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研究文章

大承气汤治疗急性呼吸窘迫综合征的分子机制：基于网络药理学与生物信息学分析

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DOI：

10.3791/69651

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2026年3月27日

 , 
1Department of Emergency Medicine, The Fourth Affiliated Hospital of Soochow University

本文内容

摘要

本研究采用网络药理学、生物信息学和分子对接技术，阐明了大承气汤（DCQD）对抗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的分子机制。研究鉴定了关键靶点和通路，分子对接验证了配体与靶点之间稳定的相互作用，支持大承气汤在治疗ARDS中具有多靶点治疗潜力。

摘要

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是脓毒症的一种危及生命的并发症，其特征为顽固性低氧血症和肺部炎症。目前，有效的药物干预手段仍然有限。以大承气汤（DCQD）为代表的中医药在调节复杂炎症反应方面已显示出治疗潜力。为探究DCQD治疗ARDS的作用机制，首先从公共数据库中获取DCQD的活性成分及其相关靶点，通过公共数据集的生物信息学分析鉴定与ARDS相关的靶点。通过药物特异性靶点与疾病相关靶点的交集，利用蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析和功能富集构建DCQD-ARDS相互作用网络。综合分析揭示了32个与DCQD治疗ARDS疗效密切相关的关键共有基因。功能富集分析突出了若干关键通路，包括趋化因子信号通路、NOD样受体信号通路以及中性粒细胞胞外诱捕网（NET）的形成，这些通路参与免疫调节和炎症过程。PPI网络识别出HSP90AB1、MMP9、HSP90AA1、ARG1和MYC为核心靶点。分子对接验证了这些靶点与DCQD成分之间具有较强的结合亲和力。本研究结果阐明了DCQD作为脓毒症所致ARDS潜在辅助治疗手段的分子机制基础。

引言

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种高度异质性的临床综合征，可由多种肺内或肺外因素引起，主要特征为弥漫性肺损伤和顽固性低氧血症1自1967年首次定义以来，人们对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的认识不断深入，推动其诊断标准的持续修订2此外，治疗策略的实施，包括肺保护性通气， 离体 支持与俯卧位通气，已对临床管理和科研进展产生了深远影响3然而，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的死亡率仍然高得惊人。一项全球调查显示，ARDS患者占所有重症监护病房（ICU）住院病例的10.4%。尽管近几十年来重症监护已取得显著进展，但其死亡率（包括ICU期间及出院后）仍持续处于35%至45%之间。4.

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的病理生理机制复杂，涉及肺泡上皮和毛细血管内皮损伤、肺部及全身性炎症反应，以及呼吸机相关性肺损伤5。值得注意的是，与经典型ARDS相比，新型冠状病毒病（COVID-19）相关ARDS表现出独特的病理生理特征，COVID-19可能引发更严重的微血管血栓形成和区域性异质性炎症6,7。鉴于该疾病复杂的病理生理过程和高度异质性，目前尚无明确有效的药物疗法可用于治疗ARDS。除因可降低病死率而被有条件推荐使用的糖皮质激素和神经肌肉阻滞剂外，其他药物治疗（如一氧化氮[NO]、前列环素、干扰素-β、肺表面活性物质和活化蛋白C）均未显示出临床疗效。相反，β-肾上腺素能受体激动剂（如沙丁胺醇）和角质形成细胞生长因子已被证实具有潜在危害8,9。因此，开发安全且具有多重功能的治疗手段仍是当前关键的研究重点。

中医（Traditional Chinese Medicine, TCM）拥有超过 3000 年的历史，被广泛用于预防和治疗多种呼吸系统疾病。经过数千年的临床实践以及现代中医药研究的不断发展，中医药在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗中展现出潜在价值10,11。中医药通过多组分、多途径、多靶点的作用机制发挥治疗效应，尤其体现在减轻炎症反应、调节免疫功能和保护肺组织等方面12。例如，血必净注射液（Xuebijing injection, XBJ）是一种来源于中药的制剂，其成分为牡丹（Paeonia lactiflora）根、川芎（Ligusticum chuanxiong）根茎、丹参（Salvia miltiorrhiza）根、红花（Carthamus tinctorius）花和当归（Angelica sinensis）根，含有多种活性成分。该制剂通过调控 IL-17、HIF-1 和 TNF 信号通路，调节免疫功能、氧化应激和炎症反应，从而缓解 ARDS13。临床研究进一步表明，接受 XBJ 治疗的患者死亡率降低，重症监护室（ICU）住院时间缩短，炎症细胞因子水平也显著下降14。在新冠（COVID-19）疫情期间，严重炎症反应引发的过度免疫激活被认为是重症病例的关键因素之一15,16。此外，某些中药成分具有抗氧化特性，能够清除自由基，减轻氧化应激所致的肺损伤。ARDS 常伴随肺微循环功能障碍，进而影响气体交换。部分中药制剂具有活血化瘀的功效，可改善微循环，减轻肺水肿并提高氧合水平。此外，中医药还可通过调控细胞死亡通路来改善肺损伤12,17,18。综上所述，这些研究结果凸显了中医药在 ARDS 治疗中具有重要的临床应用潜力。

大承气汤（Dachengqi Decoction，DCQD）是中医治疗急症的重要方剂，由四味中药组成：大黄、芒硝、厚朴和枳实19。作为一种复方制剂，DCQD具有多成分、多靶点的相互作用特点，可有效抑制多种炎性介质和活性氧的产生，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）20,21。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种重要的炎性介质，在脓毒症的发生和发展中起关键作用。Toll样受体4（TLR4）是免疫细胞上表达的一种受体，在与HMGB1结合后可激活下游炎症信号通路，如核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），从而促进炎症细胞因子的释放。DCQD通过调控HMGB1-TLR4信号轴，抑制NF-κB和p38 MAPK的活化，减少炎症细胞因子的生成，缓解全身性炎症反应22,23。此外，DCQD的各组成成分还可通过调节促炎信号通路、氧化应激、细胞凋亡和细胞焦亡发挥治疗作用24,25,26,27。DCQD在治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中也发挥关键作用，能够减轻脂多糖（LPS）诱导的过度炎症反应和肺泡上皮损伤。其作用机制在于抑制Z型DNA结合蛋白1（ZBP1）-受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）-PANoptosome复合物的组装（指形成可触发炎症性细胞死亡的多蛋白复合物的过程），从而减轻LPS诱导的PANoptosis28。口服给予DCQD可上调肺组织中水通道蛋白-1（AQP-1）和水通道蛋白-5（AQP-5）的蛋白表达，同时抑制TLR4/NF-κB信号通路的活化及炎症细胞因子的产生，最终改善与ARDS相关的炎症状态。

中药复杂的化学成分具有多种化合物协同作用的特点，这在阐明其药理机制方面既带来优势也带来挑战。不同的中药成分可能通过不同的分子靶点和通路发挥治疗作用，而这些成分之间潜在的相互作用进一步增加了对其整体机制全面理解的难度29,30。特别是，在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）治疗中涉及的植物化学成分及其作用机制通路仍不明确。为弥补这些知识空白，生物信息学作为一门融合大数据分析与人工智能的新兴交叉学科，有望用于识别活性药物成分并解析其潜在的药物作用机制31,32,33。因此，本研究采用生物信息学方法，包括网络药理学和分子对接，系统性地鉴定达原饮（DCQD）在治疗ARDS过程中所涉及的关键植物化学成分、分子靶点及作用通路。

基于上述原理，我们提出假设：DCQD 通过其多成分网络协同调控炎症失调和免疫细胞活化等关键病理过程，从而对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发挥治疗作用。为验证该假设并突破传统靶点预测的局限性，我们采用了一种整合性生物信息学方法。该策略的关键创新在于，将 DCQD 的潜在作用靶点与不仅来自公共数据库、更重要的是来自脓毒症诱导的 ARDS 患者临床转录组数据集（GSE32707）中的 ARDS 相关基因进行交集分析。这一三层筛选旨在提高研究结果的临床相关性，识别 DCQD 可能缓解 ARDS 的核心枢纽基因及通路，从而为其作用机制提供更精确、可靠的理论框架。

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方案

本研究中使用的所有材料，包括数据库、软件和实验试剂，均列于材料表中。所有实验程序均已通过苏州独墅湖医院动物伦理委员会批准（许可证号：2410008）。

大承气汤活性成分筛选及靶点获取
根据口服生物利用度（OB）≥30% 和类药性（DL）≥0.18 的筛选标准，从中药系统药理学（TCMSP）数据库中筛选大承气汤（DCQD）组成药材大黄、芒硝、厚朴和枳实的活性成分，并收集这些已鉴定活性成分对应的作用靶点。上述阈值在网络药理学研究中被广泛采用，用于筛选具有优良药代动力学特性及更高类药潜力的化合物34,35。为提高化合物筛选的可靠性并减少单一数据库筛选可能带来的偏差，本研究采用BATMAN-TCM数据库进行交叉验证。BATMAN-TCM是一个整合型数据库，收录了中药成分与靶标蛋白之间的已知及预测相互作用，有助于探索中药药理机制并推动药物发现。其更新版2.0版本显著扩展了TTI数据集并增强了功能，成为解析中药分子机制及开发复杂疾病新疗法的重要资源。排除在BATMAN-TCM中无预测靶点或靶点评分低于20的化合物。此外，对于OB值相对较低但BATMAN-TCM中有预测靶点且药理活性已有充分文献记载的化合物（如蒽醌类和黄酮类），经文献整理后予以保留。为进一步减少潜在假阳性成分，人工剔除了内源性激素及类神经递质物质（如孕酮和5-羟色胺）。最终确定的化合物集合用于后续靶点预测与网络构建。详细工作流程见补充图1，最终获得的活性成分列表见补充表1。

各活性成分的SMILES标识符（一种使用ASCII字符串描述分子化学结构的线性表示法，通过特定符号和规则将原子、化学键及分子拓扑结构编码为无空格的连续字符序列，从而实现分子信息的简洁、无歧义且可被计算机读取的存储与传输）从PubChem数据库中获取，并利用Swiss Target Prediction工具预测其潜在作用靶点，设定生物体参数为“Homo sapiens”，概率评分阈值设为>0。将两个数据库获得的靶点集合合并后去除重复条目，得到DCQD的最终候选靶点集合。

需要注意的是，大柴胡汤中的矿物药芒硝（Mirabilitum，Na₂SO₄·10H₂O）未被收录于TCMSP或类似的化合物-靶点数据库中。因此，由于数据库的局限性，本研究构建的成分-靶点网络未能涵盖芒硝可能的贡献。该网络仅基于其余三种草药成分的植物化学成分构建，即大黄（Rheum palmatum）、厚朴（Magnolia officinalis）和枳实（Citrus aurantium）。

DCQD靶点的富集分析
将DCQD靶点导入Metascape数据库进行富集分析，物种限定为"Homo sapiens"。进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，其中前者包括生物过程（BP）、细胞组分（CC）和分子功能（MF）。选取GO富集结果中排名前6位，以及KEGG富集结果中排名前20位的结果。使用bioinformatics在线工具生成KEGG和GO的条形图。通过R语言中的DOSE包导入数据，构建疾病本体（DO）条形图。

构建 "中药-成分-靶点" 网络
DCQD 的相关成分及其对应靶点被导入 Cytoscape 3.10.3 以构建网络图，用于展示 "中药-成分-靶点" 关系。采用 CytoNCA 插件计算 Degree 值，并根据排序筛选出前 5 个活性成分。

从公共数据库检索急性呼吸窘迫综合征（ARDS）相关靶点
以"acute respiratory distress syndrome"为关键词，从OMIM和GeneCards数据库中检索与ARDS相关的靶点。在GeneCards数据库中，筛选相关性评分>5的靶点。整合两个数据库的结果并去除重复项后，获得ARDS的候选靶点集合。

生物信息学分析
从 NCBI GEO 数据库下载了脓毒症急性呼吸窘迫综合征相关数据集 GSE32707（GPL570 平台，n = 45），该数据集包含来自 30 名脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合征患者和 15 名健康对照者的外周血单个核细胞的 RNA-seq 数据。使用 R 语言中的 GEOquery 软件包导入数据，并利用 limma 软件包进行标准化处理，以最小化样本间的变异性。采用 |log2FC| > 1 且 p < 0.05 作为阈值筛选差异表达基因（DEGs）。通过火山图和热图进行可视化分析。对筛选出的基因进行 GO 和 KEGG 富集分析以开展通路分析，结果以气泡图和柱状图展示。

预测DCQD在ARDS治疗中的潜在作用靶点
利用生物信息学在线工具绘制维恩图，比较差异表达基因（DEGs）、公共数据库中与ARDS相关的作用靶点以及DCQD的药物靶点，从而鉴定DCQD治疗ARDS的潜在治疗靶点。

蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的构建及核心靶点的筛选
将交集靶点导入 STRING 数据库，物种设定为 "Homo sapiens"，相互作用评分阈值设为 0.4。以 TSV 格式导出 PPI 网络数据，并使用 Cytoscape 3.10.3 进行可视化。利用 CytoHubba 插件根据 MCC、MNC、度值（degree）、EPC、介数中心性（betweenness）、接近中心性（closeness）、放射性（radiality）和应力（stress）评分筛选出排名前 10 的靶点。这些靶点的交集共确定了 5 个核心靶点。

构建 "中药-成分-靶点-疾病" 网络
基于重叠靶点，鉴定了相应的丹参川芎嗪（DCQD）成分。将相关成分及其对应靶点和疾病关联导入 Cytoscape 3.10.3，构建网络图以展示 "中药-成分-靶点-疾病" 关系。

核心靶点富集分析及网络构建 "中药-成分-靶点-疾病-通路" 网络
为了探究DCQD在ARDS治疗中的潜在生物学功能和关键信号通路，对核心靶点在Metascape中进行GO和KEGG富集分析（物种： "Homo sapiens"）。选择GO富集结果的前10项和KEGG富集结果的前13项。使用生物信息学工具生成KEGG气泡图、GO条形图和桑基气泡图进行可视化。此外，基于功能富集结果，在Cytoscape 3.10.3中构建网络图以展示 "中药-成分-靶点-疾病-通路" 关系。

分子对接与可视化
化合物的二维分子结构从 PubChem 数据库获取，核心靶点的三维结构则从 PDB 数据库（http://www.rcsb.org/）获得。使用 PyMOL 去除水分子和氨基酸残基。将靶点蛋白与化合物导入 AutoDock 进行分子对接，以计算结合能。对接结果的可视化通过 PyMOL 完成。利用 R 语言中的 pheatmap 包生成结合能热图，其中横轴表示核心靶点，纵轴表示化合物，颜色梯度反映结合能大小。二维相互作用图谱使用 Discovery Studio Visualizer 4.5 生成。本研究进行分子对接旨在评估化合物与靶点之间的结合可行性，而非预测实际抑制效果。

急性呼吸窘迫综合征小鼠模型的构建
本研究经苏州独墅湖医院医学伦理委员会批准（批准号：2410008）。选取健康雄性C57BL/6J小鼠（n = 30；体重20 ± 5 g）。将小鼠分为对照组（n = 10）、LPS组（n = 10，LPS 10 mg/kg）和DCQD组（n = 10，通过灌胃给予DCQD 0.9 g/kg，并联合腹腔注射LPS 10 mg/kg）。LPS组小鼠接受腹腔注射LPS。DCQD组小鼠在腹腔注射LPS后立即通过灌胃给予DCQD 0.9 g/kg。在所有小鼠肺组织取出前后立即进行相关指标测定。随后，肺组织于-80 °C保存。

Western blot 分析（WB）
从小鼠肺组织裂解液中提取蛋白质，并使用 BCA 蛋白定量试剂盒测定其浓度。随后，将蛋白质在 95 °C 下煮沸 10 分钟以进行变性。变性后的蛋白质使用凝胶制备试剂盒配制的 10% SDS-PAGE 凝胶进行分离，然后转移至 PVDF 膜上。为防止非特异性结合，PVDF 膜在室温下用无蛋白快速封闭缓冲液封闭 5 分钟。用 PBST 洗涤后，膜在 4 °C 下与针对 MMP9、HSP90、MYC 和 ARG1 的一抗孵育过夜。再次用 PBST 洗涤后，膜在室温下与 HRP 标记的山羊抗兔 IgG(H+L) 二抗孵育 2 小时。最后加入超敏化学发光检测试剂盒底物，使用 BIO-RAD 化学发光成像系统检测化学发光蛋白条带。使用 ImageJ 进行灰度分析。本实验所用抗体列于 补充表 2 中。

酶联免疫吸附测定分析（ELISA）
首先，通过用 2 mL 生理盐水进行三次灌洗收集支气管肺泡灌洗液（BALF）。将所得灌洗液合并，并在 10,000 g 离心 10 分钟以去除细胞。随后吸出上清液，并在液氮中冷冻保存。接着，根据制造商说明书，使用小鼠 IL-6 ELISA 试剂盒、小鼠 IL-18 ELISA 试剂盒和小鼠 TNF-α ELISA 试剂盒测定目标细胞因子的浓度。然后，将反应板放入酶标仪中，在 450 nm 波长下测定每孔的光密度（OD）值，并以空白对照孔进行零点校正。最后，根据标准品的浓度及其对应的 OD 值绘制标准曲线，并依据标准曲线方程计算各样本中目标因子的浓度。

统计学分析
数据使用 GraphPad Prism 10.1.2 进行分析。组间差异的显著性通过单因素方差分析或学生t检验进行统计评估。若P值小于0.05，则认为差异具有显著性；若P值小于0.01，则认为差异具有高度显著性。

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结果

DCQD 生物活性分析
为了阐明 DCQD 生物活性背后的分子机制，首先通过筛选 Swiss Target Prediction 和 TCMSP 数据库来鉴定其潜在作用靶点。共匹配到大黄中的 16 个成分、枳实中的 17 个成分以及厚朴中的 2 个成分，得到 614 个潜在靶点（图 1A）。随后构建网络图以可视化三种中药、其 35 个活性成分与 614 个靶点之间的关系。如 图 1B 所示，绿色方块代表三种中药，三角形表示相应的成分编号，蓝色方块表示潜在靶点。值得注意的是，MOL000006 和 MOL013435 等成分表现出较高的连接度，通过多条边与大量靶点相连。这种广泛的互联性表明，这些化合物可能通过同时调控多条生物学通路发挥治疗作用。最后，在药-成分-靶点网络中，根据 Degree 值排序，选取前五种活性成分作为核心成分：MOL000006（木犀草素）、MOL004328（柚皮素）、MOL013435（朴橙素）、MOL001803（四甲氧基黄酮）、MOL007879（四...

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讨论

急性呼吸窘迫综合征已发展为一种危及生命的肺部疾病，对全球医疗系统造成重大负担，其年发病率在每10万人中为1.5–79例，不同严重程度下的死亡率介于34.9%至46.1%之间37尽管机械通气策略已取得进展，包括肺保护性通气和俯卧位通气，但由于病理生理过程的异质性及治疗选择有限，临床预后仍不理想38目前的治疗方法（如糖皮质激素和中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂）在不同人群中的疗效存在差异，而新型药物（如抗C5a单克隆抗体STSA-1002）虽已显示出初步的良好效果，但仍需进一步验证39,40该综合征的异质性——通过不同的亚型和动态的炎症级联反应表现出来——使得其 "一刀切" 治疗策略无效，凸显了迫切需要建立一个整合生物标志物和多组学技术的精准医学框架41,42因此，开发能够调节特定分子通路（如血管内皮损伤...

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披露

作者声明，本研究在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行。本作品的撰写过程中未使用生成式人工智能和人工智能辅助技术。

致谢

本研究由国家自然科学基金（资助号：82570078）支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
精氨酸酶-1 多克隆抗体Protein Tech Group Inc., USA16001-1-AP
AutoDock斯克里普斯研究所NAhttp://autodock.scripps.edu/
BATMAN-TCM 数据库 北京中医药大学NAhttp://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/
BCA 蛋白定量试剂盒ServicebioG2026
生物信息学生物信息学NAhttps://www.bioinformatics.com.cn/
BIO-RAD 化学发光成像系统赛默飞世尔科技https://www.bio-rad.com/en-in/category/chemidoc-imaging-systems?ID=NINJ0Z15
C57BL/6J 小鼠杭州紫源实验动物科技有限公司
c-MYC 多克隆抗体Protein Tech Group Inc., USA10828-1-AP
CytoscapeCytoscape版本 3.10.3https://cytoscape.org/
DCQD苏州独墅湖医院中医科
Discovery Studio Visualizer Discovery版本 4.5
GraphPad Prism Dotmatics版本 10.1.2https://www.graphpad.com/
GAPDH 多克隆抗体Protein Tech Group Inc., USA10494-1-AP
凝胶制备试剂盒ServicebioG2003
GeneCards  数据库皇冠人类基因组中心NAhttps://previous.genecards.org/
GEO 数据库美国国家生物技术信息中心（NCBI）GSE32707 (GPL570 平台, n=45)
HRP 标记的 Affinipure 山羊抗兔 IgG(H+L)Protein Tech Group Inc., USASA00001-2
HSP90 多克隆抗体Protein Tech Group Inc., USA13171-1-AP
脂多糖（LPS）SolarbioL8880
Metascape 数据库美国国立卫生研究院（NIH）NAhttps://metascape.org/gp/index
酶标仪BioTeKhttps://www.agilent.com/en/product/cell-analysis/microplate-readers?srs
ltid=AfmBOoqJhJhNJW6vNU
fnskFb9jjcTgXww1A1km-JVP
P1SScq1Mx78HBi
MMP-9（N端）多克隆抗体Protein Tech Group Inc., USA10375-2-AP
小鼠 IL-18 ELISA 试剂盒ServicebioGEH0010
小鼠 IL-6 ELISA 试剂盒ServicebioGEM0001
小鼠 TNF-α ELISA 试剂盒ServicebioGEH0004
OMIM 数据库约翰斯·霍普金斯大学NAhttps://www.omim.org/
Omni-ECL™ 超敏化学发光检测试剂盒翌圣生物SQ201
PDB 数据库RCSBNAhttp://www.rcsb.org/
无蛋白快速封闭缓冲液翌圣生物G2052
PubChem 数据库美国国家生物技术信息中心（NCBI）https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
PVDF 膜默克NA
PyMOLSchrodinger版本 3.10.3
STRING 数据库全球生物数据联盟与 ElixirNAhttps://cn.string-db.org/
Swiss Target Prediction 数据库瑞士生物信息学研究所NAhttp://www.swisstargetprediction.cn/
中药系统药理学（TCMSP）数据库西北工业大学版本 2.3https://www.tcmsp-e.com/

参考文献

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