双示踪剂PET/CT成像结合18F-AV-45与18F-AV-1451用于阿尔茨海默病的诊断

摘要

本方案描述了使用¹⁸F-AV-45和¹⁸F-AV-1451对疑似阿尔茨海默病（AD）患者进行双示踪剂PET/CT成像的标准化操作流程。内容包括患者准备、示踪剂给药、图像采集与解读标准，以及淀粉样蛋白和tau蛋白病理的典型影像学特征。

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征为隐匿性起病并逐渐恶化。临床上，该病主要表现为认知功能下降和行为改变，而不仅仅是泛化的痴呆症状。目前，由于临床表现缺乏特异性，以及神经心理学评估、脑电图（EEG）、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等常规检查的特异性较低，AD的诊断准确性仍受限。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）能够提供详细的结构与功能信息，以及特定的分子分布情况，因此在AD的诊断与研究中日益重要。本研究采用放射性示踪剂¹⁸F-AV-45（florbetapir）和¹⁸F-AV-1451（flortaucipir）进行PET/CT扫描。这两种示踪剂的关键区别在于其分子靶点：¹⁸F-AV-45结合β-淀粉样蛋白（Aβ），而¹⁸F-AV-1451则特异性靶向tau蛋白。本研究详细阐述了在AD诊断中联合使用这两种示踪剂的操作流程，包括患者准备程序、图像采集技术、判读标准以及联合应用的临床意义。这种双示踪剂方案为检测淀粉样蛋白和tau蛋白病理变化提供了一种敏感、全面且无创的方法，有助于提高早期诊断、疾病分期以及疾病进展研究的准确性。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种以起病隐匿、认知功能进行性衰退为特征的神经退行性疾病。临床上表现为主观认知下降（SCD）、轻度认知障碍（MCI）、记忆缺陷、执行功能障碍、失语以及行为改变¹。 AD的典型病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积以及由过度磷酸化的tau蛋白构成的神经纤维缠结。这些病理标志物是AD诊断的关键标准，也是影像学和生物标志物研究的主要分子靶点。AD的患病率随年龄增长而急剧上升。全球受影响人数超过5000万，预计到2050年痴呆病例数量将增至三倍²。AD是老年人群死亡的主要原因之一，带来巨大的社会经济负担。然而，AD的早期检测仍是全球面临的重大挑战³。鉴于此，迫切需要建立更为精准的早期诊断策略。

认知功能评估是诊断阿尔茨海默病（AD）痴呆的首选方法，但某些量表在最佳截断值和校正教育水平的常模方面尚缺乏共识。计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）作为常规神经影像学手段，可用于检测可能导致认知功能障碍的大脑萎缩或其他结构性改变。尽管已广泛应用认知测试、CT和MRI，早期诊断仍然具有挑战性，因为结构性成像通常仅在疾病中晚期阶段才能检测到变化，且缺乏疾病特异性⁴。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）作为一种无创性分子影像技术，可实现对脑代谢和蛋白质沉积的半定量分析。联合使用淀粉样蛋白和tau蛋白PET示踪剂，能够提供关于疾病病理生理机制的互补信息^5,6,7,8。

Aβ的异常代谢与沉积是阿尔茨海默病（AD）病理进展的起始事件和核心驱动因素。在遗传因素（如APP或PSEN1/2基因突变）或年龄相关因素的影响下，Aβ（尤其是Aβ42）的生成增加和/或清除减少，导致其浓度升高。可溶性Aβ单体最初聚集成可溶性寡聚体，后者被广泛认为是主要的神经毒性物质。这些Aβ寡聚体进一步聚合为不溶性纤维，并最终在脑实质中细胞外沉积，形成老年斑，这是AD脑组织的标志性病理特征之一^9,10。Aβ的沉积及其神经毒性作用引发下游一系列病理级联反应，特别是Tau蛋白的过度磷酸化，导致神经纤维缠结，以及持续性的神经炎症，共同造成广泛的神经元丢失和脑萎缩¹¹。由于Tau蛋白过度磷酸化而形成的神经纤维缠结是AD的另一项关键病理标志¹²，其在时空分布上与神经退行性变及临床症状的发展具有高度相关性。Tau蛋白是体内含量最丰富的微管相关蛋白，广泛分布于周围神经系统和中枢神经系统。其病理性积聚程度与认知功能障碍的严重性密切相关，因此成为AD治疗的一个有前景的靶点。

根据欧洲药品管理局（EMA）的指南，脑脊液（CSF）中β-淀粉样蛋白（Aβ）肽和总tau蛋白水平的检测可辅助阿尔茨海默病（AD）的诊断及治疗监测^13,14尽管该方法成本相对较低，但腰椎穿刺具有侵入性，可能引起不适或并发症。血浆生物标志物^15,16，包括 Aβ42/40 比值、总 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白——提供了非侵入性且成本效益高的替代方法，并 increasingly 应用于临床筛查。然而，PET 成像在可视化淀粉样蛋白和 tau 蛋白病理的空间分布方面仍然不可或缺。 体内，提供详细的地形信息^17,18 可补充液体生物标志物，提高鉴别诊断和预后评估的准确性¹⁹.

在特定脑区无创检测tau蛋白沉积对于疾病的早期预测和诊断具有重要价值。tau放射性示踪剂的应用能够实现脑内tau沉积的可视化定位，为鉴别诊断和疾病监测提供及时而准确的支持，同时也为评估实验性临床干预措施提供关键证据。

¹⁸F-AV-45（florbetapir）与Aβ蛋白具有高结合亲和力²⁰。它已被广泛应用于与β-淀粉样蛋白相关的临床研究。¹⁸F-AV-45 PET成像可无创地显示脑内Aβ沉积情况，并在一定程度上反映阿尔茨海默病患者的临床认知状态。¹⁸F-AV-1451（flortaucipir）用于研究脑内聚集的Tau神经纤维缠结（NFTs）的密度与分布²¹。作为一种针对Tau蛋白的特异性PET分子探针，它在有效检测认知功能下降及追踪阿尔茨海默病患者疾病进展方面具有重要的生物标志物潜力。尽管这些示踪剂各自已有较为成熟的应用，但将两者联合用于同时评估淀粉样蛋白和Tau蛋白的研究报道仍较为有限。本方案介绍了一种双示踪剂PET/CT成像工作流程，旨在为阿尔茨海默病提供更准确、更全面的诊断模型。

方案

本研究经浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会批准（编号：IIT20210007C-R2）。所有参与者在参与前均签署了书面知情同意书，研究遵循《赫尔辛基宣言》的规定进行。所使用的试剂和设备列于材料表中。

1. 专家资质

1. 确保评估医师接受过神经病学或精神病学的专业培训，且其临床工作至少有50%涉及认知障碍或痴呆患者（包括疑似阿尔茨海默病）的评估与管理。

2. 患者选择

1. 纳入标准：符合以下一项或多项条件的患者应被纳入：
   1. 经痴呆专科医生确认存在主诉认知障碍的个体。
   2. 经全面评估后病因尚不明确的认知障碍患者。
   3. 根据NIA-AA标准定义的由阿尔茨海默病（AD）引起的轻度认知障碍（MCI）患者²²，此类患者可能从淀粉样蛋白或tau蛋白成像中获益，以提高诊断可信度。
   4. 符合阿尔茨海默病临床诊断标准但表现出非典型或混合特征的患者。
   5. 患有进行性或早发性痴呆（发病年龄小于65岁）且需明确疾病亚型的个体。
   6. 为评估痴呆严重程度而接受影像学检查的患者。
2. 排除标准
   1. 排除患有血管性痴呆、重度抑郁障碍、创伤性脑损伤、精神疾病或其他可能导致认知功能下降的医学状况的个体。

3. 示踪剂制备与辐射剂量

1. 根据既定方案合成 ¹⁸F-AV-45 和 ¹⁸F-AV-1451^23,24。确保放射化学纯度超过 95%。
2. 以 1–2 mL/s 的可控速率静脉注射每种示踪剂 370–400 MBq (10 ± 1 mCi)。
3. 用生理盐水冲洗静脉通路，以尽量减少残留放射性。
4. 记录确切的注射剂量、注射时间及注射部位。

4. 受试者准备

1. 检查前说明
   1. 提供一份信息表，概述研究流程和安全注意事项。
   2. 指导受试者在扫描前24小时内避免饮酒、摄入咖啡因以及进行剧烈体力活动。
   3. 保持稳定的生理状态，以确保成像的一致性。
   4. 扫描前可维持正常饮食和水分摄入。
   5. 在扫描前24–48小时内停用精神类或神经活性药物（如抗抑郁药、抗癫痫药、镇静剂）。
   6. 确保每位受试者由照护人员陪同，并携带相关的医疗记录和用药记录。
2. 扫描当日流程
   1. 核对申请单和患者身份信息。
   2. 在示踪剂给药前获取签署的知情同意书。
   3. 记录身高、体重、生命体征及所服用的药物。
   4. 使用20–22 G导管建立静脉通路。
   5. 在注射示踪剂前再次核对患者信息。

5. PET/CT 成像操作步骤

1. ¹⁸F-AV-45 PET/CT 成像
   1. 以 1–2 mL/s 的速度静脉注射 ¹⁸F-AV-45（370–400 MBq）。
   2. 注射后用生理盐水冲洗管路，并压迫注射部位 5 分钟，以防止渗漏。
   3. 指导受试者在光线较暗的房间内安静休息（温度约 26 °C），持续 50–70 分钟，期间避免说话、进食或移动。
   4. 扫描前嘱受试者排空膀胱。
2. PET/CT 图像采集
   1. 体位摆放
      1. 要求受试者仰卧于 PET/CT 检查床上，使眶耳线垂直于床面。
      2. 将中线激光对准鼻中线。
      3. 使用头枕或泡沫垫以尽量减少运动。
      4. 若患者无法保持静止，可由神经科医生批准后给予轻度镇静。
   2. 定位像与 CT 采集
      1. 采集低剂量 CT 定位像以确认体位正确。
      2. 采用 120 kV、300 mA、层厚 3.0 mm、螺距 0.8、轴向视野 26 cm（从枕骨大孔至颅顶）进行 CT 扫描。
   3. PET 数据采集
      1. CT 扫描结束后立即采集 20 分钟静态 PET 数据。
      2. 在整个采集过程中保持患者不动。
3. 图像重建
   1. 使用 OSEM + PSF + TOF 算法重建 PET 数据，迭代次数为 6 次，子集数为 5。
   2. 矩阵大小：440 × 440；体素大小：2 × 2 × 3 mm³。
   3. 融合 PET 与 CT 图像以提供解剖参考。
   4. 仅使用 CT 数据进行衰减校正。
   5. 归档所有原始及重建后的数据集。

6. ¹⁸F-AV-1451 PET/CT 成像

1. 在¹⁸F-AV-45成像后1周内安排¹⁸F-AV-1451 PET/CT检查（两次检查间隔至少24小时）。
2. 重复进行与¹⁸F-AV-45相同的准备和成像步骤。
3. 摄取期为80–100分钟，比¹⁸F-AV-45长约30分钟。
4. 以1–2 mL/s的速度静脉注射370–400 MBq的¹⁸F-AV-1451，随后用生理盐水冲洗。
5. 保持与前述（步骤5）相同的PET/CT扫描参数。
6. 确保所有图像在解读前均已匿名化处理。

7. 图像解读与分析

1. 检查图像质量，排除运动伪影并确认对齐情况。
2. 在阅片前对所有患者信息进行盲化处理。
3. 由两名核医学医师独立判读图像，并由高级审阅者达成共识。
4. 采用一致的灰度标尺进行图像的视觉分析。
5. 评估六个脑区：额叶、顶叶、颞叶、枕叶、后扣带回皮层和小脑。
6. 确保遵循以下判读标准：
   1. 阴性：
      1. 确保灰质摄取极低或无摄取，低于邻近白质。
      2. 确保灰质与白质之间对比清晰，边界分明。
      3. 确保大脑半球间裂宽且不规则。
   2. 阳性：
      1. 确保一个或多个脑区的灰质摄取等于或高于白质。
      2. 确保双侧半球摄取对称，通常累及外侧颞叶、额叶、后扣带回、楔前叶及顶叶。
      3. 确保皮层Aβ沉积主要累及外侧颞叶、额叶、后扣带回、楔前叶和顶叶，而感觉运动皮层和视觉皮层不受累或仅轻微受累。
         注：大脑半球间裂不可见；若可见，则呈细而规则的线条。对¹⁸F-AV-1451的PET图像分析采用以下方法：在连续三个层面中，任一脑区观察到异常tau示踪剂摄取即判定为阳性。

8. 时间安排与工作流程总结

1. 检查前准备：在进行PET/CT扫描前1–3天进行检查前准备工作。确保在此期间完成所有入组资格核查、知情同意程序以及示踪剂使用安排。
2. 扫描当日准备：在示踪剂注射前1–2小时进行患者准备工作，包括禁食确认、去除金属物品以及患者体位安置等操作。
3. ¹⁸F-AV-45摄取期：静脉注射¹⁸F-AV-45后，给予50–70分钟的示踪剂摄取时间，随后开始图像采集。
4. ¹⁸F-AV-1451摄取期：静脉注射¹⁸F-AV-1451后，给予80–100分钟的示踪剂摄取时间，随后开始图像采集。
5. PET/CT图像采集：按照标准化扫描方案，每种示踪剂采集约20分钟的PET/CT图像。

结果

淀粉样蛋白PET的典型影像特征
典型的淀粉样蛋白PET阴性影像特征包括“山脊征”（灰质与白质摄取差异形成的梯度现象，在轴位图像上的颞枕叶最为明显）、“双凸透镜征”（在半卵圆中心层面的轴位图像上，由于相邻低摄取灰质将高摄取白质分隔而形成的纺锤状现象）以及“冬季树枝征”（在冠状位图像上前额叶最明显的特征性放射状表现，由未被周围低摄取灰质包绕的脑回内高摄取白质形成）。

典型的淀粉样蛋白PET阳性影像特征包括“平直征”（轴向图像上颞枕叶最为明显，表现为灰质与白质之间摄取差异消失，形成均一化现象）、“接吻征”（轴向图像上可见于额叶、顶叶和枕叶，由大脑纵裂和顶枕沟等脑裂和脑沟两侧高摄取的灰质相互接触而形成的连续性现象）以及“夏树征”（冠状位图像上前额叶最为显著，表现为脑回中高摄取的白质被周围高摄取的灰质包绕，呈饱满的树状形态）。这些视觉影像模式如图1A、B所示。

典型的影像学发现与解读

讨论

阿尔茨海默病（AD）是全球范围内导致痴呆的最常见病因。传统的诊断方法，包括认知功能测试、CT和MRI，通常缺乏特异性，尤其是在疾病进展的早期阶段。双示踪剂PET/CT成像提供了一种分子影像策略，可实现对 体内 阿尔茨海默病关键病理蛋白——β-淀粉样蛋白和tau蛋白的可视化，有助于提高疾病特征描述和分期的准确性。

该双示踪剂方法的准确性依赖于若干关键的操作步骤。在扫描过程中，精确的患者体位固定和尽量减少头部运动对于降低运动伪影至关重要^5,25。保持一致的示踪剂摄取时间（¹⁸F-AV-45为50–70分钟⁵，¹⁸F-AV-1451为80–100分钟²⁶），并严格遵守标准化的剂量范围（370–400 MBq）和注射速率（1–2 mL/s），可确保不同扫描之间的可比性。采用经过验证的重建算法（如OSEM）进行图像重建，...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
视听隔离设备（耳塞、眼罩）	3M Company	1100 耳塞；通用眼罩	减少休息期间的感觉输入。
泡沫垫和固定带	Qfix	RT-4542	最大限度减少头部和四肢的运动。
头枕	CIVCO Radiotherapy	MTAP100	扫描期间固定头部。
图像分析软件	Beijing MedEx	MEMRS-NM-C	半定量分析及基于感兴趣容积（VOI）的评估。
图像重建工作站	Siemens Healthineers	syngo.via	PET/CT 图像重建与图像融合。
静脉延长管/三通阀	BD	20045	固定注射管路并进行生理盐水冲管。
外周静脉导管（20–22G）	BD	Insyte Autoguard 20G	建立外周静脉通路。
PET/CT 扫描仪	Siemens Healthineers, Germany	Biograph Vision	采集 PET 和 CT 图像。
无菌注射器（5 mL / 10 mL）	BD	Ref. 309604	放射性示踪剂注射。
温湿度计	Testo	608-H1	在示踪剂摄取期间维持室温（约 26°C）。