皮功能障碍以及器官灌注受损。

1986年，Barker 等引入了 "健康与疾病的发育起源" 健康与疾病发育起源（DOHaD）理论3，将宫内环境与子代成年后患慢性疾病的风险联系起来。在母体高血压的情况下，胎儿常暴露于缺血和缺氧环境中4，这会损害正常的心脏发育，并使子代在成年后易患早发性高血压、心血管疾病和代谢功能障碍5运动作为一种关键的非药物干预手段，正受到越来越多的关注。妊娠期间母体运动对子代的有益影响包括改善胎盘血流6，增强的自主神经调节7，提高胰岛素敏感性8以及更佳的葡萄糖稳态9与药物或饮食干预相比，孕期运动具有非侵入性、适用范围广、对母体和胎儿风险极低的优势。在多种运动方式中，游泳因其损伤风险低、应激控制更佳且可重复性强，特别适用于啮齿类动物模型。既往研究表明，孕期运动可改善心血管功能 在高血压子代中，其对缺血性损伤提供直接器官保护的能力仍不明确。本研究首次评估了母体有氧运动作为干预手段，对高血压子代心脑缺血/再灌注（I/R）损伤的保护作用。

本研究旨在探讨母体运动对Wistar-Kyoto（WKY）大鼠和自发性高血压大鼠（SHR）子代靶器官结局的影响。选取3月龄（3M）子代作为研究对象，进行心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）和大脑中动脉闭塞（MCAO）实验。我们的数据为母体运动如何改善高血压母鼠子代靶器官缺血/再灌注（I/R） 易损性提供了有价值的见解。

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方案

所有实验程序均经北京体育大学动物伦理委员会批准（批准号：2022034A）。大鼠饲养于北京体育大学实验动物中心，环境条件受控（温度：22–24 °C；湿度：45%–55%；12小时光照/黑暗循环）。用于繁殖的11周龄雌性及12周龄雄性自发性高血压大鼠（SHR）和同龄的正常血压Wistar-Kyoto（WKY）大鼠均购自北京维通利华实验动物技术有限公司（许可证号：SYXK[北京]2021-0053）。本研究所用试剂与设备详见材料表。

1. 实验动物与分组

妊娠大鼠饲喂标准啮齿类繁殖饲料，并可自由饮水。所有大鼠均自然分娩，其子代断奶后给予标准啮齿类饲料。为进行交配，将同品系（WKY 或 SHR）的雌性和雄性大鼠以 1:1 的比例共同饲养。以发现阴道栓及阴道涂片中存在精子作为妊娠第 1 天（GD1）的标志。确认妊娠后，将大鼠随机分为四组：正常血压静息组（p-WKY-SED）、正常血压运动组（p-WKY-EX）、高血压静息组（p-SHR-SED）和高血压运动组（p-SHR-EX）。实验分析在妊娠第 21 天（GD21）的大鼠、胚胎第 21 天（ED21）的胎鼠以及每组 3 月龄的雄性和雌性子代中进行。

2. 母体有氧运动方案

交配前，雌性大鼠在饲养设施中适应环境一周，随后进行为期5天的水环境适应，每天暴露于深10 cm、温度维持在34–35 °C的水中15分钟。成功交配后，运动组大鼠开始进行结构化的游泳训练。该方案首先进行为期4天的适应阶段，水深40 cm（34–35 °C），每日游泳时间从最初的20分钟起，每天递增10分钟。从第5天至妊娠第20天（GD20），这些大鼠每天游泳60分钟，每周6天。为了控制水中浸入可能带来的应激影响，静息组大鼠在相同时间内被置于浅水环境（水深10 cm，34–35 °C）中，但不进行主动游泳10。

3. 血压测量

使用 CODA 监测仪尾套系统，在清醒且静息状态下测量 3M 后代大鼠（包括雄性和雌性）的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和平均动脉压（MAP）。所有测量均在安静环境中上午 8:00 至 12:00 之间进行，环境温度约为 25 °C。
测量前 1 小时开启加热垫，并设定温度为 37–38 °C，以确保设备在测量前达到所需温度。根据每只大鼠的体重选择合适尺寸的固定器，并将动物轻柔地引导进入固定器内。固定后，将大鼠置于加热垫上 5 分钟，以保证尾部有充足的血流。根据大鼠尾部尺寸选择合适大小的阻断袖带（O-Cuff）和容积压力记录袖带（VPR-Cuff）。操作时，先将 O-Cuff 小心地放置在距尾根部约 1 cm 处，随后将 VPR-Cuff 套在尾部上方。经过 5 分钟的适应期后，在大鼠保持清醒和静止的状态下开始血压测量。每只大鼠先进行五次适应性循环，随后进行十次连续测量循环以记录血压数据。在整个操作过程中，密切监测动物状态，并在测量程序完成后立即将其从固定器中取出。

4. 大鼠心肌缺血/再灌注损伤手术

大鼠在手术前禁食12小时，可自由饮水。在麻醉前测量体重。使用5%异氟烷诱导麻醉，并在手术过程中以2%异氟烷维持麻醉。每只大鼠置于仰卧位，并固定在设定为37 °C的加热垫上。

使用16 G导管进行经口气管插管，将导管轻柔插入气管并固定。随后将导管连接至一体化麻醉和通气系统。通气参数设置为呼吸频率70次/分钟，潮气量 8 mL/kg，吸气与呼气时间比为1:2。

按照标准导联位置，将电极经皮插入大鼠的四肢：右前肢为黑色电极，右后肢为绿色电极，左后肢为红色电极。电极连接至生物机能实验系统和生物放大器，并使用LabChart软件进行心电图（ECG）监测。

剃除大鼠胸部的毛发，并用酒精对手术部位进行消毒。在胸骨左侧对应心脏的位置做皮肤切口。通过钝性分离暴露肋骨。将胸腔拉钩插入第三与第四肋骨之间以打开胸腔。小心撕开并分离心包膜，充分暴露心脏。以伴行的心大静脉作为解剖标志。在左心耳下方约1-2 mm处，用8-0缝线穿过心外膜表面，结扎左前降支（LAD）冠状动脉。在结扎处放置一小段木管，打滑结以阻断血流。随后迅速关闭胸腔。通过心电图上ST段抬高以及缺血心肌区域出现明显发绀来确认结扎成功。

缺血45分钟后，松开滑结，移除木管以开始再灌注。排出胸腔内的空气，随后关闭并缝合胸腔。手术部位用聚维酮碘消毒，完成手术操作。

因此，在再灌注24小时后建立了心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）模型。一旦自主呼吸恢复，即拔除气管插管，并将大鼠放回清洁的笼具中。

5. 超声心动图

采用配备L22-8K3高频率线性阵列探头（中心频率：15 MHz）的小动物彩色多普勒超声成像系统进行超声心动图评估。大鼠以5%异氟烷诱导麻醉，术中维持2%异氟烷麻醉状态。将每只大鼠置于仰卧位，并固定于手术平台上，保持体温在37 °C。持续监测呼吸状态，并根据需要调整异氟烷流速，以避免麻醉过深或过浅，从而影响心脏超声测量结果的准确性。

剃除胸部区域毛发后，涂抹适量超声耦合凝胶。将超声探头置于左侧前胸壁，从胸骨旁长轴和短轴切面获取左心室的M型超声心动图图像。每个参数均计算连续六个心动周期的平均值。通过测量收缩期左心室内径（LVIDs）、舒张期左心室内径（LVIDd）、缩短分数（FS）和射血分数（EF）来评估心脏功能。

6. 大鼠MCAO手术

大鼠在手术前禁食12小时，但可自由饮水。采用改良的Zea-Longa线栓法建立大脑中动脉闭塞（MCAO）模型。使用5%异氟烷诱导麻醉，以2%异氟烷维持麻醉。观察到肌肉松弛且呼吸与心率稳定后，将大鼠置于仰卧位，并固定于恒温控制的加热垫上。

大鼠颈部常规剃毛并消毒。在颈部左侧稍偏中线处做一切口，钝性分离肌层以暴露并分离左侧颈总动脉（CCA）、颈外动脉（ECA）和颈内动脉（ICA）。用细缝线结扎ECA，用动脉夹暂时夹闭CCA和ICA。在ECA上做一 incision，通过ECA切口将缝线栓子插入CCA。横断ECA后，将其轻轻向下牵拉，使其与ICA对齐，以利于栓子插入时路径平直。将栓子小心推进至ICA的颅内段。当遇到轻微阻力时停止插入，提示已到达正确位置。此时，栓子自ECA与ICA分叉处插入深度为18–20 mm，与预先标记的深度一致，栓子尖端阻塞大脑中动脉（MCA）起始部。

根据大鼠的体重选择栓子尖端的直径：<200 g 的大鼠使用 0.31–0.32 mm，281–330 g 的大鼠使用 0.38–0.40 mm。确认栓子位置正确后，将其固定，移除动脉夹，缝合皮肤切口，并用聚维碘酮对术区进行消毒。

通过患侧血流灌注量减少超过50%确认缝线插入成功。缺血2小时后，撤出栓子以启动再灌注。再灌注24小时后，建立脑缺血-再灌注损伤模型。

采用Zea Longa评分系统在MCAO术后24小时评估大鼠的神经功能缺损。评分标准如下（表1）。

仅纳入Zea Longa评分为1至3分的大鼠进行后续分析。评分为0分或4分的大鼠分别因缺乏有效闭塞或脑损伤过重而被排除。

7. 激光散斑对比成像（LSCI）

实验前，大鼠禁食12小时，但可自由饮水。使用5%异氟烷诱导麻醉，并以2%异氟烷维持麻醉。

随后将大鼠置于俯卧位，并固定在立体定位仪上。剪除并消毒头皮后，沿矢状缝做一正中切口以暴露颅骨。仔细清除颅骨表面的结缔组织和骨膜。在保持硬脑膜完整性的前提下，使用颅骨钻对颅骨两侧进行减薄处理，直至骨质变得透明。制作一个大小为8 mm × 15 mm的颅窗，使皮层血管可在显微镜下清晰可见。

启动LSCI系统，调整设备位置和焦距，直至清晰显示颅窗。使用波长为780 nm的激光光源。采用电荷耦合器件捕获照明区域，曝光时间为15 ms，帧速率为每秒15帧。持续监测15至30秒，以获取分辨率为1280 × 960像素的图像。随后，系统将原始散斑图像转换为血流图和定量灌注数据。

首先在缺血前记录双侧大脑中动脉供血区域的基础脑血流量。随后缝合并消毒头皮，然后开始大脑中动脉闭塞（MCAO）操作。在闭塞后即刻、缺血后2 h及24 h持续监测双侧大脑半球的脑血流量。

在整个监测期间，使用异氟烷维持麻醉，并调节加热垫以保持大鼠体温恒定在37 °C。当动物呼吸和心率稳定后，开始数据采集。

8. 2,3,5-三苯基氯化四氮唑（TTC）染色

通过将0.2 g TTC粉末溶解于10 mL磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7.4）中，配制2%（w/v）的TTC溶液。将溶液转移至用铝箔包裹的离心管中，充分涡旋以确保完全溶解，随后放入预热至37 °C的水浴中。

再灌注24小时后，用5%异氟烷麻醉大鼠并实施安乐死 通过 通过腹主动脉放血处死动物。立即取出心脏和脑组织，用10 mL PBS充分冲洗。组织在−40 °C下速冻30 min，随后包埋于模具中，从前往后按每片2–3 mm厚度进行冠状切片。切片置于2% TTC溶液中孵育。心脏切片在37 °C避光水浴中孵育10 min，脑切片在相同条件下孵育25 min。孵育期间每5 min翻动一次切片，以确保染色均匀。染色完成后，切片用10 mL PBS洗涤3次，并在10 mL 10%甲醛溶液中固定24 h。

固定24小时后，取出组织切片，用纱布轻轻吸干以去除多余水分。将每一片切片置于透明玻璃板上，分别扫描其正面和背面。在扫描图像中，白色区域表示梗死（缺血）组织，而红色区域代表存活（非缺血）组织。使用ImageJ软件进行图像分析，计算心肌和脑组织切片的梗死面积比。心肌梗死面积（%）=（梗死面积 / 心肌总面积）× 100%；脑梗死面积（%）=（MCAO侧梗死面积 / 同侧半球总面积）× 100%。

9. 安全注意事项与危险材料处理

异氟烷在通风橱内操作，以防止吸入暴露，并储存于阴凉、通风良好的区域。福尔马林和氯化三苯基四氮唑（TTC）操作时需佩戴腈类手套和口罩，以尽量减少皮肤接触和吸入风险。TTC 具有光敏性，因此需用铝箔包裹的容器储存和使用。

手术区域用75%乙醇消毒，所有器械在使用前于121 °C高压灭菌20分钟。操作人员佩戴无菌手套和无菌手术衣，以在整个操作过程中维持无菌条件。

术后每6小时进行一次监测，持续24小时，以确保动物福利。若动物出现严重痛苦症状，如持续颤抖或无法进食进水，将根据机构伦理指南立即实施安乐死。

所有 TTC 和福尔马林废液均收集于贴有生物危害标识的容器中，并按照机构的危险废物管理规程进行处理。动物组织通过大学指定的生物废弃物处理设施进行焚烧。受污染的手术材料在丢弃前经过高压灭菌处理。

10. 统计分析

所有数据均以均值 ± 标准误表示。统计分析使用 GraphPad Prism 8 软件进行。采用双因素方差分析（双因素 ANOVA；因素：高血压和运动）评估四组之间的差异。使用双尾非配对 Student t 检验比较雄性和雌性子代之间的差异。P 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。

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结果

妊娠期间母体运动可改善高血压大鼠的胎儿体重，并降低雄性子代的血压

为研究母体运动对子代发育结局的影响，评估了胎儿期和成年期子代的各项参数。在胚胎发育第21天（ED21），四组之间的胎儿体长未观察到显著差异（图1B）。然而，与p-WKY-SED组相比，p-SHR-SED组的胎儿体重显著降低。妊娠期间的母体运动有效逆转了这一效应，p-SHR-EX组的雄性和雌性胎儿体重均显著高于p-SHR-SED组对应个体（图1C）。

在3个月时，p-SHR-SED组的体重仍显著低于p-WKY-SED组（图1D）。在此阶段，p-SHR-SED后代的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和平均动脉压（MAP）也均显著高于p-WKY-SED组，证实其具有高血压表型。观察到明显的性别特异性差异，在同一组内，3个月大的雄性后代体重和血压均显著高于雌性...

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讨论

本研究提供了 强有力的证据表明，妊娠期间进行运动的高血压大鼠，其成年后代的心脏和脑组织在缺血性损伤中获得了显著保护作用，且保护程度存在性别差异。本研究发现，母体运动可减少雄性和雌性后代的心肌和脑梗死体积。然而，血压改善及缺血后心脏功能的提升仅在雄性后代中观察到，反映出发育可塑性、性激素与心血管病理生理之间复杂的相互关系。这些发现支持并拓展了健康与疾病发育起源（DOHaD）理论，证明运动干预可同时增强两个主要靶器官对损伤的抵抗能力。

本研究的一个关键发现是母体运动对后代的影响存在性别差异。血压调节和心脏功能的改善仅在雄性后代中观察到。在自发性高血压大鼠（SHR）模型中，雄性大鼠表现出更严重的高血压，这主要归因于雄激素驱动的肾素-血管紧张素系统（RAS）激活11先前的研究表明，母体运动可下调雄性子代中血管紧张素II 1型受体（AT1R）的表达水平 通过 DNA 超甲基化12相比之下，雌性子代在血压和心脏功能方面未表现出显著改善。这可能反映了 "天花板效应&...

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致谢

本工作由国家自然科学基金（32200941 和 32371183）以及高等学校科学研究基金（2025KYPT03）资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
10% 中性缓冲福尔马林 Sigma-AldrichR04586TTC
2,3,5-三苯基氯化四氮唑Sigma-AldrichT8877TTC
75% 乙醇山东华鲁制药有限公司N/A手术
生物电放大器AD InstrumentsPowerLab心肌缺血/再灌注手术
脑组织切片模具深圳瑞沃德生命科技有限公司68716TTC
圆形水桶（用于游泳）NaliyaN/A大鼠游泳
恒温水浴锅森信DK-S12TTC
电热鼓风干燥箱上海一恒科学仪器有限公司DHG-9620A手术
实验外科器械 深圳瑞沃德生命科技有限公司SP0001-G手术
脱毛膏VeetN/A手术
吹风机松下EH-WNE5H游泳后护理
心脏模具 深圳瑞沃德生命科技有限公司68720TTC
集成式小动物麻醉与呼吸系统Kent ScientificSomnosuite手术
异氟烷深圳瑞沃德生命科技有限公司R510-22-10手术
激光散斑血流成像系统深圳瑞沃德生命科技有限公司RFSLI ZW/RFLSI III大脑中动脉闭塞手术
交配笼中科生命科学SS3大鼠交配
大脑中动脉闭塞单丝缝合线深圳瑞沃德生命科技有限公司MSRC42B200PK50大脑中动脉闭塞手术
微型手持颅骨钻及钻头深圳瑞沃德生命科技有限公司78001/78063大脑中动脉闭塞手术
无创尾套血压监测系统Kent ScientificCODA Monitor血压监测
磷酸盐缓冲液赛默飞世尔科技10010023TTC
生理功能实验系统成都泰盟科技有限公司PL-3504心肌缺血/再灌注手术
生理盐水溶液（0.9% NaCl）山东华鲁制药有限公司N/A手术
聚维酮碘山东华鲁制药有限公司N/A手术
大鼠气管插管导管中科生命科学16G心肌缺血/再灌注手术
剃须刀片吉列Q31/0115000301C004TTC
啮齿类动物繁殖饲料北京华阜康生物科技股份有限公司1032妊娠大鼠饲养
啮齿类动物维持饲料北京华阜康生物科技股份有限公司1022子代饲养
扫描仪 爱普生型号 V19IITTC
小动物心电图电极宇燕仪器IX-BIO8心肌缺血/再灌注手术
小动物超声成像系统ConaSiliconWave心肌缺血/再灌注手术
标准立体定位仪 深圳瑞沃德生命科技有限公司68002大脑中动脉闭塞手术
无菌棉球山东华鲁制药有限公司N/A手术
无菌纱布库夫医疗仪器N/A手术
带缝线的缝合针金恒5-0手术
结扎用带缝线的缝合针 宁波灵桥3/8 圆，8-0手术
小动物恒温加热垫长沙迈越仪器有限公司M5200手术
毛巾GraceN/A游泳后护理
超声耦合凝胶海斯海诺N/A心肌缺血/再灌注手术
立式高压灭菌器厦门致微仪器有限公司FD50E手术
涡旋混合器 Scientific IndustriesVortex-Genie 2TTC
热水器海尔EC6001-Q6S大鼠游泳
体重秤Electronlc AcaleJM.A10001体重测量
Wistar 大鼠维通利华实验动物技术有限公司N/A实验

参考文献

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