儿童慢性活动性EB病毒 感染转化为异基因造血干细胞移植治疗结外NK/T细胞淋巴瘤：一例报告

摘要

异基因造血干细胞移植使一名由慢性活动性EB病毒感染转化的结外NK/T细胞淋巴瘤患儿达到完全缓解并获得完全供体嵌合状态。在为期1年的随访期间，未发生EB病毒再激活、移植物抗宿主病（GVHD）或其他并发症。辅助使用微生态制剂有助于降低移植相关风险。

摘要

本研究旨在探讨由慢性活动性EB病毒（EBV）感染（CAEBV）转化而来的儿童结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的临床特征、诊断标准、治疗方案及预后特点，为这类难治性疾病的标准临床诊疗提供循证参考。本研究回顾性纳入一名收治于深圳大学附属南山医院的CAEBV转化ENKTL患儿，该患儿接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。经多疗程术前化疗后，患儿达到完全缓解。使用含三种益生菌的制剂 双歧杆菌, 枯草芽孢杆菌， 和 乳酸杆菌 在预处理阶段及移植后期间均给予了相应治疗。移植后达到持续完全缓解，供者嵌合率达到100%。移植后长期随访超过1年，未见疾病复发、EB病毒再激活、严重感染并发症以及急慢性移植相关并发症。本病例研究证实，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗儿童EB病毒相关嗜血细胞综合征转化的结外NK/T细胞淋巴瘤（CAEBV-transformed ENKTL）安全且有效，其长期预后显著优于单用化疗。围移植期辅助应用微生态制剂可能有助于降低儿童呼吸道感染及移植物抗宿主病的风险。鉴于本研究为单病例报告且随访时间有限，研究结论在临床推广方面存在一定局限性。

引言

EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）是一种双链DNA疱疹病毒，感染率极高，全球超过90%的人口受到感染。EB病毒感染后，病毒可在宿主体内长期潜伏，也可进入裂解期。EB病毒可导致多种疾病，严重程度从轻度传染性单核细胞增多症到更严重的疾病不等，例如慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）、EBV相关恶性肿瘤、淋巴增殖性疾病以及自身免疫性疾病^1,2。CAEBV是由EBV感染T细胞或自然杀伤（NK）细胞引起的淋巴增殖性疾病，具有系统性炎症和肿瘤性特征。该病主要影响儿童和青少年，而成人患者通常预后更差。临床表现包括反复发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、EBV相关性肝炎、肝功能异常以及血小板减少^3,4。与某些自限性病毒感染不同，CAEBV并非自限性疾病；若不治疗，可能进展为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、白血病、淋巴瘤及多器官功能衰竭，具有高度侵袭性和致死性。2016年，世界卫生组织将CAEBV归类为EBV相关的T细胞或NK细胞淋巴增殖性疾病⁵。

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是另一种与EB病毒相关的结外恶性肿瘤，主要起源于NK细胞，较少情况下起源于T细胞。其特征为局部肿瘤坏死、血管破坏、细胞毒性表型以及EB病毒感染。ENKTL最常发生于鼻腔，而结外病变（如皮肤、皮下组织及多器官受累）往往具有高度恶性与侵袭性，进展迅速，预后差，且复发率高⁶。伴有结外病变的ENKTL患者5年总生存率约为34%，而累及皮肤以外部位患者的中位生存时间仅为4个月⁶。ENKTL通常对以蒽环类为基础的化疗反应不佳，且化疗后复发率高，因此对于晚期或复发/难治性ENKTL患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是唯一可能实现治愈的治疗选择^6,7。

CAEBV 转变为 ENKTL 是一种极为罕见的临床情况，其预后较单独任一疾病更差，因其兼具 CAEBV 的持续性炎症损伤和 ENKTL 的侵袭性肿瘤特性。目前尚无针对该疾病的标准化治疗方案。现有的治疗手段包括化疗、靶向治疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。由于 ENKTL 细胞对药物的耐药性以及 CAEBV 中持续存在的 EBV 感染，单用化疗通常难以实现长期疾病控制^8,9。在小规模临床试验中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（cedamide）、JAK/STAT 通路抑制剂（ruxolitinib）以及 PD-1 单克隆抗体等靶向治疗显示出一定疗效，但其长期治疗效果和安全性仍需进一步验证^10,11。相比之下，allo-HSCT 可通过免疫重建实现肿瘤和 EBV 感染的根本治愈，因此是对符合条件患者最有效的治疗选择^5,7。然而，移植后感染和移植物抗宿主病（GVHD）仍是影响预后的重要挑战^5,12。

中国的研究和专家共识表明，微生态干预可降低肿瘤患者的呼吸道感染风险，粪菌移植被推荐作为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后急性胃肠道移植物抗宿主病（GVHD）的二线治疗方案^12,13。allo-HSCT前的预处理（包括高剂量化疗）会破坏患者肠道微生态平衡，损伤肠上皮，削弱肠道屏障功能。广谱抗生素的使用进一步改变肠道菌群，增加感染和GVHD的风险^14,15,16。微生态制剂（益生菌）可调节肠道菌群平衡，增强黏膜免疫屏障，抑制供体T细胞活化，从而降低感染和GVHD的发生风险^12,13,14。

病例展示：

我们报告1例15岁女性患者，其结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）由慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）转化而来，接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）联合辅助三联微生态制剂治疗。本病例报告详细描述了该患者的临床诊断、治疗过程及随访结果，旨在为类似罕见病例的临床管理提供实用参考。

方案

本研究经深圳大学附属南山医院伦理委员会批准（编号：ky-2026-0570701；日期：2026年5月9日）。已获得患者法定监护人签署的知情同意书，同意发表本病例报告及相关临床资料。所有操作均遵循《赫尔辛基宣言》。所用试剂和设备列于材料表中。

纳入与排除标准
本研究纳入的患者年龄≤18岁，且根据标准诊断标准确诊为病理证实的EB病毒编码小RNA阳性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（ENKTL），并伴有慢性活动性EB病毒（CAEBV）感染。所有入组患者均无化疗或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的禁忌证，且拥有HLA 10/10相合的供者，其法定监护人已自愿签署书面知情同意书，同意患者参与研究并接受长期随访。若患者合并其他恶性肿瘤或严重自身免疫性疾病，或有明确记录对治疗方案中使用的任何化疗药物或微生态制剂过敏，或处于妊娠或哺乳期，或因地理限制或其他不可抗力因素无法完成计划随访，则予以排除。

1. 诊断方法

1. 临床症状采集
   1. 记录患者的主要症状（发热、咽痛、咳嗽、胸痛等）、发病时间、持续时间以及治疗过程中的变化。
2. 实验室检查
   1. 血常规检查：使用血细胞分析仪进行外周血涂片分析，检测白细胞计数、淋巴细胞比例、血小板计数等指标。
   2. EB病毒DNA检测：采用实时PCR法检测血浆和血细胞中EB病毒DNA拷贝数；若血细胞中EB病毒DNA呈阳性，则进行淋巴细胞分选以确定受感染的细胞亚群。
   3. 免疫学指标：采用流式细胞术检测可溶性CD25受体水平及自然杀伤（NK）细胞活性。
   4. 生化检查：使用全自动生化分析仪检测肝功能、肾功能、凝血功能等指标。
3. 影像学检查
   1. 进行PET-CT扫描，以评估病变累及范围、治疗反应以及随访期间的复发情况。
4. 病理学及免疫组织化学检查
   1. 对头皮肿块进行活检，制备病理切片，并进行苏木精-伊红染色及免疫组织化学染色（检测CK、CD3、CD5、CD10、CD4、CD8、CD2、CD7、CD43、CD20、CD56、颗粒酶B、TIA-1、Ki-67、CD79a、CD34、CD117、TdT、EBER等），以明确病理类型及EB病毒感染状态。
5. 骨髓检查
   1. 进行骨髓涂片、病理检查及流式细胞术，以评估骨髓是否受累。

2. 治疗步骤

1. 化疗方案
   1. VDLP方案：第1、8、15和22天给予长春新碱 2 mg；第1、8、15和22天给予脂质体多柔比星 20 mg；第2和16天给予培门冬酶；第1至21天给予泼尼松 80 mg。
   2. MEAD方案：第1天给予米托蒽醌脂质体30 mg；第2–4天和第15–16天给予依托泊苷100 mg；第2–4天和第15–16天给予地塞米松10 mg；第2–5天给予阿糖胞苷100 mg。
   3. Gemox联合培门冬酶方案：第1天和第8天给予吉西他滨1.5 g；第2天给予培门冬酶3750 IU；第1天给予奥沙利铂150 mg。
   4. HLH04方案（短期）：第1–2天给予依托泊苷100 mg；第1–7天给予地塞米松10 mg。
   5. 巩固化疗：第1天给予吉西他滨1.5 g；第1天给予奥沙利铂150 mg；第2天给予培门冬酶3750 IU；第1–2天给予VP-16（依托泊苷）100 mg；第1–7天给予地塞米松10 mg；鞘内注射阿糖胞苷和甲氨蝶呤 通过 通过腰椎穿刺预防中枢神经系统受累。
2. 干细胞动员与采集
   1. 供者（患者25岁的妹妹，HLA配型10/10相合，血型A+，EBV血清学阴性：EBV-VCA-IgG(−)、IgM(−)、EA-IgG(−)、NA-IgG(−)；EBV-DNA不可检出）皮下注射粒细胞集落刺激因子5 µg/kg，每日两次，连续4天，以动员干细胞。
   2. 第5天早晨^th 第200天，使用血细胞分离机采集2 mL外周血干细胞悬液；保留三袋各10 mL的干细胞作为备用。

3. 移植前准备

1. 在预处理治疗前一周，患者开始口服左氧氟沙星以清除肠道细菌。
2. 注：左氧氟沙星适用于18岁及以上成人；该患者在移植前已超过16岁，身高和体重达到成人标准，归类于成人血液系统恶性肿瘤范畴；已向监护人充分告知潜在风险，并签署知情同意书。
3. 进行移植前评估，包括器官功能检测、感染筛查及体能状况评估。
4. 患者沐浴用药后，转入百级层流病房，实施严格的无菌隔离。

4. 移植预处理方案

1. 采用米托蒽醌脂质体增强的BUCY方案：在-8天给予米托蒽醌脂质体40 mg；在-7、-6和-5天给予白消安3.2 mg/kg（监测白消安血药浓度，并将其治疗范围维持在600–900 ng/mL）；在-4和-3天给予环磷酰胺50 mg/kg；在-5、-4和-3天给予抗胸腺细胞球蛋白1.5 mg/kg。

5. 干细胞输注

1. 以 5–10 mL/min 的输注速率，向患者输注共计 170 mL 的供者造血干细胞悬液（CD34+ 细胞数：2.94 × 10⁶/kg，有核细胞数：5.7 × 10⁸/kg）。

6. 移植后支持性护理与预防措施

1. 抗感染预防：使用氟康唑进行真菌预防，使用伐昔洛韦进行病毒感染预防，使用复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎；使用复方氯己定作为漱口水，使用左氧氟沙星滴眼液进行局部预防。
2. 器官保护：化疗期间给予止吐、水化及碱化治疗以保护肝肾功能；联合使用丙戊酸钠和苯妥英钠与白消安联用，以预防中枢神经系统毒性。
3. 移植物抗宿主病（GVHD）预防：采用环孢素联合短疗程甲氨蝶呤进行预防。
4. 促进造血恢复：移植后给予粒细胞集落刺激因子和血小板生成素。
5. 微生态制剂应用：在预处理治疗前开始使用包含双歧杆菌、地衣芽孢杆菌和乳杆菌的三种益生菌联合方案，并在移植后继续使用，每日3次，每次1包。

7. 移植后监测与随访

1. 造血重建监测：每日进行常规血液检查，直至中性粒细胞和血小板植入（连续3天中性粒细胞计数 ≥0.5 × 10⁹/L，无需输注支持的血小板计数 ≥20 × 10⁹/L）。
2. 嵌合体监测：采用基于PCR的DNA指纹图谱技术，在移植后1、2、3、6和12个月检测嵌合率。
3. EBV-DNA监测：每月检测血浆和血细胞中EBV-DNA拷贝数；若血细胞EBV-DNA阳性，则进行淋巴细胞分选以确定感染的细胞亚群。
4. 影像学随访：移植后3个月和12个月进行PET-CT扫描，以评估治疗反应。
5. 并发症监测：记录急性与慢性移植物抗宿主病（GVHD）、感染及其他不良事件的发生情况。

结果

一般信息

患者为一名15岁女性，于2022年10月因不明原因发热就诊。发热主要发生于夜间，最高体温达38.3 °C，伴有咽痛、寒战和乏力。初步血液检查显示白细胞计数轻度降低，C反应蛋白水平正常，淋巴细胞升高，EBV-DNA水平为1.50 × 10³ 拷贝/mL，诊断为传染性单核细胞增多症。经对症和支持治疗后，症状有所改善。然而三个月后，患者再次出现发热，体温最高达38.5 °C，伴有干咳，并在左侧额部和颞部出现一个1 cm × 1 cm大小的肿块，以及双侧颈部多个淋巴结肿大。复查EBV-DNA水平为1.99 × 10³ 拷贝/mL，外周血涂片显示淋巴细胞占38%，符合慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）的诊断（诊断标准：持续感染症状超过6个月，EBV-DNA持续升高）。尽管接受了更昔洛韦、退热药物和补液治疗，症状仍持续存在。至2023年2月，患者出现持续高热，体温持续超过40 °C，并伴有右侧胸痛和胸闷。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示左侧额、颞、顶区皮下软组织增厚，代谢活性增高；此外，右侧胸膜弥漫性增厚伴代谢活性增高，双侧膈肌深部多发代谢增高且肿大的淋巴结，以及右侧肋弓和左侧耻骨支代谢增高灶，提示高度怀疑恶性淋巴造血系统肿瘤累及多系统（图1A）。

头皮肿物活检病理结果符合结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）。大部分活检组织呈现坏死性改变，包括横纹肌组织坏死。可见异型细胞浸润残存血管周围区域，这些细胞具有大而深染的细胞核，背景中可见大量核碎片。免疫组织化学结果如下：CK（-）、CD3（+）、CD5（-）、CD10（-）、CD4（-）、CD8（+）、CD2（+）、CD7（-）、CD43（+）、CD20（-）、CD56（+）、颗粒酶B（Granzyme B）（+）、TIA-1（+）、Ki-67（高增殖指数，约90%）、CD79a（-）、CD34（-）、CD117（-）、TdT（-）以及EBER（+）（图2）。分子病理学检测证实EB病毒编码RNA呈阳性。骨髓涂片、病理学及流式细胞术检查均未见异常。患者早期存在淋巴结肿大，但未行淋巴结活检，因此无法确定ENKTL的初始发病时间。最终诊断：由慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）转化而来的ENKTL。

化疗周期

患者于2023年3月8日开始接受VDLP方案化疗，包括长春新碱（第1、8、15和22天，每日2 mg）、脂质体多柔比星（第1、8、15和22天，每日20 mg）、培门冬酶（第2和16天）以及泼尼松（第1–21天，每日80 mg）。同时加强了对症支持治疗。化疗后，患者出现中性粒细胞减少伴发热及凝血功能异常。针对上述并发症，采用头孢哌酮-舒巴坦、美罗培南和卡泊芬净进行抗感染治疗，并输注冷沉淀、血浆和血小板等血液制品。第一周期化疗结束后，患者淋巴结略有缩小，但发热仍间断反复。根据HLH-2004指南，患者符合8项诊断标准中的6项：（1）持续发热；（2）可溶性CD25升高（4213 U/mL）；（3）自然杀伤细胞活性降低（13.8%）；（4）血清铁蛋白升高（742.5 ng/mL，正常值：13–150 ng/mL）；（5）脾大；（6）骨髓涂片可见噬血细胞现象，达到噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的诊断标准。¹⁷2023年4月7日，化疗方案更换为MEAD方案（原因：MEAD方案包含米托蒽醌脂质体和依托泊苷等更强效的抗肿瘤及抗炎药物，更适用于合并噬血细胞综合征（HLH）的淋巴瘤患者），具体包括：米托蒽醌脂质体（第1天30 mg）、依托泊苷（第2–4天及第15–16天每天100 mg）、地塞米松（第2–4天及第15–16天每天10 mg）和阿糖胞苷（第2–5天每天100 mg）。2023年4月10日，患者发热症状改善（最高体温37.5 °C），提示初步起效。2023年4月17日再次出现发热，合并感染。2023年4月26日加用免疫检查点抑制剂，此后发热完全消退。2023年5月4日，患者接受吉西他滨联合奥沙利铂（Gemox）化疗方案并联合培门冬酶治疗（原因：Gemox方案是结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的一线化疗方案，联合培门冬酶可进一步增强抗肿瘤疗效，巩固完全缓解状态），具体包括：吉西他滨（第1天和第8天各1.5 g）、培门冬酶（第2天3750 IU）和奥沙利铂（第1天150 mg）。此外，为控制HLH，同时实施了短期HLH04方案（依托泊苷第1–2天每天100 mg，地塞米松第1–7天每天10 mg）。在随后的骨髓抑制期，患者发生腹部感染，经替加环素、头孢哌酮-舒巴坦及卡泊芬净抗真菌治疗后，感染逐渐得到控制。2023年5月27日复查PET-CT显示病灶完全消失，评估达到完全缓解（CR）图 1B2023年6月5日，再次开始巩固化疗，方案包括吉西他滨（第1天，1.5 g）、奥沙利铂（第1天，150 mg）、培门冬酶（第2天，3750 IU）、VP-16（依托泊苷，第1–2天，每日100 mg）和地塞米松（第1–7天，每日10 mg）。同时给予阿糖胞苷和甲氨蝶呤鞘内注射。 通过 腰椎穿刺以预防淋巴瘤累及中枢神经系统。在确定了HLA全相合供者后，患者接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

干细胞采集与移植测试

该患者有一位HLA配型完全相合的同胞供者，HLA匹配度为10/10。供者为患者25岁的妹妹，两人血型均为A+。为动员干细胞，供者在四天内每日两次皮下注射粒细胞集落刺激因子，剂量为5 µg/kg。第五天上午^th 第2天，使用血细胞分离机采集了200 mL外周血干细胞悬液。在移植当天，将采集的170 mL悬液回输至患者体内。回输的细胞中包含2.94 × 10⁶个CD34+细胞。⁶/千克，有核细胞计数为5.7 × 10⁸/kg。此外，预留了三袋干细胞，每袋含10 mL，CD34+细胞计数分别为0.17 × 10⁶/kg 和有核细胞计数为 0.34 × 10⁸/kg。移植后，为预防复发，进行了供体淋巴细胞输注。将在移植后1、2、3、6和12个月监测患者的植入状态。由于供体与受体性别相同，将采用DNA指纹图谱分析 通过 将采用PCR技术监测嵌合体状态。随访将持续至2024年9月，以分析造血重建情况、急性与慢性移植物抗宿主病（GVHD）或其他并发症的发生情况，同时追踪影像学结果、EBV-DNA水平及嵌合率。

移植过程与结果

患者完成移植前准备后，接受了米托蒽醌脂质体增强的BUCY预处理方案（添加米托蒽醌脂质体的理由：具有强效抗肿瘤活性，可增强对残存肿瘤细胞及EBV感染细胞的杀伤作用，并与白消安和环磷酰胺协同作用，提高移植疗效；于移植前第-8天给药，与干细胞输注间隔8天，为药物代谢提供了充足时间（半衰期约40 h），且不影响供体干细胞植入）。2023年7月7日，干细胞输注顺利完成，随后给予抗感染、移植物抗宿主病（GVHD）预防及促进造血恢复等支持治疗。第4天^th 移植后一天，患者出现腹痛、发热和中性粒细胞减少，继发腹腔感染。经使用美罗培南和替加环素抗细菌治疗，以及卡泊芬净抗真菌治疗后，患者症状改善，体温恢复正常。移植后第12天，中性粒细胞和血小板成功植入；一个月后，全血细胞计数恢复正常。骨髓活检显示有核细胞增生活跃，DNA指纹图谱分析显示供者细胞植入率为100%。移植后随访超过1年，未观察到急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）及感染等并发症。随访将持续至2024年9月。移植后3个月和12个月进行的PET-CT扫描均显示患者持续处于完全缓解状态。移植后血浆中EBV-DNA检测不到，偶见血液细胞中低水平EBV-DNA，视为正常现象图3). 移植后1个月和6个月的DNA指纹图谱分析证实供体植入率为100%，表明完全供体造血重建 (图4。淋巴细胞亚群分析显示，移植后无法检测到CD3+CD8+细胞和EBV感染的CD56+细胞（图4).

图1：治疗期间及随访中的PET-CT影像结果。 (A) 诱导化疗前PET-CT图像显示左侧额颞顶区皮下软组织、右侧胸膜以及双侧膈肌下方淋巴结受淋巴瘤累及，伴代谢活性增高。 (B) 诱导化疗后PET-CT图像显示所有病灶完全消失，符合完全缓解。 (C,D) 移植后3个月(C)和12个月(D)的PET-CT随访图像，显示持续完全缓解。 请点击此处查看该图的放大版本。

图 2：头皮肿块的病理学与免疫组织化学检查结果。 活检组织显示坏死性改变；背景中可见大量核碎片，非典型的大深染细胞围绕残存血管浸润。免疫组织化学结果：CK(-)、CD3(+)、CD5(-)、CD10(-)、CD4(-)、CD8(+)、CD2(+)、CD7(-)、CD43(+)、CD20(-)、CD56(+)、Granzyme B(+)、TIA-1(+)、Ki-67（增殖指数约90%）、CD79a(-)、CD34(-)、CD117(-)、TdT(-)、EBER(+)，符合EB病毒相关性结外NK/T细胞淋巴瘤。比例尺：100 µm。 请点击此处查看该图的放大版本。

图3：Epstein-Barr病毒DNA水平的动态监测。 (A) 血浆中Epstein-Barr病毒（EBV）-DNA水平随时间的变化。在所有移植后时间点，血浆EBV-DNA均未被检测到，表明无EBV再激活现象。 (B) 细胞中EBV-DNA水平随时间的变化。移植后偶有低水平的细胞EBV-DNA被检出，但无明显临床意义。请点击此处查看该图的放大版本。

图 4：移植后嵌合体分析及EB病毒（Epstein–Barr virus）感染淋巴细胞亚群的检测。 (A) 移植前受者的DNA指纹图谱。 (B) 移植后1个月的DNA指纹图谱分析，显示100%供者嵌合状态及完全由供者来源的造血功能。 (C) 移植前淋巴细胞亚群分析，显示CD3+CD8+和CD56+细胞中存在EB病毒感染。 (D) 移植后淋巴细胞亚群分析，显示未检测到EB病毒感染的CD3+CD8+或CD56+细胞，表明EB病毒感染已被完全清除。请点击此处查看该图的高清版本。

讨论

CAEBV 转化为 ENKTL 是一种极为罕见且具有高度侵袭性的临床疾病，其预后较单独任一疾病更差，因其同时涉及持续的 EBV 驱动性淋巴细胞增殖和恶性转化^7,17,18。早期诊断和及时干预对于改善患者预后至关重要。本病例中，患者最初表现为类传染性单核细胞增多症症状，随后进展为 CAEBV，最终发展为累及多系统的 ENKTL。诊断依据临床表现、EBV-DNA 检测以及病理学和免疫组织化学检查（EBER 阳性是 EBV 相关肿瘤的关键标志）^18,19。 本病例的局限性在于缺乏早期淋巴结活检，导致无法确定 ENKTL 转化的准确时间；因此，对于伴有淋巴结肿大或占位性病变的 CAEBV 患者，建议及时进行活检，以避免漏诊或延误治疗。

慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）的治疗原则主要集中在控制炎症、抗肿瘤化疗以及免疫治疗。近年来的新进展引入了多种新的治疗选择。例如，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺可清除EB病毒感染的T细胞。尽管免疫化疗和靶向治疗可能带来一定益处，但仍需更广泛的实验室和临床研究，以优化治疗策略并改善CAEBV患者的预后。对于符合移植条件的患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是目前最有效的治疗手段。治疗通常首先通过免疫抑制控制炎症反应，随后采用化疗清除EB病毒感染的淋巴细胞。最后实施allo-HSCT，以重建免疫系统并实现根治。一旦CAEBV在免疫抑制和化疗后进入非活动期，应尽快进行allo-HSCT，以最大程度提高患者生存率。

在确诊慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）转化为结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）后，患者接受了包含依托泊苷、脂质体多柔比星、米托蒽醌脂质体、培门冬酶、免疫检查点抑制剂、西达本胺及激素在内的多药联合方案治疗，经过四个疗程后迅速达到完全缓解。待所有症状和体征消失后，立即进行了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。治疗效果通过EB病毒DNA（EBV-DNA）定量检测和PET/CT扫描进行监测。移植过程中EBV-DNA水平呈逐渐下降趋势，提示疾病控制良好。由于EB病毒感染的记忆B细胞可在体内长期持续存在，因此对血细胞中EBV-DNA的检测可能存在假阳性或不准确的情况。因此，建议优先检测血浆中的EBV-DNA水平。临床上，许多实验室会同时监测血浆和血细胞中的EBV-DNA。若原发疾病持续处于缓解状态，血浆EBV-DNA应持续为阴性。当血细胞EBV-DNA持续阳性时，需进一步通过淋巴细胞分选分析，以明确具体是哪一类淋巴细胞亚群受到感染。若移植前NK细胞或T细胞中检测到EBV感染，则应考虑疾病复发的可能性；反之，若B细胞受感染，则需密切监测EBV-DNA拷贝数的变化，以预防移植后淋巴组织增殖性疾病的发生。这表明，联合监测血浆与血细胞EBV-DNA，并对血细胞EBV-DNA阳性者加做淋巴细胞分选分析，有助于避免误诊或漏诊。

此外，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）相关并发症显著影响慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）和结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者的预后与生存。特定细菌在调控移植物抗宿主病（GVHD）中的作用为研究提供了重要方向。allo-HSCT前的预处理（通常包括高剂量化疗和放疗）可破坏患者肠道微生态平衡，导致肠上皮损伤并损害肠道屏障功能。在allo-HSCT期间使用广谱抗生素进行预防和治疗可进一步改变患者肠道菌群，从而增加感染风险。值得注意的是，短期使用益生菌并不会增加感染风险，因为在移植前使用左氧氟沙星进行肠道去污，并在层流病房中实施严格的无菌隔离，可减少致病菌入侵，而益生菌则能快速定植于肠道并形成保护性屏障^20,21,22。为改善allo-HSCT后的肠道菌群，可通过调整抗生素方案、给予益生菌和益生元、实施粪菌移植以及其他增强微生物组的制剂，显著改善患者预后^14,15,16。有CAEBV病史的ENKTL患者与原发性ENKTL患者在治疗方案上存在差异：（1）加强EB病毒感染的控制（移植后长期抗病毒预防），以防止EB病毒再激活导致疾病复发；（2）警惕噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）（密切监测可溶性CD25水平和NK细胞活性），因为CAEBV患者易继发HLH；（3）加强感染预防（延长抗生素预防使用时间并强化肠道去污），因CAEBV患者本身存在免疫功能障碍。

本病例也存在局限性：这是一份单病例报告，样本量小，随访时间仅1年；长期预后及治疗方案的普适性尚需大样本、多中心研究加以验证。未来的研究方向包括：（1）探索微生态制剂在预防移植后感染及移植物抗宿主病（GVHD）中的作用机制；（2）为由慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）转化而来的结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKTL）开发更具个体化的预处理方案和靶向治疗策略；（3）通过多中心协作，建立该罕见病的标准化诊疗规范。

综上所述，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗由慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）转化而来的儿童ENKTL患者的有效根治手段。通过多疗程化疗及时获得完全缓解（CR），随后采用全相合供者进行allo-HSCT，并辅以微生态制剂预防并发症，可显著改善患者预后。本病例为类似罕见病例的诊断与治疗提供了宝贵的临床经验。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
蒽环类脂质体	CSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd.	国药准字 H20113320	盐酸多柔比星脂质体注射液，20mg/10mL，用于实体瘤及血液系统恶性肿瘤
抗凝剂（肝素钠）	常州千红生化制药股份有限公司	国药准字 H32022088	未分级肝素，注射剂 10000 USP 单位/mL，用于抗凝治疗
血细胞分离机	Terumo BCT, USA	型号：COBE Spectra	血细胞分离系统，用于血小板分离及干细胞采集
碳青霉烯类（美罗培南）	江苏瑞石生物技术有限公司	国药准字 H20243624	广谱抗生素，注射用冻干粉针 1g/瓶，用于严重细菌感染
头孢菌素类（头孢曲松）	深圳莱健 pharmaceutical Co., Ltd.	国药准字 H20058024	第三代头孢菌素，注射用冻干粉针 1g/瓶，用于细菌感染
复方磺胺类（磺胺甲噁唑-甲氧苄啶）	同益药业集团有限公司	国药准字 H44023640	复方抗生素，800mg/160mg/片，用于细菌及原虫感染
阿糖胞苷	辉瑞制药有限公司	国药准字 H20205028	抗代谢药，注射用冻干粉针 100mg/瓶，用于急性髓系白血病及淋巴瘤
地塞米松	河南润弘制药股份有限公司	国药准字 H41020330	糖皮质激素，4mg/片，用于化疗中的抗炎及免疫抑制
EBER 探针	Dako (Agilent), Denmark	Y5200	原位杂交探针，生物素标记，用于检测 EB 病毒编码的小 RNA
EB 病毒相关表型抗体（EBNA-1）	Abcam, UK	ab40794	多克隆抗体，兔抗 EBNA-1，用于 EB 病毒感染检测
依托泊苷	齐鲁制药有限公司	国药准字 H20143143	拓扑异构酶 II 抑制剂，注射剂 100mg/5mL，用于淋巴瘤及实体瘤
流式细胞仪	BD Biosciences, USA	型号：FACSCanto II	六色流式细胞仪，用于细胞表型分析及免疫分型
吉西他滨	江苏豪森药业集团有限公司	国药准字 H20030104	抗代谢药，注射用冻干粉针 200mg/瓶，用于胰腺癌及血液系统恶性肿瘤
血液分析仪	Sysmex, 日本	型号：XN-9000	全自动血液分析仪，五分类，用于全血细胞计数分析
造血生长因子（G-CSF）	科兴生物制药有限公司	国药准字 S20103004	粒细胞集落刺激因子，注射剂 300mcg/mL，用于预防中性粒细胞减少症
免疫抑制剂（环孢素）	丽珠集团丽珠制药厂	国药准字 H10950335	钙调磷酸酶抑制剂，100mg/粒，用于移植后免疫抑制
左氧氟沙星	长春海悦药业股份有限公司	国药准字 H20203307	氟喹诺酮类，750mg/片，用于呼吸道及泌尿系统感染
淋巴瘤相关表型抗体（CD20）	Dako (Agilent), Denmark	M0755	单克隆抗体，鼠抗人 CD20，用于 B 细胞淋巴瘤检测
核苷类抗病毒药（阿昔洛韦）	山东齐都药业有限公司	国药准字 H20056584	抗病毒药物，800mg/片，用于单纯疱疹病毒及水痘-带状疱疹病毒感染
光学显微镜	Olympus, 日本	型号：BX53	明场显微镜，放大倍数 40–1000 倍，用于病理切片观察
奥沙利铂	江苏恒瑞医药股份有限公司	国药准字 H20213312	铂类药物，注射用冻干粉针 50mg/瓶，用于结直肠癌及淋巴瘤
病理切片染色机	Leica Biosystems, 德国	型号：Bond-Max	全自动免疫组织化学/原位杂交染色系统，用于病理切片处理
培门冬酶	江苏恒瑞医药股份有限公司	国药准字 H20090015	聚乙二醇化门冬酰胺酶，3750 IU/瓶，用于急性淋巴细胞白血病
PET-CT 扫描仪	西门子医疗，德国	型号：Biograph mCT	128 层 PET-CT，用于肿瘤功能与解剖成像
泼尼松	新乡市常乐制药有限责任公司	国药准字 H41020214	糖皮质激素，5mg/片，用于化疗方案及抗炎治疗
实时荧光定量 PCR 仪	赛默飞世尔科技，美国	型号：Applied Biosystems 7500	实时荧光定量 PCR 系统，96 孔板，用于核酸检测
替加环素	正大天晴药业集团股份有限公司	国药准字 H20133044	甘氨酰环素类抗生素，注射用冻干粉针 50mg/瓶，用于多重耐药菌感染
外用制剂（莫匹罗星软膏）	中美天津史克制药有限公司	国药准字 H10930064	外用抗生素，2% 软膏，用于皮肤及软组织感染
特瑞普利单抗	苏州众合生物医药科技有限公司	国药准字 S20191003	PD-1 单克隆抗体，广泛用于抗肿瘤治疗
三唑类抗真菌药（氟康唑）	四川科伦药业股份有限公司	国药准字 H20094047	抗真菌药物，注射剂 200mg/100mL，用于念珠菌病及隐球菌病
三联益生菌（双歧杆菌 + 地衣芽孢杆菌 + 乳杆菌）	金城海思制药有限公司/浙江京新药业股份有限公司	国药准字 S19993065/国药准字 S20083112	益生菌制剂，用于肠道菌群调节
长春新碱	深圳万乐药业有限公司	国药准字 H44021772	化疗药物，长春碱类，用于淋巴瘤/白血病治疗，注射剂 1mg/mL