利用[18F]F-NOTA-octretide PET/CT识别并定位功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤

Summary

这两例报告展示了利用[¹⁸F]F-NOTA-octreotex正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）识别和定位功能正常的胃肠胰神经内分泌肿瘤（F-GEP-NET），并突出其在指导临床诊断和治疗计划中的作用。

Abstract

准确识别和定位对于确定F-GEP-NETs患者的手术策略至关重要，因为这些肿瘤常因激素过量产生导致特定的临床综合征。然而，传统的解剖成像技术，如计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI），在检测和定位F-GEP-NETs方面灵敏度和准确度较低。这一局限源于此类肿瘤体积较小且影像异质性较大，常导致结果不确定或假阴性。本文介绍两例F-GEP-NETs（1例胃泌尿瘤和1例VIPoma），这些病例在增强增强CT（CE-CT）下未被发现或未明确发现。在这两种情况下，[¹⁸F]F-NOTA-octretide PET/CT随后实现了原发肿瘤的精确识别和解剖定位。该分子成像技术利用大多数神经内分泌肿瘤细胞表面生长抑素受体的过度表达，提供更优的功能特性分析。这些病例强调了[¹⁸F]F-NOTA-octretide PET/CT在生化确诊F-GEP-NETs患者临床检查中具有潜在诊断价值，有助于制定最佳治疗策略和个性化管理方案。

Introduction

神经内分泌肿瘤（NET）是一类多样化的肿瘤，主要发生在全身神经内分泌细胞中，尤其是在胃肠道、胰腺和肺部。胃肠胰腺炎（GEP-NETs）分布于整个胃肠道或胰腺，占^NETs的55%-70%。根据其分泌激素和生物胺的能力，GEP-NETs被分为功能性或非功能性GEP-NETs。尽管非功能性GEP-NETs（NF-GEP-NET）约占GEP-NETs的60%，但过去十年F-GEP-NETs的发病率激增^2。NF-GEP-NETs通常无症状或非特异性症状，如腹痛，这是由于^生长迟缓率引起的质量效应3。F-GEP-NETs表现为一系列与其分泌激素相关的特定临床综合征，如胰岛素瘤、胃激素瘤、VIPomas和胰高血糖素球。无论^{肿瘤大小如何}，手术切除是F-GEP-NETs的主要治疗方法。为确保治愈效果成功，精确的术前检测和定位至关重要 ^4,5。然而，这些肿瘤通常体积较小，生长缓慢，且可能位于腹部任何部位甚至异位位，使诊断过程极具挑战性^5。在临床实践中，镓-68（^[68Ga]Ga）标记的生长抑素类似物（[⁶⁸Ga]Ga-SSAs），包括[⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC，已被广泛用于定位NETs ^3,4。尽管如此，氟-18（^[18F]F）在PET/CT成像中比[⁶⁸Ga]Ga更具空间分辨率，这得益于其较低的正电子能量和更短的正电子距离。由于空间分辨率有限，CT或MRI检测GEP-NETs，尤其是小于1厘米的GEP-NETs，通常较为困难。在临床实践中，当生化检测强烈提示正常功能性肿瘤且标准影像仍为隐匿性时，应考虑使用[¹⁸F]F-NOTA-ocreotide PET/CT。然而，目前其使用受限于示踪剂的有限供应以及需要更大规模前瞻性数据以建立标准化诊断阈值的需求。本研究旨在探讨[¹⁸F]F-NOTA-octretide PET/CT在指导神经内分泌肿瘤患者精准管理中的临床价值。

案件陈述

案例一
一名48岁女性患者出现反复水样腹泻超过5个月（每天最多20次），体重减轻5公斤，无腹痛或发热，被送入我们的内分泌科。她在创伤、癌症、结核病或手术方面有着平淡无奇的病史。实验室检查显示血清胃泌素高达913 pg/mL（正常范围13~115 pg/mL），以及外周血细胞计数和肿瘤生物标志物水平正常。胃镜检查显示食管反流炎（LA B级）、下食管溃疡、慢性非萎缩性胃炎及多发十二指肠溃疡（见图1A）。CE-CT未发现胃肠道异常（见图1B）。根据临床表现，患者怀疑患有胃激素相关的Zollinger–Ellison综合征，计划进行PET/CT影像进一步评估。内镜超声（EUS）显示胃窦内有结节性病变（1.15×0.75厘米），内出血流充足，边界模糊（见图1D）。患者接受了内镜超声引导的针刺活检，随后对胃窦病变进行了消融治疗。组织病理学和免疫组化检查确认了NET（G1）的诊断（见图1 E–H）。在考虑临床数据后，对患者做出了最终的胃泌质瘤诊断。

案例二
一名67岁男性患者，患有持续的水样腹泻，伴有严重低钾血症，被送入我们的内分泌科。实验室检测显示钾含量低至2.3 mmol/L（正常范围：3.5~5.3 mmol/L），血液pH值为7.33（7.35~7.45），碳酸氢盐浓度（HCO₃^-）为9.6 mmol/L（22~27 mmol/L），二氧化碳分压（PCO₂）为18.4 mmHg（35~45 mmHg），血清胃泌素为9.0 pg/mL（正常范围： 13~115 pg/mL），钠含量高达151 mmol/L（正常范围：137~147 mmol/L），氯离子133 mmol/L（正常范围：99~107 mmol/L），电离化钙1.7 mmol/L（正常范围：1.15~1.29 mmol/L）。由于缺乏当地血管活性肠肽（VIP）检测实验室设施，未能获得血清VIP水平。CE-CT显示胰腺头与门静脉腔之间存在一个高增性肿块（5.2 x 3.9厘米），提示神经内分泌肿瘤（NET）或卡斯尔曼病（见图2C）。根据临床表现，怀疑患者患有VIPoma，计划进行进一步评估[¹⁸F]F-NOTA-ocreotide PET/CT。超声引导活检显示存在神经内分泌肿瘤。随后患者接受了腹腔镜胰十二指肠切除术，临床症状显著改善。术后病理和免疫组化检查确认为二级神经内分泌肿瘤（见图2D–F）。结合经典的WDHA综合征（水样腹泻、低钾血症和缺水），临床确立了功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的诊断，符合VIPoma。

Protocol

该方案遵循浙江大学医学院第一附属医院机构伦理委员会的指导方针。在启动研究程序前，已获得伦理委员会（ClinicalTrials.gov 号：IIT202110004C）的批准。在所有纳入患者进行PET/CT检查前，均获得书面知情同意。

1. 研究设计与参与者招募

1. 对²⁰²⁴年11月至2025年2月期间在核医学系接受[18 F]F-NOTA-ocreotide PET/CT成像的患者进行了回顾性回顾。
2. 2例经病理检查确诊为F-GEP-NETs（分别为胃腺瘤和VIPoma）。
3. 为每位患者收集了临床数据，包括性别、年龄、临床症状、实验室结果、CT影像学发现和病理学发现。

2. [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT 获取

1. [¹⁸F]F-NOTA-octretide的合成
   注：[¹⁸F]F-NOTA-ocreotide基于前述的Al18F复合法合成6,7，并针对临床生产进行了以下具体优化。
   1. 前体溶液通过将NOTA-辛芫肽前体溶解于200微升醋酸（pH 3.0）和1毫升乙腈中制备。
   2. 标记反应在100°C下进行，持续15分钟。标记后，反应小瓶在高压空气下自然冷却至室温。
   3. 反应混合物被水稀释后，通过HLB（光）柱捕获产物。柱子用水冲洗，去除未反应的 ¹⁸华氏度离子及其他杂质。
   4. 最终产物从HLB柱中洗脱，使用2毫升50%乙醇的收集瓶。该产品被10毫升生理盐水稀释。
   5. 放射化学纯度被验证超过95%，临床使用前最终放射性浓度约为370 MBq/mL。
2. PET/CT成像采集与重建
   1. 静脉注射[¹⁸F]F-NOTA-ocreotide，剂量为3.7至4.44 MBq/kg。观察指出，病例1（51公斤）注射剂量为214.6毫方位（5.8毫立方英寸），病例2（67千克）为251.6毫方位方位（6.8毫立方英寸）。
   2. 实施了辐射安全措施。建议患者注射后至少4小时增加液体摄入和频繁排便，以减少膀胱辐射暴露。患者在放射示踪剂施用后观察30分钟以监测不良反应情况。
   3. 扫描前允许大约60至75分钟的吸收时间。对于临床症状严重的患者，扫描在未停用皮下奥曲肽的情况下进行。
   4. 影像使用西门子Biograph Vision 600 PET/CT扫描仪进行。首先进行了低剂量CT扫描（120 kV，150 mA，护理剂量4D），用于解剖定位和衰减矫正。
   5. PET采集在每个床位2分钟内进行，覆盖范围从颅骨底部到大腿中部。
   6. 数据通过VG76B软件平台上的TrueX + TOF方法重建。应用了四次迭代、5个子集和一个4.0毫米高斯滤波器。图像矩阵设置为440×440，体素尺寸为1.85×1.85×3毫米。
   7. 重建的PET/CT图像被转入核医学信息系统（MedEx）进行后续定量分析。
   8. 放射性废物的管理遵循了机构和监管标准。所有受污染物品，包括注射器和针头，都被收集在铅屏蔽容器中。它们被存放在指定的衰变储存区，直到辐射水平恢复到背景水平。

3. CE-CT的采购

1. CE-CT检查使用了256片扫描仪（Brilliance iCT）。
2. 静脉注射碘己醇，剂量为1.5 mL/kg。
3. CT扫描在注射后三个阶段进行：动脉期（25–35秒）、门静脉期（55–75秒）和延迟期（120–180秒）。

4. 图像解读

1. 两名经验丰富的核医学医生被分配进行独立影像分析。
2. 医生在独立分析所有图像时，对临床数据和病理结果进行了盲处理。
3. 两位医生之间存在的不一致结果均通过共识解决。
4. 阳性病变定义为局灶性[¹⁸F]F-NOTA-ocreotide积聚，其活性高于周围背景组织，排除正常器官和组织的生理摄取。
5. 关注区域（ROI）在工作站上定义，内置软件自动计算最大标准化采用值（SUV_max）。所有SUV测量均以患者体重为标准，以保持定量一致性。

5. 排查

1. 如果放射性化学纯度低于95%，前驱体pH值保持在3.0。
2. 如果肿瘤与背景对比度差，摄取时间至少延长至60分钟。

Results

[¹⁸岁女]对两名疑似F-GEP-NETs患者进行了F-NOTA-辛酸肽PET/CT检测。两例的临床和影像细节总结于补充表1。图像解读由两位经验丰富的核医学医生独立完成，结果一致。病例1中，CE-CT或CE-MRI未发现异常病灶。[¹⁸岁女]F-NOTA-辛曲肽PET/CT显示胃窦局部病变，放射性示踪剂摄取显著增加，最大SUV_为77.7，病灶大小为0.99×0.7厘米（见图1C，I）。病例2中，CE-CT显示胰头与门静脉之间存在一个超强化肿块（见图2C）;但影像学结果不确定，无法区分神经内分泌肿瘤与卡斯尔曼病。[¹⁸岁女]F-NOTA-辛曲肽PET/CT检测出同一区域放射性示踪剂摄取强烈的肿块，最大SUV_为37.5，病灶大小为5.6×3.7厘米（见图2A，B

Discussion

神经内分泌肿瘤（NET）的发病率曾被视为罕见疾病，近年来在全球大多数国家稳步上升，并受到^{越来越多的关注。}虽然F-GEP-NETs是NETs中的少数，但近几十年来其发病率有所^增加。由于F-GEP-NETs表现出多种与肿瘤分泌激素水平异常升高相关的临床体征和症状，这些激素水平可能影响不同器官，因此其管理至关重要，因为这对患者的生存^{和生活质量}有影响8。大量研究表明，这些患者需要始终控制功能性激素的过度分泌状态，否则发病率和死亡率都会显著^上升9。因此，管理这些患者的两个最早步骤是早期诊断和及时控制激素过多。

在这项回顾性研究中，我们报告使用[¹⁸F]F-NOTA-ocreotide PET/CT准确诊断和定位两例F-GEP-NETs（一例胃激素瘤和一例VIPoma），这些病例在CE-CT上无法检测或表现不明确。这...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
氯化铝（AlCl3）	阿尔法·艾萨尔	88488.06
Biograph Vision 600 PET/CT	西门子健康	无
HLB轻型弹药	水域	186001879
碘己醇注射	长江药业集团	NMPA批准编号H10970358
月光大石膏注射	陕西天宇制药	NMPA批准编号H20080445
MedEx核医学信息系统	MedEx技术	无
NOTA-辛曲肽	北京PET科技	BJA-025
QMA卡匣	水域	186000805
醋酸钠	西格玛-奥尔德里奇	S2889-250G
无菌过滤器（0.22 & mu; m )	米利波尔	SLGV033RS
Brilliance iCT（切片扫描仪）	飞利浦医疗，德国	4535 674 80181
VG76B 重建软件	西门子健康	无