八味爱攻宁颗粒治疗肺癌骨转移：一项随机、双盲、安慰剂对照试验方案及典型病例报告

摘要

本方案描述了一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估八味艾固宁颗粒作为肺癌骨转移患者骨骼相关事件的辅助干预措施的有效性。同时，本文还展示了来自一名代表性受试者的现有描述性观察结果。

摘要

骨转移（BM）常导致肺癌患者发生骨骼相关事件（SREs）并伴有显著疼痛，亟需更有效的支持性管理策略。我们设计了一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，以评估八味艾固宁颗粒（BWAGN）联合标准骨靶向治疗的疗效。本研究将在六个中心共纳入156例患者，按随机分组。主要终点为1年内SREs的发生率；次要终点包括首次SRE发生时间、疼痛评估、生活质量、生存情况、中医症状评分及骨转换标志物。安全性将依据《不良事件通用术语标准》第5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0）进行评估。本文在报告试验方案的同时，呈现了一例代表性受试者当前可获得的描述性观察结果。随访期间未记录到任何SREs，连续的电子计算机断层扫描（ECT）检查未发现提示骨转移进展或与SRE相关的明显新影像学异常。功能状态、症状负担及肿瘤标志物随时间推移呈现有利变化，常规安全性评估总体保持稳定，未记录到任何不良事件或严重不良事件。上述观察结果仅为描述性，应谨慎解读。关于疗效与安全性的明确结论，需待完成方案规定的随访并对全部研究队列进行正式统计分析后方可得出。

引言

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的首要原因，每年约有250万例新发病例和180万例死亡病例^1,2。其高死亡率主要归因于远处转移³，其中骨是转移最常见的部位之一。约30–40%的患者在疾病进程中会发生骨转移^4,5,6。一旦发生骨转移，患者的中位生存期约为9个月^4,7,8。骨骼相关事件（SREs）的发生，包括严重骨痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症，会进一步将生存期缩短至约7个月，同时严重损害患者的生活质量（QoL）并影响治疗依从性^9,10,11。

目前针对肺癌骨转移的治疗策略主要包括双膦酸盐、地诺单抗、放疗、手术和支持治疗¹²。尽管现有的靶向骨治疗可减少骨骼相关并发症，但在症状控制方面仍不完全，且可能带来不良反应以及较高的经济负担^13,14,15,16。因此，迫切需要开发新型、有效且耐受性良好的辅助治疗方法，以改善患者的预后。

传统中医（TCM）长期以来一直作为癌症治疗的辅助疗法，其在症状控制和免疫调节方面的作用正得到越来越多的证据支持^17,18,19,20。八味艾古宁颗粒（BWAGN）由八种植物药材组成：黄芪（Astragali Radix）、三七（Notoginseng Radix et Rhizoma）、骨碎补（Drynariae Rhizoma）、女贞子（Ligustri Lucidi Fructus）、牡丹皮（Moutan Cortex）、威灵仙（Clematidis Radix et Rhizoma）、鸡血藤（Spatholobi Caulis）和黄柏（Phellodendri Chinensis Cortex）。根据中医治疗原则，该方剂通过补肾、健脾、通络止痛发挥协同作用。因此，该方剂被认为可恢复骨代谢平衡、调节肿瘤微环境，并缓解癌症相关性疼痛。

与主要靶向破骨细胞活性的现有治疗方案相比¹²，BWAGN 中药方剂中的活性成分有望通过恢复骨代谢平衡并同时调节肿瘤微环境，发挥多靶点的治疗作用^21,22。此外，与其他需要频繁面对面就诊且缺乏标准化的中医干预手段（如针灸或康复治疗）不同，标准化的 BWAGN 应用便于多中心研究的实施，并可确保严格的剂量控制^23,24,25。

然而，评估中医药干预措施对肺癌骨转移患者疗效和安全性的高质量随机对照试验（RCT）仍然较少^26,27。为弥补这一空白，我们设计了一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，系统评价败毒抗癌颗粒（BWAGN）是否能在一年内降低骨骼相关事件（SREs）的发生率，延缓首次SRE发生时间，缓解骨相关疼痛，并改善患者的生活质量，同时保持良好的安全性。本研究还旨在为将BWAGN作为辅助治疗手段整合到肺癌骨转移的临床管理中提供有力的临床证据，从而推动中医药在该领域的规范化应用，并提高临床医生和公众对其价值的认知。

方案

本研究遵循《赫尔辛基宣言》（2024年版）和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）指南。伦理批准已由上海中医药大学龙华医院伦理委员会批准（批准号：2023LCSY099），试验已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2400080798）。所有参与者均签署知情同意书，其权利与隐私得到充分保护。

本研究设计为一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。参与中心包括岳阳中西医结合医院、龙华医院、上海胸科医院、上海肺科医院、普陀区中心医院和上海市第七人民医院。计划通过竞争性招募方式共纳入156名受试者。流程图见图1。

1. 研究设计

1. 样本量计算
   1. 使用 PASS 11.0 软件计算每组所需的样本量为 71 名参与者，设定显著性水平为 α = 0.05，检验效能为 1−β = 0.80。
   2. 假设 BWAGN 可将肺癌骨转移患者骨骼相关事件（SREs）的发生率从 46% 降低至 26%^28,29,30,31，经调整 10% 的脱落率后，最终确定总样本量为 156 名参与者。
2. 随机化与盲法实施
   1. 通过上海临床研究中心的临床研究集成服务平台（CRISP）采用中心动态最小化随机化算法。
   2. 根据全身治疗（化疗/靶向治疗/免疫治疗）、骨转移持续时间（新诊断/≤3 个月/>3 个月）以及骨靶向治疗（唑来膦酸/地诺单抗）进行分层随机化。
   3. 采用双盲设计，由独立统计学家确保研究药物与安慰剂包装完全相同，并对包装编号进行遮蔽。药物编码由 CRISP 系统生成，并由独立的发药人员进行分配，以确保在整个试验过程中患者、研究者、监查员和结局评估者均处于盲态。
   4. 仅在发生严重不良事件（SAEs）或并发症时进行紧急揭盲，严禁因疗效问题揭盲。揭盲操作需在 CRISP 系统中完成以保留审计轨迹，并在经研究中心主要研究者批准后 24 小时内通知申办方。

2. 患者招募

1. 由临床研究者或临床研究协调员（CRCs）在所有参与中心的肿瘤科门诊及病房中对肺癌脑转移患者进行筛选。
2. 在筛选访视期间，纳入符合入组标准并签署知情同意书的患者，以确保遵循研究方案。

3. 纳入标准

1. 通过六家参与中心的医院数据库和临床会诊确定潜在受试者。
2. 为确保研究人群具有代表性且安全，临床研究者或临床研究协调员（CRC）将纳入符合以下纳入标准的合格患者。
   1. 经组织学或细胞学确诊为肺癌，并有影像学证据显示存在脑转移（BM）。
   2. 年龄在18至80岁之间。
   3. 血清钙水平在2.26至2.9 mmol/L之间，ECOG体能状态评分为0–2，中医证候辨证符合脾肾两虚型。
   4. 在进行任何与研究相关的操作前，已签署书面知情同意书。
3. 相反，若患者符合以下任一排除标准，则不得纳入本研究
   1. 存在多种原发性肿瘤，或患有严重的心血管、脑血管、肝、肾或血液系统合并症。
   2. 口腔手术伤口未愈合，或有锶-89治疗史。
   3. 已知对试验药物（BWAGN）或其成分过敏，或计划在研究期间接受其他中医治疗或非方案规定的靶向骨治疗。

4. 研究干预

1. 实验组
   1. 采用静脉注射唑来膦酸（4 mg 溶于 100 mL 溶液中，输注时间 >15 分钟，每 3–4 周一次）或皮下注射地诺单抗（120 mg，每 4 周一次）进行标准的骨靶向治疗，同时每日补充钙剂（1200–1500 mg/天）和维生素 D3（400–800 IU/天）。
   2. 处方由江苏江阴天江药业有限公司生产的补肾活骨颗粒（BWAGN），其组成为确定的八味中药配方（黄芪 18 g；三七 6 g；骨碎补 9 g；女贞子 12 g；牡丹皮 9 g；威灵仙 9 g；鸡血藤 9 g；黄柏 6 g）。
   3. 指导患者每日两次（早晚各一次），每次服用两袋，用温水冲服，连续服用 6 个月。
2. 对照组
   1. 按照步骤 4.1.1 中规定的相同骨靶向治疗方案和补充剂方案进行，以确保两个研究组之间的基础治疗一致性。
   2. 处方一种外观匹配的安慰剂，其成分为 68.61% 麦芽糊精（MD20）、28.38% 乳糖、2.44% 焦糖色素、0.50% 海洋提取物（作为苦味剂）、0.06% 柠檬黄和 0.01% 日落黄，以模拟活性药物的外观和轻微苦味。
   3. 在批次放行前，通过五名独立评估人员的感官评价，确保棕色安慰剂颗粒在颜色和气味上与试验产品一致，并保持相同的给药方案：每日两次，每次两袋，连续 6 个月。
   4. 指导患者每日两次（早晚各一次），每次服用两袋，用温水冲服，连续服用 6 个月。

5. 药物处理 & 访问次数

1. 包装、分发与储存
   1. 所有研究药物应由指定的非盲药师在受控的温湿度环境中（15–30 °C，湿度<75%）安全储存。
   2. 将单次剂量分装入小袋，以3个月用量为单位分发研究药物，并额外提供7天的备用剂量。
   3. 每次药物发放与回收均需在专用的药物 accountability 表格中进行记录。
2. 依从性监测
   1. 通过小袋计数和受试者自我报告两种方式评估依从性；若每月依从性<80%，则启动患者教育及纠正与预防措施（CAPA）文档记录。
   2. 采用短信服务（SMS）或电话提醒以提高依从性。
3. 随访计划与时间窗口
   1. 在筛选期间完成基线检查及分层确认，随后进行随机分组。
   2. 治疗期间每月随访时进行安全性评估及症状/量表评价；每12周进行一次影像学检查。
   3. 治疗结束后，每3个月随访一次，直至发生终点事件或研究结束。
   4. 规定随访时间点可有±7天的浮动窗口；如无法进行面对面随访，可采用远程方式进行，并予以记录。

6. 可能存在的风险与不适

1. 安全性监测与风险缓解
   1. 在每月随访期间监测受试者使用骨肉瘤相关治疗药物（BWAGN）及标准骨靶向治疗可能引起的不良反应。
   2. 如出现发热、胃肠道不适或疑似过敏反应，研究者必须依据《不良事件通用术语标准》（CTCAE）第5.0版对严重程度进行分级，并将所有发现记录于电子病例报告表（eCRF）的安全性日志中。
   3. 一旦发生任何3级或更高级别的不良反应，必须立即停用试验药物，并在24小时内启动支持性治疗。
   4. 在基线期及每次每4周一次的给药前，评估血清钙和肌酐水平。
   5. 若血清钙水平低于2.0 mmol/L的预警阈值，应启动补救方案，包括口服钙剂（1200 mg/天）和维生素D3（800 IU/天）。
   6. 若肌酐清除率（CrCl）降至35 mL/min以下，应暂停唑来膦酸的给药，待其恢复后方可重新开始，并将所有干预措施记录于实验室预警与处理日志（Laboratory Alert & Action Log）中。
2. 合并用药管理
   1. 要求受试者每次随访时携带当前正在使用的药物；在病例报告表（CRF）中记录药物名称、剂量、使用频率及治疗持续时间。
   2. 允许用于合并症治疗所必需的合并用药，禁止使用其他抑制破骨细胞活性的骨靶向药物。
   3. 对于需要额外镇痛的患者，可根据需要短期使用急救镇痛药，但必须严格记录用药剂量及吗啡当量。

7. 结果与评估

1. 基线与一般记录
   1. 收集患者人口统计学信息，包括姓名、联系方式、出生日期、性别、年龄、身高、体重及吸烟史，以建立基本的受试者档案。
   2. 同时记录临床病史，包括病理诊断日期、既往治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗或手术）、肿瘤类型、肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期、基因检测结果、合并症及当前用药情况，以评估基线疾病负担及潜在混杂因素。
   3. 采用卡诺夫斯基功能状态评分（Karnofsky Performance Status, KPS）和东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）评分评估患者体能状态，以确保治疗耐受性及研究入组资格。
   4. 此外，进行基线实验室检查，包括肿瘤标志物及其他相关生化指标，为后续评估干预措施的有效性与安全性提供生理学参考基准。
2. 主要终点
   1. 将1年内骨骼相关事件（SREs）的发生率（病理性骨折、因骨痛接受放疗、脊髓压迫、骨手术或恶性高钙血症）定义为入组后1年内首次发生SRE的患者比例。
   2. 通过定期影像学检查及患者报告的临床干预识别SREs。将所有疑似事件与预定义的SRE事件字典进行交叉核对，确保分类标准化后提交至终点判定委员会进行裁定。
3. 次要终点
   1. 至首次SRE的时间
      1. 记录从入组至首次SRE的时间；对于未发生事件的患者，在最后一次随访时进行删失处理。
      2. 在基线期（治疗前21 ± 7天）和研究结束时（末次治疗后28 ± 7天）进行验证；在常规随访中更新事件状态。
   2. 生活质量
      1. 采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表30（EORTC QLQ-C30）及肺癌模块（QLQ-LC13）问卷评估生活质量；根据评分手册计算原始评分（RS）和标准化评分（SS）。
      2. 将功能或总体健康领域评分升高，或症状领域评分降低定义为改善。
      3. 在治疗前7 ± 1天内、治疗期间每月及末次治疗后28 ± 7天内进行评估。
   3. 中医症状评分
      1. 依据国家药品监督管理局《中药新药治疗原发性支气管肺癌临床研究指导原则》（2002年）进行症状评分。针对肺癌骨转移相关的核心症状，如咳嗽、咳痰、胸痛、气短及乏力，采用4分制评分：无（0分）、轻度（1分）、中度（2分）、重度（3分）。
      2. 临床改善分类为：显著改善（评分降低≥70%）、部分改善（评分降低≥30%）、无改善（<30%变化）或恶化（评分升高≥30%）。
      3. 在治疗前7 ± 4天内开始评估，之后每月一次，直至末次治疗后28 ± 7天。将进行信度分析以验证中医症状评分的内部一致性。
   4. 疼痛评估（数字评分法，NRS）
      1. 采用0–10数字评分法（NRS）评估疼痛严重程度（0 = 无痛，1–3 = 轻度，4–6 = 中度，7–10 = 重度）。
      2. 将应答分类为：完全缓解（CR，疼痛消失或评分降低≥2级）、部分缓解（PR，评分降低≥1级）、轻微改善（MR，疼痛轻度改善且镇痛药用量减少但<1级降低）或无变化（NR，无改善或恶化）。总有效率 = CR + PR。
      3. 在治疗前7 ± 4天内开始评估，之后每月一次，直至末次治疗后28 ± 7天。
   5. 无进展生存期（PFS）
      1. 将PFS定义为从入组至疾病进展或任何原因死亡的时间。
      2. 在治疗前1个月内完成基线影像学与实验室检查；在治疗及随访期间每3个月重复评估一次。
   6. 总生存期（OS）
      1. 将OS定义为从入组至任何原因死亡的时间。
      2. 在治疗期间每月随访一次，治疗结束后每3个月随访一次，直至死亡。
   7. 生化与骨转换标志物
   8. 为评估BWAGN对骨稳态及肿瘤诱导性骨破坏的影响，检测多项反映骨重塑状态的生化标志物。
      1. 骨吸收标志物：尿吡啶啉（uPYD）、尿脱氧吡啶啉（uDPD）。
      2. 骨形成标志物：血清骨特异性碱性磷酸酶（sBAP）、血清骨钙素（sBGP）。
      3. 骨溶解相关因子：白细胞介素-11（IL-11）、核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、Dickkopf-1（DKK1）。
      4. 在治疗前7 ± 4天及末次治疗后28 ± 7天采集样本，并使用厦门隆昌硕生物科技有限公司购买的试剂盒进行分析。
4. 安全性终点
   1. 根据CTCAE v5.0标准对不良事件（AEs）和毒性进行分级，包括全血细胞计数、尿液分析、粪便检查、肝肾功能及心电图（ECG）。
   2. 特别关注与双膦酸盐相关的不良事件（发热、关节痛、肾功能损害、颌骨坏死）及与地诺单抗相关的不良事件（过敏、低钙血症、颌骨坏死）。
   3. 在治疗期间每月记录AEs/SAEs，治疗结束后每3个月记录一次，直至结局事件发生，并将所有记录的AEs/SAEs提交至临床终点委员会（CEC）进行盲法审查。
   4. 每次骨靶向治疗周期前评估血清钙和肌酐水平；若血清钙低于2.0 mmol/L，则启动干预方案。
5. 事件裁定
   1. 将所有疑似SREs、PFS和OS事件提交至独立的临床终点委员会（CEC）进行盲法审查。
   2. 指派两名资深肿瘤学家根据电子病例报告表（eCRF）数据、原始资料及DICOM影像独立裁定每个事件。若有分歧，由第三位资深评审员裁决，其决定为最终结论。
   3. 依据RECIST 1.1标准进行集中影像学评审，以确保一致性并消除不同研究中心间的观察偏倚。

结果

目前，本研究仍处于随访阶段。在不破坏研究的双盲完整性和药物临床试验质量管理规范（GCP）标准的前提下，尚无法对完整的有效性和安全性结果进行正式分析。因此，我们展示一位代表性受试者的描述性观察结果，以说明目前可获得的方案规定数据。正式且全面的结果将在数据锁定和统计揭盲后予以报告。

研究入组状态

截至本报告，共有156名受试者在各参与中心入组。所有入组受试者均符合纳入标准，包括经确诊为伴有脑转移（BM）的肺癌患者。招募工作正按照预计时间表推进，基线数据已在病例报告表（CRFs）中得到严格记录。补充表1汇总了各中心受试者招募分布的详细信息，列出了各研究地点的筛选和入组人数。

代表性病例展示

一名来自上海肺科医院的61岁女性受试者于2024年7月23日入组并被随机分组。该患者患有IV期肺癌（cT1cN3M1c），伴有淋巴结转...

讨论

本研究采用前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的设计，主要终点为一年内SREs的发生率。次要终点涵盖多个维度，包括生活质量、疼痛控制、肺癌相关症状、生存结局以及骨转换标志物。该设计旨在尽量减少选择偏倚和观察偏倚，并为最终的试验结果评价提供严谨的方法学框架^32,33,34。

本试验的成功实施得益于若干关键的方案步骤，这些步骤确保了试验的有效性。首先，采用动态最小化随机化算法对于平衡预后因素至关重要。该方法将系统性治疗类型、骨转移持续时间以及既往使用骨靶向药物等因素纳入随机化过程，从而最大限度地减少混杂变量对治疗效果评估的影响。其次，严格执行由独立第三方实施的盲法，并要求临床终点委员会进行盲态评估，以此作为评估影像学和临床事件时防止观察者偏倚的标准保障措施。此举旨在支持各参与中心对影像学和临床事件的客观确认。

为确保试验的方法学严谨性，该方案通...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
八味爱姑宁颗粒	江苏天江药业有限公司	2312306
八味艾蛊宁颗粒 安慰剂	江苏天江药业有限公司	230368
骨特异性碱性磷酸酶（sBAP）	厦门隆世硕生物科技有限公司	ED-16329
CRISP（临床研究集成服务平台）	上海临床研究中心	2022ZZ01009
Dickkopf相关蛋白1（DKK1）	厦门隆世硕生物科技有限公司	ED-10124
人甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）	厦门隆世硕生物科技有限公司	ED-14237
白细胞介素-11（IL-11）	AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH, CO., LTD	ED-10335
骨钙素/R-羟基谷氨酸蛋白（sBGP；OCN）	厦门隆硕生物科技有限公司	ED-10658
核因子受体激活剂κB配体（RANKL）	AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH, CO., LTD	ED-10694