基于淋巴细胞轨迹建模预测肺炎相关急性呼吸窘迫综合征的死亡风险

Langqing Xu; Dan Li; Hongying Sun; Lei Song

doi:10.3791/69338

方法文章

基于淋巴细胞轨迹建模预测肺炎相关急性呼吸窘迫综合征的死亡风险

DOI：

10.3791/69338

⸱

2025年11月21日

Langqing Xu¹ , Dan Li¹ , Hongying Sun¹ , Lei Song¹

¹Department of Respiratory and Critical Medicine, The First Hospital of Jilin University

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究通过引入一种利用动态淋巴细胞轨迹（而非单时间点测量）进行死亡风险分层的新方法，解决了肺炎相关急性呼吸窘迫综合征预后模型中的一个重要空白。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

与肺炎相关的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）具有高死亡率，但目前的预后模型通常依赖于静态生物标志物，无法捕捉动态的免疫反应。本实验方案介绍了一种可重复的计算框架，采用基于组别的轨迹建模（Group-Based Trajectory Modeling, GBTM）方法，识别肺炎相关ARDS患者淋巴细胞计数的不同变化轨迹，并评估其对死亡风险的预后价值。通过提取MIMIC-IV v2.2数据库中的数据，本方案详细阐述了从数据整理与预处理、轨迹构建到模型验证的每一步操作。该方法包括通过GBTM进行亚组识别，随后进行多变量逻辑回归和Cox回归分析，以量化不同轨迹模式与28天死亡率之间的关联，并对APS III评分、ICU住院时间及心率等关键临床协变量进行校正。通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）、校准图和决策曲线分析对模型性能进行全面评估，确保其统计稳健性和临床可解释性。该工作流程利用纵向免疫数据而非单时间点测量值，为临床医生提供了一种方法学透明、数据驱动的策略，以改进危重疾病的危险分层并探索免疫异质性。本方案完全可重复，适用于其他纵向生物标志物，且设计用于可视化和教学演示，为希望将时间序列生物标志物建模整合到重症监护预后研究中的科研人员提供了一个易于使用的工具。

引言

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种常见且临床表现复杂的急性肺部炎症综合征，其死亡率高达40%¹。若ARDS合并肺炎，则与危重患者的高死亡率密切相关²。近期发表的关于ARDS的临床研究或荟萃分析在许多方面得出了不一致的结论，这可能由多种因素导致³。淋巴细胞在肺炎期间的免疫反应中起着关键作用，淋巴细胞减少与继发感染风险增加、脓毒症严重程度升高以及死亡率上升相关⁴。例如，入院时淋巴细胞计数低于0.5 × 10⁹ 个细胞/L已被证实与不良预后相关⁵。然而，既往研究未能提供令人信服的证据来阐明淋巴细胞动态变化与预后之间的关系。

MIMIC-IV 数据库提供了具有广泛患者覆盖范围的真实世界临床数据，便于开展可获取纵向淋巴细胞计数的详细亚组分析。为了建模这些时间动态变化，我们采用了基于组的轨迹建模（Group-Based Trajectory Modeling, GBTM）方法，这是一种半参数有限混合模型，用于识别遵循不同纵向趋势的潜在亚组，而非强加单一的平均轨迹⁶。与其他纵向或时间序列聚类方法相比，GBTM 在临床生物标志物分析中具有特定优势：它能够处理电子健康记录中常见的不平衡或缺失观测值，直接建模亚组归属概率，并生成易于解释的轨迹轮廓，非常适合用于风险分层。

因此，本研究提出了一种应用群体基础轨迹模型（GBTM）来识别淋巴细胞变化轨迹，并评估其与肺炎所致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者28天死亡率关联性的实验方案。该方法适用于在ARDS诊断后7天内每位患者至少有两次测量值的纵向实验室数据。该方法为利用动态、常规采集的生物标志物提供了可重复的分析框架，有助于改进危重疾病的预后评估，并探索免疫反应的异质性。

本研究包括两个步骤。首先，从 MIMIC-IV 数据库中获取急性呼吸窘迫综合征（ARDS）合并肺炎患者的临床资料和生存数据。然后，使用 R 软件（版本 4.4.1）绘制淋巴细胞变化轨迹，并分析淋巴细胞轨迹与28天死亡率之间的关系。

方案

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究无需伦理审批或参与同意。本研究使用的数据来自数据库。本研究利用了去标识化的 MIMIC-IV 数据库，该数据库已获得贝斯以色列女执事医疗中心和麻省理工学院机构审查委员会（IRBs）的批准。个体患者知情同意的要求已被豁免。研究人员必须完成公认的人类研究伦理学课程（CITE 编号：64579441，Langqing Xu），并向 PhysioNet 平台申请正式的数据访问权限。

1. 研究人群与数据提取

从麻省理工学院计算生理学实验室维护的重症监护医疗信息集市（MIMIC）-IV数据库中获取回顾性研究的数据。该数据涵盖2008年至2019年间入住贝斯以色列女执事医疗中心（美国马萨诸塞州波士顿）重症监护病房（ICU）的58,000名患者的临床信息。
选择同时诊断为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺炎的成年患者（≥18岁）的数据。诊断应基于国际疾病分类第九版和第十版（ICD-9、ICD-10）⁷，且ARDS需位列前三位诊断之中。
根据以下标准排除数据：年龄<18岁；既往使用过免疫抑制剂；患有肿瘤、血液系统疾病、风湿系统疾病；有移植史。
在名为Navicat Premium的数据库管理工具中使用结构化查询语言（SQL）提取最终队列的数据，包括人口统计学信息、入院时的临床评分（APS III、SOFA、Charlson合并症指数）、入院时的生命体征、实验室指标、28天死亡状态、住院时长及ICU住院时长。包含ICU入院后前7天内所有记录的绝对淋巴细胞计数数据。SQL代码见补充文件1。
确保每位患者在此期间至少有两次测量值方可纳入。点击输出，命名数据，然后点击执行以输出并保存数据。

2. 基于组别的轨迹建模（GBTM）

为识别不同的免疫轨迹，使用 R 软件（v4.4.1 及以上版本）中的 gbmt 包，对纵向淋巴细胞计数进行基于组的轨迹建模（GBTM）。
将数据构造成长格式，并通过调整组数（1–5）和多项式阶数来拟合模型。根据统计拟合优度（AIC/BIC）、模式的临床可解释性以及组的稳定性（占队列比例 >5%，后验概率 >0.7）选择最优模型。
可视化最终的轨迹，以展示各亚组在 7 天期间的动态变化。GBTM 建模的 R 代码见补充文件 1。

3. 预后模型的统计分析

在预后模型构建中，应包含连续变量的均值、中位数、标准差、范围和四分位数，以及分类变量的频数表。对于非正态分布的连续变量，使用中位数和四分位距（IQR）进行描述。
为检验不同组间变量特征的差异，对分类变量采用Fisher精确检验或Pearson卡方检验，对连续变量采用Wilcoxon秩和检验。
采用构建的多变量logistic回归模型和Cox比例风险回归模型，评估轨迹分组与28天死亡率之间的关联，并对年龄、APS III评分和ICU住院天数等关键协变量进行校正。代码细节见补充文件1。
通过区分度（受试者工作特征曲线下面积）、校准度（经Bootstrap验证的校准图）和临床实用性（在不同风险阈值下的决策曲线分析）来评估模型性能。以双侧p < 0.05作为具有统计学意义的标准。

结果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

患者特征
共纳入161例患者。GBTM方案的执行（步骤2）成功识别出三条不同的淋巴细胞轨迹，如图所示图1这一结果证实了模型成功收敛以及亚组有效分离，是进入预后建模的关键检查点。该决策基于统计拟合优度的权衡（补充表1以及临床可解释性：尽管包含四类或五类的模型在AIC/BIC值上略优，但三类模型提供了明确区分且具有临床可操作性的轨迹——分别代表持续免疫抑制、中度恢复和快速免疫重建——且各组样本量充足、稳定性良好，适用于可靠的预后分析。轨迹1为持续上升类，包含62例患者（38.5%），其特征是从第1天到第7天淋巴细胞计数稳步近乎线性上升，但起始点非常低。轨迹2为U型类，包含36例患者（22.3%），表现为淋巴细胞计数在早期阶段出现下降^st 3天后，随后逐渐恢复。轨迹3为早期下降随后快速上升型，包括63例患者（39.1%），其淋巴细胞计数在第1至3天略有下降，从第4天起呈现显著上升趋势，且起始点接近正常值。这些轨迹之间的基线特征存在显著差异，证实了其临床相关性。表1）。轨迹1中的患者年龄更大，疾病严重程度更高（APS III 和 SOFA 评分更高），基线淋巴细胞计数最低，且28天死亡率最高（24.2%）。如图所示表2，生存者与非生存者在多个基线特征上存在显著差异。非生存者年龄更大，更常属于高死亡率淋巴细胞轨迹类型。此外，非生存者在重症监护室（ICU）的住院时间更长，入院时高血压患病率更高，病情更严重（APS III 评分更高，合并症负担更重）。最后，非生存者心率升高，血尿素氮水平增加。

多变量逻辑回归
执行逻辑回归方案（步骤 4）以确定肺炎合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者 28 天死亡率的独立预测因子。在未调整混杂因素的模式下（模型 1），以轨迹 1 作为参照，轨迹 2（OR 0.51；95% CI 0.15–1.45；p = 0.228）和轨迹 3（OR 0.10；95% CI 0.02–0.39；p = 0.003）均未显示显著性，但后者与 28 天死亡率发生比的显著降低相关。在调整混杂因素后（模型 3），轨迹 3 仍为较低死亡率的独立预测因子（OR 0.06；95% CI 0.01–0.36；p = 0.006；表 3）。住院时长仍具有保护作用（OR 0.59/天；95% CI 0.40–0.78；p = 0.002），而每增加一天 ICU 住院时间则进一步提高死亡风险（OR 1.75；95% CI 1.32–2.57；p < 0.001）。较高的 APS III 评分（OR 1.04/分；95% CI 1.00–1.08；p = 0.047）和入院时心率升高（OR 1.05/bpm；95% CI 1.01–1.10；p = 0.019）也具有显著性，而性别、Charlson 指数和血尿素氮（BUN）未达到显著性。这些结果证实了该方案能够推导出免疫轨迹与临床结局之间强而稳定的校正后关联。同时使用森林图进行可视化展示（图 2）。模型性能指标（步骤 4）表明本方法具有稳健性。该模型表现出优异的区分能力（AUC = 0.932；图 3）。这一高值显著高于随机概率的 0.5 基准线，表明由该方案建立的模型能有效区分生存者与非生存者。校准曲线（图 4）显示预测概率与实际观察概率之间具有良好一致性，在极端值处仅有轻微校准偏差，支持模型的可靠性。决策曲线分析（图 5）显示在 5%–45% 的阈值概率范围内具有一致的净获益，峰值获益接近 10%，表明该模型在临床决策中具有应用潜力。

多变量Cox回归
Cox回归分析（步骤4）得出的结果与logistic模型一致。与轨迹1相比，轨迹2患者的28天死亡率呈下降趋势，但无统计学显著性（HR 0.54；95% CI 0.20–1.48；p = 0.232），而轨迹3患者的死亡风险显著降低（HR 0.12；95% CI 0.03–0.52；p = 0.005；模型1）。在调整混杂因素后（模型3），轨迹3仍独立与较低死亡率相关（HR 0.13；95% CI 0.03–0.64；p = 0.012；表4）。住院天数具有保护作用（HR 0.68/天；95% CI 0.54–0.87；p = 0.002），而每增加一天ICU住院，死亡风险增加51%（HR 1.51；95% CI 1.19–1.91；p < 0.001）。较高的APS III评分（HR 1.02；95% CI 1.00–1.05；p = 0.026）和入院时心率升高（HR 1.03；95% CI 1.00–1.07；p = 0.041）也是轻微但具有统计学意义的死亡率预测因子，而Charlson指数和血尿素氮（BUN）未达到统计学显著性。该关联在两种回归框架下均保持稳定，凸显了淋巴细胞轨迹作为预后标志物的稳健性。通过Schoenfeld残差检验验证了比例风险假设，未发现显著违背情况。同时使用森林图进行可视化展示（图6）。

显示三个数据集中LY随时间变化轨迹的图表；时间序列分析，统计比较。
图1：通过三类别GBTM识别的淋巴细胞轨迹。使用R语言gbmt包生成。成功重复实验应显示出三条明显不同的轨迹，分别代表持续性免疫抑制、中度恢复以及快速免疫重建。请点击此处查看该图的放大版本。

显示年龄、ICU住院天数等变量比值比的逻辑回归模型森林图。
图2：多变量逻辑回归的森林图。使用 R ggplot2 软件绘制。具有统计学意义的预测因子其置信区间不应包含比值比（OR）= 1。请点击此处查看该图的高清版本。

ROC 曲线图，logistic 模型 3，AUC=0.932，sensitivity 与 1-specificity，数据分析。
图 3：logistic 模型区分能力的 ROC 曲线。 使用 R 语言 pROC 软件包生成。AUC = 0.932 表明模型性能优异；复制的曲线应迅速上升至左上角。请点击此处查看该图的放大版本。

校准曲线、逻辑模型、200次自助法；显示预测概率与观测概率的图表。
图4：校准曲线（200次自助法）。使用R语言rms包绘制。若经偏倚校正后的曲线与理想直线高度吻合，则表明校准效果良好。请点击此处查看该图的放大版本。

logistic 模型3的决策曲线；图表显示净收益与高风险阈值、成本效益比的关系。
图5：临床效用的决策曲线分析。使用 R rmda 软件包生成。该模型应在5%–45%的阈值范围内显示出优于“全部治疗”或“全部不治疗”策略的净收益。请点击此处查看该图的放大版本。

Cox 模型 3 的森林图；带有置信区间的风险比；统计分析图表。
图 6：Cox 比例风险模型的森林图。 使用 R 语言 survminer 软件包绘制。成功的重复分析应能清晰区分保护性（HR < 1）和风险性（HR > 1）因素。请点击此处查看该图的放大版本。

变量	轨迹 1 (N=62)	轨迹 2 (N=36)	轨迹 3 (N=63)	p
年龄，年	71 (62.2–81)	72 (58–78.2)	62 (45.5–81)	0.0204
SOFA	5 (4–6)	4 (3–6)	4 (3–6)	0.0333
GCS	15 (15–15)	15 (15–15)	15 (15–15)	0.803
APSIII	52 (45–63)	40 (28.8–57.5)	49 (33.5–57)	0.0107
Charlson 指数	5 (3–6)	4.5 (3–5)	3 (2–6)	0.213
COPD	14 (22.6%)	11 (30.6%)	14 (22.2%)	0.602
高血压	42 (67.7%)	22 (61.1%)	31 (49.2%)	0.104
糖尿病	18 (29%)	13 (36.1%)	16 (25.4%)	0.529
心脏病	32 (51.6%)	19 (52.8%)	28 (44.4%)	0.638
脑血管疾病	12 (19.4%)	5 (13.9%)	7 (11.1%)	0.425
CKD	9 (14.5%)	7 (19.4%)	8 (12.7%)	0.659
CLD	0 (0%)	0 (0%)	4 (6.3%)	0.0412
机械通气	11 (17.7%)	5 (13.9%)	13 (20.6%)	0.701
呼吸频率	22 (19–25)	19.5 (16–24)	22 (18–24)	0.0753
心率	93 (82.2–101)	84 (76.8–98.2)	93 (88.5–106)	0.0371
SBP	126 (114.2–138.5)	126 (116–134)	126 (115–130)	0.518
DBP	75 (66–84.8)	75 (63–79.8)	75 (66–81)	0.921
WBC	10.2 (6.8–16.3)	11.8 (9.2–13.9)	12.5 (8.8–15)	0.208
血红蛋白	10.8 (10–12)	11.4 (10.5–13.1)	11.7 (10.7–12.9)	0.117
血小板	223.5 (169.8–279)	223.5 (175.8–264.2)	226 (192–282)	0.775
淋巴细胞	0.6 (0.4–0.7)	1.4 (1.3–1.6)	1.1 (0.6–1.9)	<0.001
肌酐	0.9 (0.8–1.4)	0.9 (0.8–1.2)	0.8 (0.6–1.2)	0.0652
BUN	23 (17–38)	20 (14.5–33.2)	18 (12.5–24.5)	0.0167
钾	4 (3.6–4.7)	4 (3.8–4.5)	4.1 (3.5–4.4)	0.488
钠	140 (136–143)	139 (136–143.2)	139 (137–141)	0.444
住院时长，天	11.5 (7.2–20.8)	11 (6.8–14.2)	12 (8–16)	0.557
ICU 住院时长，天	7 (4.2–12)	6 (4–10.2)	6 (3–11)	0.603
28 天死亡率	15 (24.2%)	5 (13.9%)	2 (3.2%)	0.0029

表1：按淋巴细胞轨迹分组的基线特征。 采用的显著性检验方法为Fisher精确检验、Pearson卡方检验和Wilcoxon秩和检验。

特征	总体	存活	死亡	p值
特征	N = 161	N = 139	N = 22	p值
轨迹，n (%)				0.001
1	62.0 (38.5%)	47.0 (33.8%)	15.0 (68.2%)
2	36.0 (22.4%)	31.0 (22.3%)	5.0 (22.7%)
3	63.0 (39.1%)	61.0 (43.9%)	2.0 (9.1%)
性别，n (%)				0.446
女性	83.0 (51.6%)	70.0 (50.4%)	13.0 (59.1%)
男性	78.0 (48.4%)	69.0 (49.6%)	9.0 (40.9%)
年龄，中位数 (Q1, Q3)	69.00 (55.00, 81.00)	66.00 (52.00, 78.00)	79.00 (70.00, 87.00)	0.001
住院天数，中位数 (Q1, Q3)	12.00 (8.00, 17.00)	12.00 (8.00, 17.00)	11.00 (5.00, 18.00)	0.303
ICU住院天数，中位数 (Q1, Q3)	6.00 (4.00, 12.00)	6.00 (3.00, 11.00)	11.00 (5.00, 14.00)	0.033
入院时是否接受机械通气，n (%)				>0.999
否	132.0 (82.0%)	114.0 (82.0%)	18.0 (81.8%)
是	29.0 (18.0%)	25.0 (18.0%)	4.0 (18.2%)
慢性阻塞性肺疾病（COPD），n (%)				0.719
否	122.0 (75.8%)	106.0 (76.3%)	16.0 (72.7%)
是	39.0 (24.2%)	33.0 (23.7%)	6.0 (27.3%)
高血压，n (%)				0.019
否	66.0 (41.0%)	62.0 (44.6%)	4.0 (18.2%)
是	95.0 (59.0%)	77.0 (55.4%)	18.0 (81.8%)
糖尿病，n (%)				0.771
否	114.0 (70.8%)	99.0 (71.2%)	15.0 (68.2%)
是	47.0 (29.2%)	40.0 (28.8%)	7.0 (31.8%)
心脏病，n (%)				0.312
否	82.0 (50.9%)	73.0 (52.5%)	9.0 (40.9%)
是	79.0 (49.1%)	66.0 (47.5%)	13.0 (59.1%)
脑血管疾病，n (%)				0.104
否	137.0 (85.1%)	121.0 (87.1%)	16.0 (72.7%)
是	24.0 (14.9%)	18.0 (12.9%)	6.0 (27.3%)
慢性肾病（CKD），n (%)				0.534
否	137.0 (85.1%)	117.0 (84.2%)	20.0 (90.9%)
是	24.0 (14.9%)	22.0 (15.8%)	2.0 (9.1%)
慢性肝病（CLD），n (%)				>0.999
否	157.0 (97.5%)	135.0 (97.1%)	22.0 (100.0%)
是	4.0 (2.5%)	4.0 (2.9%)	0.0 (0.0%)
入院时SOFA评分，中位数 (Q1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	5.00 (3.00, 6.00)	5.50 (3.00, 7.00)	0.241
入院时APSIII评分，中位数 (Q1, Q3)	49.00 (35.00, 60.00)	48.00 (32.00, 57.00)	61.50 (50.00, 69.00)	<0.001
格拉斯哥昏迷评分（GCS），中位数 (Q1, Q3)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (14.00, 15.00)	0.367
查尔森合并症指数，中位数 (Q1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	4.00 (2.00, 6.00)	5.00 (4.00, 6.00)	0.047
呼吸频率，中位数 (Q1, Q3)	22.00 (18.00, 24.00)	22.00 (18.00, 24.00)	23.00 (19.00, 26.00)	0.091
心率，中位数 (Q1, Q3)	93.00 (82.00, 103.00)	93.00 (81.00, 101.00)	101.00 (93.00, 110.00)	0.01
收缩压（SBP），中位数 (Q1, Q3)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (117.00, 136.00)	0.919
舒张压（DBP），中位数 (Q1, Q3)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (63.00, 84.00)	0.963
肌酐（Cr），中位数 (Q1, Q3)	0.90 (0.70, 1.30)	0.90 (0.70, 1.30)	0.95 (0.70, 1.40)	0.582
尿素氮（BUN），中位数 (Q1, Q3)	20.00 (15.00, 30.00)	19.00 (14.00, 27.00)	33.50 (20.00, 54.00)	0.002
钾，中位数 (Q1, Q3)	4.00 (3.70, 4.50)	4.00 (3.60, 4.50)	4.25 (3.80, 5.10)	0.133
钠，中位数 (Q1, Q3)	139.00 (136.00, 142.00)	139.00 (136.00, 142.00)	140.50 (136.00, 143.00)	0.483
白细胞计数（WBC），中位数 (Q1, Q3)	11.50 (7.80, 15.20)	11.40 (7.70, 15.20)	12.10 (9.10, 18.20)	0.321
血红蛋白（HBG），中位数 (Q1, Q3)	11.30 (10.30, 12.70)	11.50 (10.30, 12.80)	10.60 (9.80, 11.70)	0.072
血小板计数（PLT），中位数 (Q1, Q3)	226.00 (175.00, 279.00)	225.00 (174.00, 278.00)	236.00 (200.00, 358.00)	0.208
淋巴细胞计数，中位数 (Q1, Q3)	0.83 (0.52, 1.44)	0.88 (0.53, 1.45)	0.67 (0.45, 0.93)	0.111

表2：幸存者与非幸存者特征。 采用的显著性检验方法为Fisher精确检验、Pearson卡方检验和Wilcoxon秩和检验。

组别	特征	OR	95% CI	p值
模型 1	轨迹
	1	—	—
	2	0.51	0.15, 1.45	0.228
	3	0.1	0.02, 0.39	0.003
模型 2	轨迹
	1	—	—
	2	0.46	0.12, 1.59	0.236
	3	0.1	0.01, 0.44	0.007
	年龄	1.08	1.03, 1.13	0.003
	性别
	F	—	—
	M	0.5	0.15, 1.50	0.222
	住院天数	0.69	0.52, 0.86	0.005
	ICU住院天数	1.51	1.22, 2.01	0.001
模型 3	轨迹
	1	—	—
	2	0.56	0.12, 2.32	0.435
	3	0.06	0.01, 0.36	0.006
	年龄	1.06	1.00, 1.14	0.049
	性别
	F	—	—
	M	0.42	0.11, 1.47	0.187
	住院天数	0.59	0.40, 0.78	0.002
	ICU住院天数	1.75	1.32, 2.57	<0.001
	入院时APS III评分	1.04	1.00, 1.08	0.047
	查尔森合并症指数	0.89	0.63, 1.20	0.49
	入院时心率	1.05	1.01, 1.10	0.019
	入院时BUN	1	1.00, 1.01	0.209

表3：多变量逻辑回归。缩写：CI = 置信区间，OR = 比值比。

组别	特征	N	事件数 N	HR	95% CI	p 值
模型 1	轨迹	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.54	0.20, 1.48	0.232
	3	63		0.12	0.03, 0.52	0.005
模型 2	轨迹	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.51	0.18, 1.42	0.197
	3	63		0.16	0.03, 0.70	0.016
	年龄	161	22	1.06	1.02, 1.10	0.004
	性别	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.62	0.26, 1.46	0.274
	住院天数	161	22	0.73	0.58, 0.91	0.005
	ICU 住院天数	161	22	1.41	1.14, 1.73	0.001
模型 3	轨迹	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.65	0.22, 1.91	0.437
	3	63		0.13	0.03, 0.64	0.012
	年龄	161	22	1.05	1.00, 1.10	0.063
	性别	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.67	0.26, 1.74	0.411
	住院天数	161	22	0.68	0.54, 0.87	0.002
	ICU 住院天数	161	22	1.51	1.19, 1.91	<0.001
	APS III 入院评分	161	22	1.02	1.00, 1.05	0.026
	查尔森合并症指数	161	22	0.92	0.71, 1.18	0.493
	入院心率	161	22	1.03	1.00, 1.07	0.041
	入院 BUN	161	22	1	1.00, 1.00	0.293

表4：多变量Cox回归分析。 缩写：CI = 置信区间，HR = 风险比。

补充表1：各淋巴细胞轨迹组的汇总统计信息。缩写：AIC = 赤池信息准则；BIC = 贝叶斯信息准则；CAIC = 一致性AIC；AvePP = 平均后验概率。请点击此处下载该文件。

补充文件1：步骤1-3的代码和脚本。 请点击此处下载该文件。

讨论

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

我们的分析基于MIMIC-IV数据库，取得了新颖的研究发现。我们建立了一种将急性呼吸窘迫综合征（ARDS）与肺炎相结合的纵向淋巴细胞亚群分析方法，该方法基于广泛可获取的淋巴细胞计数数据。研究发现，纵向淋巴细胞计数亚组在评估预后方面优于入院时单次淋巴细胞计数。

关键的实验操作步骤显著影响了实验结果，为确保可重复性，应予以特别注意。数据筛选标准要求在7天内至少有>2次淋巴细胞测量值，以确保足够的纵向数据。在GBTM参数选择中，基于临床可解释性而非微小的统计学改善来确定三条轨迹，对于生成具有临床可操作性的表型至关重要。

不同的淋巴细胞动态轨迹可能意味着在肺炎合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中存在不同的免疫特征和临床结局，尤其是在治疗过程中⁸。APSIII评分是衡量个体生理紊乱程度的指标⁹。APS评分越高，表明机体器官功能障碍越明显，预后越差。与轨迹3相比，轨迹1患者的淋巴细胞初始值更低，APSIII评分更高，提示轨迹1患者更可能处于免疫功能障碍阶段。轨迹 1（持续上升）可能代表早期淋巴细胞动员有限且持续淋巴细胞增多的患者。轨迹 3（先下降后迅速回升）与最低的28天死亡率独立相关（HR 0.13；p = 0.012），提示短暂的淋巴细胞减少后迅速恢复可带来更好的预后。这一模式与既往研究一致，即ARDS早期死亡主要由强烈炎症反应驱动，而晚期死亡则更常与免疫抑制相关¹⁰。这些发现突显了针对不同肺炎合并ARDS亚型实施个体化治疗的潜在价值。具体而言，具有促炎表型的患者（轨迹3）可能从皮质类固醇或乌司他丁等抗炎药物中获益¹¹。而对于具有免疫抑制表型的患者（轨迹1），使用胸腺肽α1（可恢复淋巴细胞计数）或IL-7（促进淋巴细胞增殖并抑制凋亡）等免疫刺激疗法可能更有利¹²。识别这些动态轨迹对风险分层具有直接的临床意义。通过监测患者入住ICU最初3至4天内的淋巴细胞计数，临床医生可能识别出持续高风险的患者（轨迹1），从而将其纳入免疫刺激疗法的临床试验。相反，尽管初始出现下降，但遵循轨迹3的患者预后良好，可能无需接受更具侵袭性且潜在有害的免疫调节干预。然而，上述建议仍属假设，必须在前瞻性干预性研究中严格验证后方可应用于临床。因此，针对ARDS的靶向治疗尤为重要¹³。

与现有的建模方法相比，我们基于GBTM的方案具有显著的方法学优势。尽管机器学习模型通常需要复杂的特征工程和大量的计算资源，但该方法利用常规可获取的纵向数据，实现过程简单直接。该方案能够处理非等距时间点的测量值以及缺失数据，因此特别适用于真实世界的临床数据集。此外，所得到的轨迹分组可直接解释为临床表型，而不像某些复杂的机器学习算法那样具有“黑箱”特性。

在本研究中，非存活患者的心率显著高于存活患者。该结论与既往一项研究¹⁴的结果一致。心率升高提示患者存在低氧血症，反映急性呼吸窘迫综合征（ARDS）病情更为严重¹⁵。此外，在危重症且具有心脏高风险的患者中，持续性心率增快可能导致重大心血管事件，进而引发不良预后¹⁶。因此，当患者因异常快速的心率入院时，必须密切监测其血氧水平，并警惕 ARDS 合并肺炎的临床症状恶化迹象。住院时间具有双重预后意义：普通病房每延长住院一天，可能提示病情正在恢复；而重症监护病房（ICU）住院时间延长则常反映危重病症的自我延续循环¹⁷。

为了评估我们所建立的淋巴细胞轨迹模型的性能，我们将其与近期提出的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）预后模型进行了比较。例如，最近一项专门针对肺炎相关性ARDS（p-ARDS）的研究构建了六个机器学习（ML）模型，其中支持向量机（SVM）模型表现最佳，其AUC为0.77¹⁸。一些更先进的模型引入了特定生物标志物（如乳酸与白蛋白比值），其性能进一步提升，针对28天死亡率的AUC最高可达0.811¹⁹。在这一背景下，本研究整合了动态淋巴细胞轨迹与基本临床参数的模型展现出更优的区分能力，AUC达到0.932。这表明，由淋巴细胞动态趋势所捕捉的纵向免疫特征，可能比单时间点测量值，甚至基于静态入院变量的复杂机器学习模型，提供更强的预后信息。

该工作流程的高效性和适应性是其额外的优势。我们分析流程的模块化设计使其能够快速应用于新数据集，从数据提取到可视化的完整分析可在数小时内完成。本方案可轻松调整，用于研究其他动态生物标志物或不同的重症监护人群，从而提升其在当前应用之外的实用性。

若干局限性值得考虑。首先，对单中心数据库（MIMIC-IV）进行回顾性分析可能受到未测量混杂因素的影响，且依赖ICD-9/10编码识别急性呼吸窘迫综合征（ARDS）而非预期的柏林定义可能因地区间诊断差异而引入分类错误偏倚，并限制结果的普适性。其次，队列规模（n=161）虽足以进行初步建模，但仍需在更大规模、多中心的研究中进行外部验证。第三，缺乏动态细胞因子谱和免疫治疗数据，限制了对免疫学特征的全面评估。最后，本模型的临床应用价值尚需通过前瞻性研究进一步验证。

综上所述，通过广义贝叶斯轨迹模型（GBTM）在肺炎相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中识别出三种不同的淋巴细胞动态轨迹。淋巴细胞轨迹、高心率（HR）及重症监护病房（ICU）住院时间是28天死亡率的强效预测因子。这些发现可能有助于制定针对合并肺炎的ARDS患者更加个性化的管理策略。未来前瞻性研究可聚焦于探索靶向免疫治疗在不同轨迹中的疗效，以更好地理解免疫治疗与ARDS亚组之间的潜在相互作用。

披露

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

作者声明无利益冲突。

致谢

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究基于 MIMIC-IV 数据库的基线数据。我们诚挚感谢 MIMIC-IV 团队所做出的贡献。感谢侯先生的陪伴与鼓励。

材料

本文使用的材料清单
姓名	公司	目录编号
MIMIC	麻省理工学院计算生理学实验室	IV 2.2
Navicat Premium	PremiumSoft CyberTech Ltd	16
R	R Core Team	4.4.1
RStudio	Posit Software, PBC

参考文献

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

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基于淋巴细胞轨迹建模预测肺炎相关急性呼吸窘迫综合征的死亡风险

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