综述文章

泛血管疾病中非编码RNA的功能作用

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DOI：

10.3791/69356

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2025年12月23日

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1Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

本文内容

摘要

本研究旨在从基础、临床及转化医学研究的角度，对近年来非编码RNA在泛血管疾病领域的研究进展进行系统综述。

摘要

泛血管疾病是一种多系统性血管病变，其主要病理特征为动脉粥样硬化性血管损伤，涵盖心血管疾病、脑血管疾病及外周血管疾病等。非编码RNA（ncRNA），特别是微小RNA、长链非编码RNA和环状RNA，在不同类型泛血管疾病中的关键作用已被广泛研究。近期研究表明，这些调控性RNA分子通过调节血管内皮功能、炎症反应、细胞凋亡和增殖等病理生理过程，参与泛血管疾病的发病机制。然而，目前尚无关于ncRNA在泛血管疾病中研究进展的系统性综述。因此，为全面系统地探讨ncRNA在泛血管疾病中的重要性，本文从基础、临床及转化医学角度对近年来ncRNA在泛血管疾病中的研究进行了综合归纳，旨在阐明其具体的生物学功能及致病机制。本综述有助于推动针对ncRNA的泛血管疾病靶向治疗策略的进一步发展。

引言

泛血管疾病（PVD）是一种全身性血管疾病，其特征为内皮功能障碍，可累及心脏、脑、肾脏、四肢和主动脉等重要器官1。这一全面的定义涵盖了小血管病、微血管病和静脉疾病，以及与肿瘤、糖尿病和免疫系统疾病相关的血管病变1。根据受累部位的不同，PVD 可表现为冠状动脉疾病（CAD）、脑血管疾病、外周动脉疾病，或影响两个及以上血管床的多血管床疾病（图1）。由于不健康饮食、久坐不动和吸烟等普遍存在的生活方式危险因素，高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖的发病率不断上升，导致PVD的患病率逐年增加。

目前，外周血管疾病（PVD）的预防和管理体系仍不完善。诊断和治疗方法主要基于单一血管疾病研究的结果。由于对多血管病变的研究不足，治疗通常依赖于局部动脉粥样硬化疾病所采用的二级预防策略和风险管理目标。在临床实践中，PVD 的管理分散于多个专科，包括心脏病学、神经病学、血管外科和介入医学，各专科采取各自独立的方法，在疾病全程中缺乏整合性的多学科协作。PVD 的病理生物学机制涉及内皮功能障碍、慢性炎症以及血管平滑肌细胞（VSMCs）的迁移与增殖（图2）。研究人员正在积极探寻能够干预这些机制的通路或因子，以延缓疾病进展。近年来，生物信息学的发展凸显了非编码RNA（ncRNA）在心血管疾病中作为关键检测因子和调控因子的重要作用2。在PVD中，ncRNA通过多种机制发挥关键作用。

与传统的蛋白质生物标志物或基因组DNA分析相比，非编码RNA（ncRNA）在研究泛血管疾病方面具有独特优势。其表达通常具有高度组织特异性，并能随疾病状态发生动态变化，从而更精确地反映病理过程。此外，ncRNA在血液和血浆等细胞外液体中具有显著的稳定性，使其非常适合作为微创性诊断和预后生物标志物，为全血管系统的综合风险评估提供潜在工具。ncRNA的转化潜力正在迅速拓展，尤其在RNA编辑等新兴领域。工程化的ncRNA可同时作为引导RNA以及编辑器递送系统的组成部分，协同提升编辑效率、稳定性和精确性。然而，大多数项目仍处于临床前或早期临床阶段，且面临诸如 体内 递送、剂量优化以及对编辑效率和安全性的全面评估仍需进一步解决。

综述与观点

1. 非编码RNA的结构与功能

人类基因组计划揭示，人类基因组中仅有1.5%的序列编码蛋白质，其余大部分曾被认为属于"非功能性"1。后续的ENCODE等项目证实，大量非编码DNA会被转录为非编码蛋白质的RNA（ncRNA），例如miRNA、lncRNA和circRNA。高通量测序技术的进步极大地推动了这些功能性ncRNA的发现，开启了ncRNA研究的新时代。目前关于ncRNA与心血管疾病的研究主要集中在miRNA、lncRNA和circRNA1。此外，ncRNA可根据长度分为长链非编码RNA（lncRNA，长度超过200个核苷酸）和短链非编码RNA。lncRNA的合成过程由RNA聚合酶II介导，通过类似于信使RNA（mRNA）的转录与剪接机制完成，其表达主要在转录水平上受到调控。lncRNA可通过与DNA、RNA或蛋白质相互作用，调控染色质结构与功能、基因转录以及RNA的剪接和翻译过程。此外，lncRNA还参与细胞器及核内凝聚物的形成与功能调控3。成熟的miRNA长度为21至25个核苷酸，由Dicer酶对其前体（长约70至90个核苷酸，具有发夹结构）进行加工产生。miRNA不编码蛋白质，主要通过影响mRNA的稳定性与翻译过程，在转录后水平调控基因表达，通常导致mRNA降解或翻译抑制4。然而，大多数circRNA来源于蛋白质编码基因的mRNA，仅有少数来源于非编码RNA。circRNA的生成通常被视为mRNA加工过程中的额外修饰。在此过程中，前体mRNA通过经典的剪接体机制产生线性mRNA，而circRNA则通过顺式元件或反式因子（如ZC3H14）介导的反向剪接形成。外显子型circRNA主要存在于细胞质中，而包含内含子或外显子的circRNA则主要定位于细胞核5。circRNA可通过充当miRNA海绵、蛋白质海绵或形成circRNA-蛋白质复合物（circRNPs）来发挥功能，从而影响信号通路。此外，细胞核内的circRNA还可增强RNA聚合酶II与DNA的结合，调控宿主基因的转录，进而影响后续的生物学反应与功能6。

尽管在包括冠状动脉疾病（CAD）、脑血管疾病和外周动脉疾病在内的多种外周血管疾病（PVD）类别中，关于非编码RNA（ncRNA）的研究已十分广泛，但目前仍缺乏系统性综述探讨ncRNA与PVD之间的关系。对外周血管疾病研究中ncRNA的应用进行全面综述至关重要，这有助于总结现有研究成果，并为未来的研究提供新的见解和方向（图3）。

2. 非编码RNA与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是外周血管疾病（PVD）中最常见且最重要的病理生理机制，长期以来一直是研究人员的主要关注点。随着非编码RNA（ncRNA）相关性日益凸显，其在动脉粥样硬化形成中的作用近年来已成为重点研究方向。

  1. miRNA与动脉粥样硬化
    例如，Wang 等人7发现吸烟者单核细胞来源的血清细胞外囊泡中miR-155水平显著升高。随后的细胞和动物研究证实，miR-155通过靶向BCL2、MCL1、TIMP3和BCL6，并激活NF-κB通路，促进内皮细胞（EC）功能障碍并加速动脉粥样硬化。类似地，Guo等8 有研究报道，肥胖小鼠脂肪组织来源的外泌体中富含miR-132/212，该microRNA通过靶向G蛋白亚基alpha12，加重棕榈酸诱导的内皮细胞凋亡；并通过抑制PTEN，增强血小板源性生长因子-BB（PDGF-BB）诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）增殖与迁移。值得注意的是，褪黑素治疗可降低miR-132/212水平，并改善动脉粥样硬化。在小鼠主动脉内膜损伤模型中，Rawal等发现miR-369-3p通过靶向琥珀酸受体GPR91，抑制氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）诱导的炎性小体活化，从而减轻糖尿病加重的动脉粥样硬化9此外，Blaser 等人 10 整合人颈动脉和主动脉瓣标本的囊泡蛋白质组学与miRNA测序，揭示疾病进展过程中蛋白质和miRNA的改变参与细胞内信号转导和细胞周期调控。
    在相关研究中，Chen 等人11 表明脂肪变性肝细胞释放的小细胞外囊泡（sEVs）会损害ABCA1介导的胆固醇外流 通过 miR-30a-3p 促进泡沫细胞形成和动脉粥样硬化。因此，抑制sEV分泌或靶向miR-30a-3p可能是治疗非酒精性脂肪性肝病相关动脉粥样硬化的策略。Xie 等人发现，牙龈卟啉单胞菌可触发血管平滑肌细胞（VSMC）凋亡并激活TLR2通路，从而增加心血管疾病风险。感染的VSMC分泌高水平的miR-143/145，这些miRNA被巨噬细胞摄取后促进Siglec-G的转录，并抑制吞噬作用。在三种遗传性小鼠模型中的研究证实了TLR2和miR-143/145在此过程中的关键作用12. 另有研究显示，Cimen 等人观察到 miR-206-3p 在内皮细胞（ECs）和血管平滑肌细胞（VSMCs）中抑制 CXCR4 的表达，从而影响细胞功能 通过增殖、迁移能力，并提出特异性阻断miR-206-3p可能为治疗提供一种新策略13Choi 等人揭示，富含 miR-126-5p 和 miR-212-3p 的内皮细胞来源细胞外囊泡通过介导炎症信号，在辐射损伤后激活单核细胞并促进动脉粥样硬化的发展。14. Egea 等15 通过小鼠模型进一步证实，miRNA let-7f 可上调 FPR2，激活 LL-37/FPR2 轴，促进人源间充质干细胞向动脉粥样硬化斑块募集，这些细胞在斑块局部分泌细胞因子和蛋白酶，从而影响疾病病理过程。综上，这些研究结果强调了 miRNA 在动脉粥样硬化的起始与进展中所发挥的关键作用。
  2. 长链非编码RNA与动脉粥样硬化
    近年来，长链非编码RNA（lncRNA）因其在基因表达调控中的多种作用，已成为动脉粥样硬化研究的主要焦点。例如，Li等在小鼠模型中证实，lncRNA PSMB8-AS1通过招募转录因子NONO激活PSMB9的表达，并上调VCAM1和ICAM1，从而促进动脉粥样硬化的发展 通过 ZEB1，强调了长链非编码RNA在血管炎症和黏附分子调控中的作用16类似地，Jiang 等人在动脉粥样硬化模型中发现，长链非编码 RNA NIPA1-SO 与转录因子 FUBP1 结合，抑制 NIPA1 的表达，从而减轻血管炎症、胆固醇积聚和斑块形成17此外，Winter 等人报道，长链非编码 RNA UDT6 可下调 FGF2 的表达，从而在动脉粥样硬化和腹主动脉瘤模型中抑制血管平滑肌细胞的迁移与增殖，并促进其凋亡18.
    其他长链非编码RNA通过自噬、焦亡和代谢信号通路调节动脉粥样硬化。Ding 等发现，同型半胱氨酸诱导的lncARF与RRAGD结合，阻止其泛素化，从而激活PI3K/Akt和MAPK通路，促进泡沫细胞自噬，减轻动脉粥样硬化病变19相反，Liang 等人发现 linc00657 作为 miR-106b-5p 的竞争性内源 RNA，可上调 TXNIP 表达并激活 NLRP3 炎性小体，从而诱导泡沫细胞焦亡并加剧疾病进展20此外，Qu 等人观察到，在 ApoE⁻/⁻ 小鼠中特异性敲除心肌长链非编码 RNA Gpr137b-ps 可抑制氨基酸诱导的 mTORC1 信号通路，增强巨噬细胞自噬，并减轻动脉粥样硬化21这些研究共同揭示了长链非编码RNA在动脉粥样硬化中涉及炎症、细胞增殖、凋亡、泡沫细胞动态及自噬等多个层面的调控功能。
  3. 环状RNA与动脉粥样硬化
    环状RNA（circRNAs）因其共价闭合的环状结构而具有高度稳定性，能够抵抗RNase降解，在动脉粥样硬化的发生和发展过程中发挥关键作用。例如，Tong等人发现circ_0001785在内皮细胞中具有保护作用，其通过海绵吸附miR-513a-5p并上调TGFBR3的表达，以ceRNA机制减轻内皮损伤，从而维持内皮功能22在一项多机制研究中，Chen 等人证明 circSQSTM1 在细胞质中可竞争性结合 miR-23b-3p，从而上调 Sirt1；而在细胞核中则直接与 eIF4A3 相互作用，增强 FOXO1 mRNA 的表达。这种双重作用可激活 Sirt1 启动子，减轻内皮炎症和氧化应激，并促进自噬，共同延缓动脉粥样硬化进程23此外，Yang 等报道，IgE 刺激可显著上调 circRNA CDR1as 的表达，进而上调 VCAM-1 和 ICAM-1 通过 CDR1as-FUS-磷酸化p65轴诱导内皮功能障碍和肥大细胞活化，从而加剧高脂饮食诱导的动脉粥样硬化24.
    其他环状RNA通过反馈调节和应激反应通路参与动脉粥样硬化的发生。Zhang等发现，circ_0086296通过吸附miR-576-3p促进动脉粥样硬化斑块的形成，从而增强IFIT1和STAT1的表达，并建立正反馈环路 通过 circ_0086296/miR-576-3p/IFIT1/STAT1 轴25从另一个角度，Holdt 等人发现 circANRIL 可结合 PES1，抑制 rRNA 加工和核糖体生成，从而引发核仁应激并激活 p53 通路。该过程抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞的增殖，并诱导其凋亡，最终减轻动脉粥样硬化26这些研究 collectively 阐明了 circRNA 在动脉粥样硬化中的多种功能机制，包括 ceRNA 网络、炎症激活、反馈通路以及应激反应调控。

3. 非编码RNA与冠心病

冠心病（CHD）是全球主要的死亡原因，也是最常见的心血管疾病类型。其主要特征是冠状动脉内斑块积聚，阻碍血液流动，导致胸痛和呼吸困难等症状。研究表明，非编码RNA（ncRNA）通过调控基因表达并影响炎症反应和细胞功能，在冠心病的发生和发展中起着关键作用（表1）。

  1. 长链非编码RNA与冠心病
    随着非编码RNA研究的不断深入，越来越多的长链非编码RNA被发现与冠心病的发生和发展密切相关27,28,29这些长链非编码RNA（lncRNA）通过调控基因表达、影响炎症反应及细胞功能，在冠心病（CHD）的病理过程中发挥重要作用。例如，Zhang等人的研究显示，冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）患者血液样本中lncRNA核富集丰富转录本1（NEAT1）显著上调。实验表明，NEAT1可负向靶向miR-140-3p，并可能增强细胞功能 通过通过激活miR-140-3p/丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）通路，增加内皮细胞存活能力并减少其凋亡，从而加重冠心病（CHD）30在心肌缺血再灌注损伤研究中，Xiao 等人利用小鼠模型证明，lncRNA CIRKIL 通过与 Ku70 相互作用，可加重心肌细胞凋亡和心脏功能障碍，增加心肌梗死面积，发挥有害作用31不同的长链非编码RNA可能促进或抑制冠心病的疾病进展，为冠心病的发病机制提供了新的见解。
  2. miRNA与冠心病
    miRNA 在冠心病（CHD）的发生和发展中起着关键作用，影响炎症反应、脂质代谢及细胞功能。例如，Qi 等人通过生物信息学分析与实验筛选，提出 miR-338-3p/RPS23 轴在 CHD 进展中具有核心作用，为冠心病的诊断与治疗提供了新的方向32与此同时，Flinn 等人发现 hsa-miR-320 家族在冠心病（CHD）患者的心外膜脂肪中显著表达，揭示了冠心病相关 miRNA 和 lncRNA 存在性别依赖性差异。33后续研究分析了冠心病（CAD）患者单核细胞中miRNA的表达，表明miR-21-5p和miR-221-5p的过表达与较高的冠心病（CHD）风险相关，有研究提示二甲双胍可能通过恢复正常miRNA表达来降低该风险34.
    关于功能机制，Kumar 等人发现 miR-133b 和 miR-21 可调控鞘氨醇-1-磷酸磷酸酶 1（SGPP1）、自噬相关基因 5（ATG5）以及低密度脂蛋白受体相关蛋白 6（LRP6），从而揭示了 miRNA 在信号通路复杂性中的作用35托雷斯-帕斯（Torres-Paz）等人注意到，miR-33a-5p 的减少与 ABCA1 水平的升高相关，提示其可能通过调节胆固醇外流来降低冠心病（CHD）风险36环境相互作用也得到了研究，Shen 等人发现铝暴露与 miR-4286 水平变化之间存在协同效应，可增加急性冠脉综合征的风险37在动脉粥样硬化研究中，Liu 等指出，miR-127-3p 在疾病晚期阶段显著上调，通过 miR-127-3p/硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 (SCD1)/不饱和脂肪酸 (UFAs) 通路加剧病变进展38最后，Mo 等人通过病例对照研究发现，冠心病患者中 miR-140-3p 水平显著降低，提示其可能作为一种潜在的生物标志物。39此外，外源性MecciND2补充可维持应激心肌细胞的线粒体膜电位，并抑制活性氧（ROS）的产生，其给药 体内 全部通过可减轻药物诱导和压力超负荷心力衰竭模型中的心室重构，并改善心脏功能，这一结论得到了近期证据的支持40总之，miRNA 通过调控炎症反应、脂质代谢、内皮功能及信号通路，在冠心病的发生和发展中发挥关键作用。
  3. 环状RNA与冠心病
    环状RNA（circRNA）因其独特的环状结构和稳定性，在冠心病（CHD）的病理生理过程中发挥关键作用。近期研究表明，circRNA通过调控基因表达、竞争性结合miRNA、调节炎症反应以及影响细胞功能等方式参与CHD的发生发展。例如，Rodríguez-Esparragón等报道，线性ANRIL转录本与心血管风险升高相关，而其环状异构体则与氧化应激减轻相关，提示不同circRNA亚型之间存在功能差异。41Fu 等人发现冠心病患者中 hsa_circHECTD1 和 hsa_circZBTB46 显著上调，其中后者与疾病发生率具有较强的相关性42相比之下，Hou 等人发现冠心病患者外周血单个核细胞中 hsa_circ_0000563 的表达显著降低，该分子可与参与线粒体自噬和 DNA 修复的蛋白质相互作用，提示其在冠心病进展中具有保护作用43Pan 等人证明，circARCN1 通过干扰 HuR 介导的 USP31 mRNA 稳定性，加剧动脉粥样硬化，从而抑制 USP31 依赖性的 NF-κB 激活抑制作用44此外，Gao 等人发现 circ-MBOAT2 通过 miR-495/NOTCH1 轴促进内皮细胞管腔形成和迁移，支持其在慢性完全性冠状动脉闭塞中参与血管生成的作用45,46.
    其他环状RNA通过调控炎症反应和血管重塑参与冠心病的发生发展。从诊断角度来看，Liu等通过血浆RNA高通量测序，鉴定出外泌体来源的hsa_circ_0075269和hsa_circ_0000284可能是慢性冠状动脉综合征的潜在生物标志物。47在氧化型低密度脂蛋白刺激的巨噬细胞中，Ye 等人发现 hsa_circ_007478 可竞争性结合 miR-765，从而上调 EFNA3，增强 NLRP3 炎性小体活性及 IL-1β 的产生，进而加剧血管炎症48Holme 等人进一步指出，ST段抬高型心肌梗死中环状RNA的失调可能通过干扰免疫反应、细胞凋亡及线粒体功能而加重病情预后49在血管重塑过程中，Wang 等报道，hsa_circ_000280 通过破坏 ELAVL1 与 CDKN1A mRNA 之间的相互作用，减轻内膜增生。50这些发现共同强调了环状RNA在冠心病中的多方面作用，涵盖炎症调节、自噬、内膜增生以及氧化应激。

4. 非编码RNA与脑血管疾病

作为外周血管病（PVD）的关键组成部分，脑血管疾病具有复杂的病因和多种危险因素。本章将从非编码RNA（ncRNA）的不同类型及其作用机制入手，系统探讨其在脑血管疾病中的作用，从而加深对发病机制的理解，并为未来的诊断与治疗研究提供新的方向（表2）。

  1. 长链非编码RNA与脑血管疾病
    缺血性脑卒中是最常见的脑血管疾病形式，涉及复杂的分子与细胞相互作用，导致脑组织损伤和神经功能障碍。已有研究鉴定出多个长链非编码RNA（lncRNA）在脑卒中发病机制中发挥关键作用。例如，Chen 等人证明，lncRNA NEAT1 可促进小胶质细胞向M1型极化，抑制脑动脉内皮细胞的血管生成，并在小鼠模型中加重缺血性脑损伤51同样，长链非编码RNA H19从神经元转运至星形胶质细胞后 通过 外泌体通过H19/let-7a/IGF-1轴下调胰岛素样生长因子-1（IGF-1），从而促进卒中进展52余等人进一步报道，复发性短暂性脑缺血发作患者中lncRNA KCNQ1OT1表达升高可作为缺血复发的独立预测因子，凸显其在风险评估中的临床应用价值53此外，Zhou 等人在脑缺血-再灌注模型中证实了 lncRNA DHFRL1-4 的损伤作用，该分子可失调血管生成相关因子如 bFGF 和 VEGF，从而加重脑损伤54.
    相比之下，某些长链非编码RNA（lncRNA）具有神经保护作用。Xie等研究发现，来源于骨髓间充质干细胞的lncRNA KLF3-AS1可上调泛素特异性蛋白酶22（USP22），进而抑制Sirt1的泛素化。这有助于稳定Sirt1蛋白水平，减轻炎症反应，并缓解脑缺血-再灌注损伤，该效应在体内外均得到验证。 体内 和 体外 模型55总体而言，这些发现强调了lncRNA在缺血性脑卒中中的双重调控功能。某些lncRNA通过调节炎症、血管生成和代谢通路加重损伤，而另一些则发挥保护作用，为未来的治疗策略提供了有前景的靶点。
  2. miRNA与脑血管疾病
    miRNA 在脑血管疾病（尤其是缺血性脑卒中）的病理过程和保护机制中发挥关键作用。首先，Li 等在缺血性脑卒中小鼠模型中证实，M2 型小胶质细胞来源的外泌体可促进少突胶质前体细胞的增殖与分化。 通过 miR-23a-5p，从而增强白质修复和功能恢复，并显著减少脑萎缩体积56类似地，Pan 等人发现，M2 型小胶质细胞来源的细胞外囊泡通过转移 miR-23a-5p 增强内皮紧密连接蛋白的表达，从而维持缺血后血脑屏障的完整性，进一步凸显了 miR-23a-5p 的保护作用57在创新疗法方面，Li 等人鉴定出一种无毒性的肽段（NP1），其通过 miR-6328/抑制性κB激酶β（IKKβ）/NF-κB 轴发挥显著的神经保护作用。NP1 可穿越血脑屏障，下调 IKKβ 表达，抑制 NF-κB 通路的活化，降低炎症因子水平（如 IL-1β 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）），有效减小脑梗死体积并改善神经功能。58最后，Gao 等人揭示了内皮细胞来源的细胞外囊泡可调控 fos 原癌基因（c-Fos）/激活蛋白 1（AP-1）通路。 通过 miRNA-155-5p 显著减轻炎症和细胞凋亡，同时促进细胞增殖，从而在缺血性脑卒中模型中发挥保护作用。本研究进一步阐明了内皮细胞miRNA在脑卒中中的潜在功能59这些研究表明，miRNA可通过调控关键信号通路，在脑血管疾病中既可作为促进病理进程的因素，也可发挥保护作用。
  3. 环状RNA与脑血管疾病
    越来越多的证据表明，环状RNA（circRNAs）在缺血性脑卒中后的神经保护、炎症调节及血管修复过程中发挥重要作用。尽管部分circRNAs可促进病理进展，但另一些则有助于恢复过程。例如，Liu等报道，circOGDH在急性缺血性脑卒中患者及小鼠模型中均显著上调，其通过吸附miR-5112，增强IV型胶原α4链（COL4A4）的表达，从而加重神经元损伤60这表明circOGDH可能是一种具有促病作用的RNA。相反，Li等人的研究发现，circSCMH1可通过介导m6A去甲基化酶FTO的核转位，促进磷脂磷酸酶3 mRNA的m6A去甲基化，从而支持卒中后的血管再生。61.
    其他环状RNA也被证实参与神经保护和功能恢复。Yang等发现，缺血性脑卒中患者外周血中hsa_circ_0045932水平显著降低。功能研究表明，该环状RNA可作为miR-139-3p的分子海绵，抑制SMAD3的表达，从而减轻缺血性损伤62在小鼠大脑中动脉闭塞模型中，Zhao 等人证实 mmu_circ_0001113 可增强烯醇化酶 1（ENO1）与 Krüppel 样因子 2（Klf2）mRNA 之间的相互作用，从而提高 Klf2 蛋白水平。该机制可抑制 NLRP3 炎性小体介导的细胞凋亡，减小梗死体积，并改善神经功能恢复。63总之，环状RNA在脑血管病理过程中具有双重作用：既可通过关键通路的失调而加剧损伤，也可通过调控基因表达和信号级联反应而发挥保护作用。

5. NcRNA 与外周血管疾病

非编码RNA（ncRNA）已被证实不仅在动脉粥样硬化的发生发展中发挥关键作用，还通过多种生物学机制参与心血管和脑血管疾病的病理生理过程。Chen等基于GEO表达谱构建了免疫相关竞争性内源RNA（ceRNA）网络，发现由LINC00221、miR-17-5p、miR-20b-5p和CREB1组成的网络可能通过调控单核细胞和M1型巨噬细胞的浸润促进外周动脉闭塞性疾病64。在肢体缺血小鼠模型中，Huang等报道长链非编码RNA H19可竞争性结合miR-107，上调FADD表达，从而激活细胞焦亡通路，同时促进细胞增殖、迁移、血管生成及血流恢复65。

多个miRNA也被确定为外周动脉疾病中的关键调控因子。Lee等人发现，循环中的miR-548j-5p在PAD患者中显著下调。该miRNA通过调控NOS和SDF-1信号通路，促进内皮祖细胞的迁移和管状结构形成，从而促进血管生成66。在糖尿病性PAD中，Cheng等人鉴定出miR-181a/b是临床肢体缺血的关键介质；其缺失会减少单核细胞募集，并损害缺血肢体的血管再生67。Ahmed等人报道，PAD患者骨骼肌中miR-210水平升高，该miRNA可调控线粒体呼吸及细胞对缺氧的适应性68。此外，Cheng等人表明，miR-130b-3p通过抑制BMP/TGF-β通路促进血管生成，提示其可能作为治疗靶点，以减轻肢体坏死和截肢风险69。Zaied等人进一步证明，miR-93通过激活G6PD和磷酸戊糖通路增强血管生成，其恢复血流的效果优于VEGF165a70。McCoy等人揭示，在严重肢体缺血中下调的miR-375通过靶向KLF5调控NF-κB信号通路，影响血管生成反应71。

与lncRNA和miRNA相比，circRNA在外周血管疾病中的研究仍然有限。然而，鉴于circRNA在心血管和脑血管疾病中已明确的作用，其很可能也参与了外周血管疾病的发病机制及治疗过程，值得进一步开展机制性和转化性研究。

结论

作为一类不直接编码蛋白质的RNA分子，非编码RNA（ncRNA）已成为外周血管疾病（PVD）研究中的一个前景广阔的方向。这类疾病包括动脉粥样硬化、冠心病（CHD）、脑血管疾病和外周血管疾病，其共同特征是血管内皮功能障碍。ncRNA通过调控基因表达、调节炎症反应以及调控细胞增殖与凋亡，在这些疾病的进展与治疗中发挥着重要作用。在动脉粥样硬化中，miRNA通过炎症、氧化应激和泡沫细胞形成等机制影响疾病进程，而lncRNA和circRNA则通过调节细胞迁移、自噬及信号通路，为早期诊断和干预提供了新的研究方向。在冠心病中，ncRNA通过影响斑块稳定性、心肌细胞凋亡和炎症反应，成为实现精准治疗的潜在靶点。脑血管疾病的研究已揭示ncRNA在脑缺血损伤后的血管再生、神经保护及炎症反应中的作用，为卒中等疾病的治疗开辟了新途径。在外周血管疾病中，尽管相关研究尚处于初期阶段，但已有证据表明ncRNA可调控血管生成、能量代谢和纤维化过程，展现出潜在的治疗价值。

展望未来，非编码RNA（ncRNA）研究仍面临诸多挑战。首先，ncRNA在不同疾病中的共性与特异性功能需要深入探索，以揭示其核心调控网络。其次，目前大量研究仍停留在基本作用机制层面，如何将这些发现转化为临床应用是未来发展的关键方向。此外，随着高通量测序技术和生物信息学的不断进步，ncRNA在临床检测方法、诊断标志物及治疗靶点的开发方面将迎来重要机遇。特别是在精准医学和个体化治疗的背景下，ncRNA有望成为诊断和治疗外周血管疾病（PVD）的基本组成部分。

总之，非编码RNA在周围血管疾病（PVD）中的作用已得到广泛认可。通过加强多学科协作、开展更大规模的临床研究，并将非编码RNA与传统治疗手段相结合，该领域有望取得显著进展，从而实现更早期的诊断、更精准的治疗以及更好的临床预后。

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图1：泛血管疾病。 请点击此处查看此图的放大版本。

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图2：动脉粥样硬化的机制。 请点击此处查看该图的放大版本。

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图3：泛血管疾病中的非编码RNA。请点击此处查看此图的放大版本。

表1：非编码RNA与冠心病。 请点击此处下载该表格。

表2：非编码RNA与脑血管疾病。 请点击此处下载该表格。

披露

作者声明不存在利益冲突。

致谢

本工作得到湛江市科技计划项目（2021A1003-1）、广东省中医药局科研项目（20221441）以及广东省基础与应用基础研究基金（No.2023A1515010482）的资助。李伟燕：概念化，撰写初稿。方玲燕、曾凤雅和曹健：概念化，撰写审阅。 & 编辑；Can Chen：撰写-审阅 & 编辑，监督，项目管理，资金获取。所有作者均阅读并批准了最终稿。

参考文献

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