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综述文章

抑制坏死性凋亡的天然产物：分子机制与治疗前景

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DOI：

10.3791/70315

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2026年3月24日

 ,  ,  ,  , 
1College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

本文内容

摘要

坏死性凋亡是一种具有免疫原性的程序性细胞死亡方式，可引发炎症性疾病、神经退行性疾病、缺血-再灌注损伤以及癌症。天然产物通过调控RIPK1/3-MLKL通路、氧化应激及线粒体功能障碍，发挥针对坏死性凋亡相关疾病的治疗潜力。本综述探讨了这些天然产物的作用机制及其在开发坏死性凋亡相关疗法中的临床应用前景。

摘要

坏死性凋亡是一种由多种信号启动的、受基因调控的坏死性细胞死亡形式，这些信号包括死亡受体配体，可激活受体相互作用蛋白激酶1/3（RIPK1/3）和混合谱系激酶结构域样假激酶（MLKL）通路。坏死性凋亡在炎症性疾病、缺血/再灌注损伤以及神经退行性疾病的病理生理过程中发挥关键作用。

在这些疾病中，治疗性抑制坏死性凋亡具有广阔前景，因而引发了显著的跨学科关注，尤其受到生物学和药物化学领域研究人员的重视。除了合成的坏死性凋亡抑制剂外，已有多种天然产物被鉴定为坏死性凋亡的抑制剂，在多种疾病中展现出良好的治疗潜力。

本文综述旨在阐明坏死性凋亡（necroptosis）已确立及新兴的分子机制，并探讨其在人类疾病中的作用。进一步总结了天然产物在抑制坏死性凋亡及相关疾病方面的治疗效果和机制研究进展，特别强调其在调控RIPK1/3-MLKL信号通路、氧化应激调节以及线粒体功能障碍中的作用。这些进展不仅有望促进基于天然产物的坏死性凋亡调节剂的设计与开发，也将推动源自天然产物的疗法在坏死性凋亡相关疾病中的临床应用。

引言

细胞死亡对于维持机体稳态至关重要。程序性细胞死亡（PCD）是一种由多种遗传机制调控的主动触发过程，不仅在组织分化与发育中发挥关键作用，也是宿主清除受损、感染或冗余细胞的主要策略。尽管长期以来凋亡被认为是主要的PCD通路，但近年来的研究揭示了其他受调控的细胞死亡机制，包括坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，这些均被归类为调控性坏死的形式1。Laster et al. 首次发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）不仅能诱导凋亡，还可触发以"气球样"质膜出泡为特征的坏死2。2000年，Holler et al. 确定Fas（属于TNF受体（TNFR）超家族的一种跨膜糖蛋白）可通过受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (RIPK1) 介导不依赖caspase-8的细胞死亡3。2005年，Yuan及其同事将TNF-α诱导的caspase-8缺陷型细胞死亡命名为坏死性凋亡4。形态学上，坏死性凋亡表现为细胞器肿胀、质膜破裂、细胞溶解以及胞内内容物丢失，呈现类似坏死的改变1。由此导致的膜破裂会释放胞内物质，引发强烈的炎症反应。这种免疫原性细胞死亡机制在宿主防御中具有双重作用：虽然能有效中和病原体，但也可能造成附带的组织损伤。在病理条件下，坏死性凋亡参与多种病理过程，如缺血-再灌注（I/R）损伤、感染性和非感染性炎症以及神经退行性疾病1,3,5。鉴于其在疾病发病机制中的关键作用，调控坏死性凋亡已成为具有临床前景的治疗策略1,3,5,6。

天然产物被认为是药物发现的基石，一个多世纪以来提供了大量重要的治疗分子7,8。目前，约50%的获批药物直接或间接来源于天然产物7,8，这一传统优势在坏死性凋亡调控剂的研究中依然显著。尽管已开发出多种合成的小分子坏死性凋亡抑制剂9，但由于天然产物及其衍生物具有结构多样性和高生物相容性，它们在坏死性凋亡调控研究中仍受到广泛关注8。近年来，一系列来源于天然产物的小分子被鉴定为坏死性凋亡抑制剂，在感染性炎症、非感染性炎症、神经退行性疾病以及缺血-再灌注（I/R）损伤等复杂病理过程中展现出独特的治疗潜力。更重要的是，这些天然坏死性凋亡抑制剂的发现不仅为疾病治疗提供了新的先导化合物，还揭示了抑制坏死性凋亡的新靶点，为克服现有治疗局限性提供了创新策略。尽管已有若干天然坏死性凋亡诱导剂被开发出来，但坏死性凋亡在肿瘤发生发展中表现出促癌与抑癌的双重作用，这在很大程度上取决于肿瘤异质性和微环境的复杂性6。因此，本文综述主要聚焦于天然化合物的抗坏死性凋亡效应。然而，当前文献中尚缺乏系统全面地阐述天然产物在坏死性凋亡相关疾病治疗中进展的综述文章。本文重点围绕三个方面展开：（1）坏死性凋亡的分子机制及其在疾病发病机制中的作用；（2）天然化合物对坏死性凋亡的抑制作用及其分子机制与功能靶点；（3）这些天然产物在相关疾病中的治疗潜力。通过整合近年来天然来源的坏死性凋亡调节剂的研究进展，本综述不仅为天然产物的开发与利用奠定了理论基础，也为设计新型靶向坏死性凋亡的治疗策略提供了关键的转化见解。

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综述与观点

坏死性凋亡的分子机制
从遗传学角度来看，程序性坏死受一个多基因网络调控，其表型受到遗传背景、细胞谱系以及病理微环境的影响1,3。在缺乏凋亡信号的情况下，死亡受体被其同源配体刺激可触发坏死性凋亡，例如 TNF-α/TNFR、Fas 配体/FAS 以及 TNF 相关凋亡诱导配体（TRAIL）/死亡受体 4/5（DR4/5）1,6。其中，TNFα/TNFR 介导的坏死性凋亡研究最为深入10。TNF-α 结合诱导 TNFR1 形成同源三聚体，招募 TNFR1 相关死亡结构域蛋白（TRADD）、TNF 受体相关因子 2 （TRAF2）、细胞凋亡抑制蛋白 1/2（cIAP1/2）以及 RIPK1，形成膜结合的复合物 I（Complex I）11。该复合物激活转化生长因子-β 激活激酶 1（TAK1）、TANK 结合激酶 1（TBK1）以及核因子κB激酶抑制因子（IKKs），从而激活核因子κB（NF-κB）信号通路。E3 泛素连接酶和 cIAP1/2 对 RIPK1 的泛素化最终促进 NF-κB 激活并维持细胞存活11,12。当第二线粒体来源的半胱天冬酶激活剂（SMAC）介导抑制 cIAP1/2 时，RIPK1 保持非泛素化状态，导致 RIPK1 从膜上解离，并招募 Fas 相关死亡结构域蛋白（FADD）和 caspase-8，组装成细胞质内的复合物 IIa（Complex IIa）。该复合物随后启动 caspase-8 依赖性的 caspase-3 激活，最终导致细胞凋亡13。当 caspase-8 被抑制时，活化的 RIPK1 会招募 RIPK3 形成复合物 IIb（Complex IIb），即坏死小体（necrosome）14。坏死小体进一步触发 RIPK3 介导的混合谱系激酶样蛋白（MLKL）磷酸化，促进 MLKL 寡聚化并向细胞膜转位15。由此引起的细胞膜通透化启动坏死性凋亡过程（图 1）。值得注意的是，坏死性凋亡具有双重炎症放大效应：RIPK3 可直接激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3（NLRP3）炎性小体16，而 MLKL 介导的细胞膜破坏不仅提供额外的 NLRP3 组装信号，还释放线粒体 DNA，激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路17,18，从而加剧炎症反应。

除了经典的坏死性凋亡通路外，还存在其他信号通路可启动这种程序性细胞死亡方式19。在caspase缺陷的细胞中，病毒来源的双链RNA（dsRNA）可激活Toll样受体3（TLR3），或细菌脂多糖（LPS）可结合Toll样受体4（TLR4），从而促进含有TIR结构域的干扰素β诱导因子（TRIF）与RIPK3结合，诱导坏死性凋亡20。此外，病毒的Z-DNA/Z-RNA可被Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）识别并激活，进而促进ZBP1与RIPK3的相互作用，引发坏死性凋亡21。另外，干扰素-γ可通过干扰素α/β受体1（IFNAR1）介导的转录调控，促进坏死小体的形成及MLKL的活化22。近期多项研究表明，细胞外刺激如钙超载、渗透压应激、热休克以及药物暴露等亦可诱导坏死性凋亡。具体而言，胞质内钙离子积累可通过Ca²⁺/钙调蛋白依赖性激酶II（CaMKII）促进RIP1的磷酸化，从而启动坏死性凋亡23。渗透压应激通过溶质载体家族9成员1（SLC9A1）介导的胞质pH升高，直接激活RIPK3激酶活性24；而热休克则通过热休克转录因子1（HSF1）激活ZBP125，进而触发RIPK3的磷酸化以及后续MLKL的招募与磷酸化（图1）。此外，线粒体在坏死性凋亡中也发挥着关键作用，主要通过三种机制：（1）RIPK3可通过促进线粒体活性氧（ROS）的生成来推动坏死性凋亡的激活26；（2）RIPK3可通过上调NADPH氧化酶4（NOX4）并抑制线粒体复合物I/III，导致肾小管上皮细胞（TECs）中的氧化应激和线粒体功能障碍，从而触发坏死性凋亡27；（3）磷酸甘油酸变位酶5（PGAM5）可通过动力相关蛋白1（Drp1）介导的线粒体过度分裂调控坏死性凋亡28。

坏死性凋亡与人类疾病：
通常情况下，凋亡表现为一种免疫学上静默的细胞死亡过程29，与之形成鲜明对比的是坏死性凋亡具有高度免疫原性的特征，其以细胞膜破裂为标志6。这种灾难性的膜结构破坏会引发胞质内损伤相关分子模式（DAMPs）的不受控释放，包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、ATP和核酸等，这些物质可作为强效的促炎介质。尽管该机制有助于将免疫细胞募集至感染或损伤部位，从而促进病原体清除和组织再生，但失控的坏死性凋亡信号通路可能引发严重的病理后果。过量的DAMPs释放会导致髓系细胞（尤其是巨噬细胞和小胶质细胞）过度活化，启动促炎细胞因子产生和进行性细胞死亡的自我持续循环30。这一炎症级联反应最终导致显著的器官损伤，已有研究证实其参与多种病理状态的发生发展，范围涵盖炎症性/自身免疫性疾病、神经退行性疾病以及缺血/再灌注（I/R）损伤1,3,5,6,30,31（图2）。

神经退行性疾病
阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是两种常见的神经退行性疾病，其特征是受累脑区出现显著的神经元死亡，并伴有RIPK1/3-MLKL信号通路的上调32,33。研究发现，在帕金森病模型中，MLKL基因的遗传性缺失可减轻多巴胺能神经元的退变34，而在阿尔茨海默病模型中，通过药物抑制RIPK1或MLKL同样可保护神经元免于发生坏死性凋亡35。此外，在超氧化物歧化酶1（SOD1）甘氨酸93位突变为丙氨酸（G93A）的转基因小鼠模型以及人类肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的样本中，RIPK1/RIPK3介导的轴突退变是一种共有的病理特征，强烈提示坏死性凋亡在ALS进展中起关键驱动作用36。而且，optineurin（OPTN）基因的突变或缺失会激活RIPK1/3-MLKL信号通路，从而促进ALS的发病过程。值得注意的是，抑制RIPK1激酶活性已被证明可缓解ALS小鼠模型的疾病症状36。类似地，坏死性凋亡也被认为是亨廷顿病发病机制中的重要贡献因素37。综上所述，由RIPK1/RIPK3/MLKL介导的坏死性凋亡通路加剧了神经元的死亡与损伤，使该信号轴成为治疗神经退行性疾病的一个极具潜力的靶点33。

心脑血管疾病
与坏死性凋亡相关的蛋白质已成为多种心脑血管疾病（包括心肌损伤、动脉粥样硬化、脑卒中和腹主动脉瘤（AA））的潜在治疗靶点。临床观察显示，不稳定颈动脉粥样硬化患者体内RIPK3和MLKL水平升高，且在晚期动脉粥样硬化斑块中可检测到磷酸化的MLKL38。此外，低密度脂蛋白（LDL）已被证明可促进RIPK3和MLKL的转录及磷酸化，而RIPK1抑制剂Necrostatin-1可在载脂蛋白E（ApoE）-/-小鼠中减轻斑块不稳定性38。同样，RIPK3基因敲除显著减少缺血/再灌注（I/R）小鼠的心肌梗死面积和炎症反应，并表现出长期的心脏保护作用23,39。在腹主动脉瘤发病过程中，RIPK3的表达主要在中膜平滑肌细胞（SMCs）中上调。RIPK3过表达可诱导SMCs发生坏死性凋亡，而RIPK3缺失则抑制促炎基因的表达并延缓AA进展40。此外，Degterev等 发现，坏死性凋亡可导致脑卒中后的迟发性脑损伤，而Necrostatin-1可减小梗死体积4。值得注意的是，RIPK1/3的激活可引发脑内炎症反应，而RIPK3/MLKL基因敲除则促进小胶质细胞由促炎性的M1表型向保护性的M2表型转变41。这些证据表明，坏死性凋亡是心脑血管疾病中的关键病理驱动因素，为开发新型治疗策略提供了理论基础。

呼吸系统疾病
急性肺损伤（ALI）是一种由感染、创伤或休克引起的急性弥漫性肺部疾病，其特征为肺泡-毛细血管损伤、肺水肿和严重低氧血症，可能进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）42。新近研究表明，坏死性凋亡在ALI的发病机制中起核心作用。Staphylococcus aureus的毒力因子（包括α-溶血素）可激活RIPK1/3-MLKL信号通路，诱导肺泡巨噬细胞发生坏死性凋亡；而在小鼠模型中，抑制RIPK1或敲除RIPK3可减轻肺部炎症43。类似地，脂多糖（LPS）通过激活ZBP1诱导巨噬细胞坏死性凋亡44。甲型流感病毒通过RIPK1/3-MLKL通路诱导肺泡巨噬细胞坏死性凋亡，且流感患者体内RIPK1/3和MLKL的mRNA表达水平升高，与此过程相关45。除巨噬细胞外，肺泡上皮细胞（AECs）也易发生坏死性凋亡。LPS暴露促进线粒体柠檬酸积累，一方面促进FUN14结构域蛋白1与Drp1相互作用介导的线粒体自噬，另一方面异常激活RIPK1/3-MLKL通路，二者共同导致AECs发生坏死性凋亡46,47。在盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的脓毒症小鼠模型中，RIPK3缺失可减少损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎细胞因子的释放，从而缓解ALI48。除ALI外，坏死性凋亡还参与慢性肺部疾病的发生。慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中可观察到RIPK3和MLKL磷酸化水平升高；而RIPK3或MLKL缺失可防止香烟烟雾（CS）诱导的气道炎症，并减轻与CS相关的气道重塑和肺气肿49。这些研究结果表明，由坏死性凋亡介导的巨噬细胞和AECs病理损伤是肺部疾病中的关键调控机制，提示其具有重要的治疗潜力。

肝脏疾病
肝脏疾病，包括感染性肝炎、酒精性肝病（ALD）、代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MAFLD）、药物性肝损伤以及肝纤维化，是全球主要的健康挑战。尽管这些疾病的病因各异，但它们具有共同的致病特征：持续的细胞死亡和炎症50。尽管肝细胞天然缺乏RIPK3，理论上对坏死性凋亡具有抗性51，但临床和临床前证据表明坏死性凋亡在肝脏疾病中具有病理学参与作用。在MAFLD患者中，肝脏内TNF-α、RIPK3和p-MLKL水平显著升高。类似地，高脂饮食（HFD）或蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食喂养的小鼠也表现出肝脏RIPK3和MLKL表达上调，而RIPK3基因敲除可减轻MCD饮食诱导的肝损伤、脂肪变性和氧化应激52。然而矛盾的是，RIPK3缺失会加重MAFLD小鼠的脂肪变性和炎症53。在ALD中，患者和长期乙醇喂养的小鼠均表现出肝脏RIPK3表达升高，但RIPK1水平无明显改变。尽管RIPK3基因敲除可缓解乙醇诱导的脂肪变性和肝损伤，但RIPK1抑制剂Necrostatin-1并未显示出保护作用54。在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤小鼠模型中，尽管观察到RIPK1的磷酸化，且Necrostatin-1可减少活性氧（ROS）的产生，但RIPK1抑制的保护作用可能更多依赖于抗炎机制，而非抑制细胞死亡55。Ramachandran et al. 发现RIPK3是APAP诱导小鼠肝细胞坏死的早期介质，其抑制或基因敲除可能通过抑制下游NLRP3炎性小体的激活，从而减少坏死性死亡56。此外，肝脏包含多种细胞群体，如肝细胞、肝窦内皮细胞、库普弗细胞和肝星状细胞，这些细胞在不同肝脏疾病的发病机制中发挥着独特甚至相反的作用。因此，采用全身性RIPK3基因敲除策略，而非在特定细胞类型中进行条件性敲除，可能会掩盖其在特定疾病背景下的精确功能贡献。这一局限性可能是导致不同肝脏疾病模型中出现矛盾结果的原因之一。鉴于这些相互矛盾的研究结果，坏死性凋亡是否在肝脏中发生，以及其在肝脏疾病发病机制中的作用，目前仍存在争议。

肠道疾病
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC），是一种以肠上皮细胞死亡和炎性细胞浸润为特征的慢性肠道炎症性疾病57。临床研究表明，儿童IBD患者中RIPK3和p-MLKL水平升高，同时E-cadherin表达降低58。肠道黏膜屏障损伤促进细菌移位，从而触发巨噬细胞活化和炎症反应59。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型中，RIPK1的药物抑制可增强E-cadherin、occludin和Zonula occludens-1的表达，从而恢复上皮稳态60。值得注意的是，Lee及其同事发现，UC患者CD4+ T细胞中坏死性凋亡相关分子的表达升高。抑制RIPK3不仅可阻断坏死性凋亡，还能抑制Th17细胞分化，降低UC患者外周血单核细胞及DSS诱导结肠炎小鼠体内的促炎性细胞因子水平61。除IBD外，坏死性小肠结肠炎和热射病相关性肠道损伤也与坏死性凋亡有关。坏死性小肠结肠炎患者组织和热射病相关肠道损伤小鼠模型均显示坏死性凋亡通路蛋白显著上调。Necrostatin-1可有效抑制坏死性凋亡并缓解肠道损伤62。这些研究结果表明，坏死性凋亡通过破坏肠上皮完整性及免疫稳态，驱动IBD等疾病的病理进程，为开发新型治疗策略提供了理论依据。

肾脏疾病
急性肾损伤（AKI）是一种由脓毒症、肾毒素、出血、缺血/再灌注（I/R）和尿路梗阻引起的快速发作的肾功能障碍综合征，主要定义为血清肌酐升高或少尿63。越来越多的证据表明，坏死性凋亡与AKI的病理生理过程密切相关。在I/R诱导的AKI模型中，近端肾小管上皮细胞（TECs）中发生了RIPK3/MLKL依赖性的坏死性凋亡激活。RIPK3基因敲除或RIPK1抑制可有效防止TECs死亡、炎症细胞浸润和纤维化64。除了I/R损伤外，坏死性凋亡也参与顺铂诱导的AKI。在小鼠中，RIPK3基因敲除可缓解顺铂诱导的AKI，Xu et al. 研究发现MLKL基因敲除小鼠的近端小管损伤减轻65。在叶酸诱导的AKI中，尽管肾组织中RIPK3和MLKL表达升高，但RIPK3或MLKL基因敲除对早期AKI并无显著保护作用。然而，在晚期AKI中，存在肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子（TWEAK）/Fn14依赖性的坏死性凋亡，而RIPK3或MLKL缺失或RIPK1抑制可改善该过程66。值得注意的是，在脓毒症诱导的AKI中，RIPK3通过诱导NOX4表达、线粒体功能障碍和氧化应激独立于MLKL驱动肾小管损伤67。与AKI类似，坏死性凋亡也在慢性肾脏病（CKD）中被发现。例如，在小鼠中进行次全肾切除术后8周，出现RIPK1/3表达上调为特征的坏死性凋亡，而Necrostatin-1可显著缓解该病变68。因此，坏死性凋亡驱动肾小管损伤和炎症反应，是缺血或肾毒性药物引起的急性和慢性肾损伤中的关键致病机制。

癌症
坏死性凋亡在癌症中的作用具有双重性，既可发挥抑瘤作用，也可促进肿瘤发展。一方面，作为一种免疫原性细胞死亡形式，坏死性凋亡能够清除肿瘤细胞并激活抗肿瘤免疫反应，为治疗抗凋亡型肿瘤提供了潜在的治疗策略。另一方面，坏死性凋亡可能通过杀伤免疫细胞而削弱抗肿瘤免疫，从而促进癌症进展3,6。类似地，坏死性凋亡在肿瘤转移过程中也表现出双重作用69。在早期阶段，肿瘤细胞诱导的内皮细胞坏死性凋亡可增强血管外渗，而MLKL基因敲除或RIPK1抑制可有效抑制鼻咽癌70、肺癌和黑色素瘤71中的转移。矛盾的是，多种化疗药物可触发肿瘤细胞发生坏死性凋亡及免疫原性死亡，从而抑制胰腺癌的进展72。值得注意的是，坏死性凋亡相关分子的表达呈现肿瘤特异性的异质性：RIPK1在胶质母细胞瘤和肺癌中表达上调，并与不良预后相关73,74，而RIPK3和MLKL在乳腺癌和结直肠癌中则常呈下调75,76。因此，肿瘤异质性赋予了坏死性凋亡既抑瘤又促瘤的双重功能，从而为多种不同类型肿瘤的精准肿瘤学治疗提供了新的视角。

其他疾病
除了上述疾病外，坏死性凋亡还参与多种疾病的发病机制。例如，药理学抑制 RIPK1 可减少胆胰管收缩素（caerulein）诱导的胰腺炎小鼠模型中的胰腺细胞死亡77。然而，Boonchan et al. 的研究表明，RIPK3 或 MLKL 缺陷型小鼠表现出更严重的胰腺水肿和炎症78。在银屑病（一种自身免疫性皮肤病）中，患者表皮组织中 MLKL 和 RIPK1/3 表达显著升高。抑制 RIPK1 或 MLKL 可在体外和体内减弱坏死性凋亡，并显著减轻咪喹莫特（imiquimod, IMQ）诱导的银屑病样皮炎模型中的炎症反应79。这些发现提示，靶向坏死性凋亡可能为急性胰腺炎和银屑病提供新的治疗策略。

天然来源的坏死性凋亡抑制剂：
坏死性凋亡是一种受调控的细胞死亡形式，不仅在维持机体稳态中发挥重要作用，还在多种疾病的发病机制中具有关键功能。它在不同疾病中表现出双重作用：抑制坏死性凋亡有助于维持稳态，并减轻由炎症、缺血/再灌注（I/R）及毒性引起的器官损伤3,5,6。目前已有多种合成的小分子坏死性凋亡抑制剂被发现，包括RIPK1抑制剂（如Necrostatin-1、GSK2982772和GSK3145095）、RIPK3激酶抑制剂（如GSK872、carfilzomib和dabrafenib）以及靶向MLKL的坏死磺酰胺（necrosulfonamide）9。值得注意的是，越来越多的天然产物也被鉴定为坏死性凋亡抑制剂，在多种临床前疾病模型中展现出良好的治疗潜力。本综述系统总结并讨论了31种天然化合物在调控坏死性凋亡中的抑制作用及其分子机制，同时探讨其在坏死性凋亡相关疾病中的健康益处。其中包括9种黄酮类化合物（1–9）：黄芩素（1）、山姜素（2）、橙皮苷元（3）、木犀草素（4）、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷（5）、桑色素水合物（6）、牡荆苷（7）、汉黄芩素（8）和槲皮素（9）；9种萜类化合物（10–18）：芍药苷（10）、梓醇（11）、京尼平（12）、青蒿琥酯（13）、丹参酮I（14）、孔根辛A（15）、雷公藤红素（16）、齐墩果酸（17）和熊果酸（18）；4种生物碱（19–22）：阿可拉定（19）、橙黄酮酰胺（20）、去甲基莲心碱（21）和胡椒长南碱（22）；5种酚类化合物（23–27）：姜黄素（23）、没食子酸（24）、白藜芦醇（25）、紫檀芪（26）和茶黄素（27）；以及4种其他类型化合物：牛蒡苷（28，木脂素）、刺五加苷B（29，苯丙素）、藤黄酸（30，呫吨酮）和吲哚-3-甲醇（31，吲哚）。图3展示了上述天然产物的化学结构。

黄酮类化合物
黄芩苷（Baicalin）1），其主要活性成分为 Scutellaria baicalensis，被证明具有抗炎、抗氧化和细胞保护特性80. Huang 等进一步研究表明，黄芩苷显著抑制脂多糖联合泛半胱天冬酶抑制剂IDN-6556，或肿瘤坏死因子-α联合Smac模拟物（LCL-161）及IDN-6556（TSI）所诱导的小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）或J774A.1细胞系的坏死性凋亡、线粒体功能障碍及活性氧（ROS）产生，同时有效缓解雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎。机制研究发现，黄芩苷并不抑制TSI诱导的RIPK1/3-MLKL磷酸化，但可显著抑制MLKL寡聚化，从而介导其对坏死性凋亡的抑制作用81除了急性胰腺炎外，黄芩苷还被证明可缓解孕二烯酮诱导的小鼠不明原因复发性流产（URSA），其机制与抑制Drp1-线粒体分裂蛋白1（Fis1）介导的线粒体过度分裂及子宫内膜基质细胞（ESCs）的坏死性凋亡有关。82。此外，Bai 等研究发现，黄芩苷的心脏保护作用与抑制缺氧-复氧（H/R）刺激的心肌微血管内皮细胞（CMECs）中程序性坏死（necroptosis）有关，该作用主要通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K-AKT）通路，进而抑制RIPK1/3-MLKL信号通路介导。83根据上述研究结果，推测黄芩素的抗坏死性凋亡作用是其抗炎和细胞保护特性的基本机制之一。此前，卡达蒙素（cardamonin）2），一种源自黄酮类化合物的活性查尔酮 Alpinia katsumadai，被发现可显著抑制TNF-α联合SM-164和z-VAD-FMK（TSZ）诱导的HT29人结肠腺癌细胞及L929小鼠成纤维细胞的坏死性凋亡。机制研究表明，山姜素可结合RIPK1/3激酶，抑制TSZ诱导的RIPK1/3磷酸化、坏死小体形成以及MLKL磷酸化，从而改善DSS诱导结肠炎小鼠的上皮屏障损伤和坏死性炎症84有趣的是，发现山姜素可抑制NLRP3炎症小体的活化85鉴于坏死性凋亡通过钾离子外流诱导NLRP3活化17，建议豆蔻素对NLRP3的抑制作用可能部分归因于其对坏死性凋亡的抑制。此外，橙皮素（3），一种存在于柑橘类水果中的生物活性黄酮类化合物，已被证明可通过抑制RIPK3和MLKL的磷酸化来缓解DSS诱导的结肠炎86然而，其精确的分子靶点仍有待阐明。

木犀草素（Luteolin）4是一种在多种药用植物中广泛存在的黄酮类化合物，例如 Chrysanthemum indicum 芹菜等植物中存在具有抗炎和抗氧化特性的木犀草素。最近一项研究证实，木犀草素通过抑制RIPK1/3-MLKL信号通路的磷酸化，减轻了地塞米松诱导的骨微血管内皮细胞（BMECs）坏死性凋亡。87。此外，其类似物木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷（5），一种源自黄酮苷的糖苷 Ixeris sonchifolia （Bge.）Hance 可通过抑制 RIPK3 和 MLKL 蛋白表达，减轻氧糖剥夺（OGD）诱导的大鼠原代皮层神经元损伤以及大脑中动脉闭塞（MCAO）诱导的脑缺血损伤88. 欧萝卜苷（Oroxyloside）6是一种从植物中分离得到的黄酮苷 Scutellaria baicalensis，该处理显著改善了小鼠中由APAP引起的急性肝损伤，其机制可能与部分抑制c-Jun N末端激酶（JNK）介导的RIPK3和MLKL上调有关89莫林水合物（Morin hydrate）7），一种主要从桑科植物中分离得到的天然黄酮类化合物90，已在大鼠模型中证明可有效缓解3-硝基丙酸诱导的亨廷顿病。该作用通过抑制纹状体中TNF-α的表达以及RIPK1/3和MLKL的磷酸化实现，从而发挥其抗炎和化学保护特性37此外，黄芩素（8），另一种活性成分 黄芩能够通过结合RIPK1，抑制RIPK1/3表达及MLKL磷酸化，从而减轻顺铂诱导的HK2人肾小管上皮细胞坏死性凋亡以及小鼠急性肾损伤91此外，广泛分布的黄酮类化合物槲皮素（9) 通过激活 Sirtuin 5 (SIRT5) 去乙酰化酶活性，显著减轻了原代小鼠心肌细胞中H/R诱导的程序性坏死，并减轻了小鼠心肌I/R损伤，导致DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）和MLKL表达下调92除了心肌细胞外，少突胶质细胞也对坏死性凋亡敏感，这种敏感性在脊髓损伤（SCI）中可导致神经功能缺损。研究发现，槲皮素可通过降低RIPK3表达和MLKL磷酸化，抑制M1型小胶质细胞诱导的少突胶质细胞坏死性凋亡，从而促进SCI后的功能恢复93同时，先前广泛报道的槲皮素抗炎作用94，也可能与其在抑制坏死性凋亡中的作用密切相关。这些发现共同凸显了黄酮类化合物作为有前景的坏死性凋亡抑制剂的潜力，但其组织特异性机制及临床可转化性仍需进一步探索。此外，本文还总结了来源于天然黄酮类化合物的坏死性凋亡抑制剂所报道的生物学效应和分子机制 表1.

萜类化合物
糖尿病肾病的发病机制也与坏死性凋亡的激活有关。芍药苷（10）是从Paeonia lactiflora中提取的主要活性单萜成分，可通过结合TNFR1并促进其降解，从而抑制高糖诱导的MPC5小鼠足细胞坏死性凋亡，最终在小鼠模型中缓解链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病肾病95。此外，研究证实芍药苷可与肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP3）——一种泛素编辑酶——相互作用，促进TNFAIP3与RIPK3的结合。该相互作用促进了TNFAIP3-RIPK3复合物的形成，抑制RIPK3和MLKL的磷酸化，最终缓解顺铂/兰索拉唑诱导的小鼠急性肾损伤（AKI）96。同时，梓醇（11）是一种从Eucommia ulmoides和Plantago asiatica中分离得到的活性环烯醚萜类化合物，可通过抑制RIPK1和MLKL蛋白表达，抑制神经元坏死性凋亡，从而减轻锂-匹罗卡品诱导的大鼠癫痫持续状态97。京尼平（12）是另一种主要来源于Gardenia jasminoides的环烯醚萜类化合物，已有报道显示其具有保肝作用，但其作用机制尚不明确。Seo et al. 研究发现，京尼平通过下调RIPK3蛋白表达、抑制RIPK1/3坏死小体的组装以及抑制MLKL磷酸化，减轻LPS/D-半乳糖胺（GalN）诱导的肝脏炎症性损伤，并进而抑制NLRP3炎性小体的活化98。青蒿琥酯（13）是青蒿素的一种倍半萜内酯衍生物，已被批准用于疟疾治疗99。Lei et al. 研究表明，青蒿琥酯通过抑制RIPK1/3-MLKL促坏死性凋亡通路和NF-κB p65促炎通路的磷酸化，改善顺铂诱导的小鼠急性肾损伤。值得注意的是，小鼠肾小管上皮细胞（TECs）与LPS刺激的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的共培养模型证实，青蒿琥酯对TECs坏死性凋亡和炎症的抑制作用是通过BMDMs中Mincle蛋白的下调介导的100。

丹参酮 I（Tanshinone I）14)，一种源自二萜类化合物的物质 丹参 丹参（Bunge）已被确认为一种具有心脏保护作用的药物。Zhou 等进一步研究表明，丹参酮I可通过抑制RIPK1/3-MLKL信号轴的激活，有效抑制叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的大鼠H9c2心肌细胞坏死性凋亡，从而减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤。101此外，丹参酮I通过激活AKT介导的核因子红系2相关因子2（Nrf2）-血红素加氧酶-1（HMOX1）/NAD(P)H：醌氧化还原酶-1（NQO1）抗氧化通路，减轻氧化应激和线粒体功能障碍，从而发挥其抗坏死性凋亡及心脏保护作用101此外，表型筛选鉴定出二萜类化合物康吉素A（kongensin A）15）来自 Croton kongensis 作为一种强效的坏死性凋亡抑制剂。有趣的是，孔根辛A可共价结合热休克蛋白90（HSP90）的半胱氨酸542/420（Cys542/420），选择性破坏其分子伴侣功能，而不影响其ATP酶活性。这种共价结合机制特异性抑制了客户激酶RIPK3的活化及其对MLKL的后续磷酸化，从而抑制HT29细胞中TSZ诱导的坏死性凋亡。102.

鉴于 HSP90 在坏死性凋亡调控中的关键作用，一些已知的天然 HSP90 抑制剂也可能具有抗坏死性凋亡活性。例如，雷公藤红素（16），一种来源于雷公藤（Tripterygium wilfordii）的生物活性五环三萜类化合物，被发现可抑制 RIPK3 和 MLKL 的蛋白表达，从而减轻小鼠中 DSS 诱导的结肠炎103。此外，雷公藤红素被发现可通过阻断线粒体功能障碍以及 RIPK1/3 和 MLKL 的磷酸化，抑制 TSI 诱导的 J774A.1 细胞和 BMDM 中的坏死性凋亡，从而减轻胆胰酶诱导的小鼠急性胰腺炎104。先前的研究表明，雷公藤红素可破坏 HSP90 与细胞周期调控蛋白 37 同源物（CDC37）复合物的形成105，从而抑制其 ATP 酶活性，并阻断其对 RIPK3 和 MLKL 等激酶的分子伴侣功能。有趣的是，雷公藤红素的类似物齐墩果酸（pristimerin，17）也被证明可通过抑制 RIPK1/3-MLKL 信号通路的激活，抑制 TSZ 诱导的 HT29 细胞坏死性凋亡，从而改善小鼠中 DSS 诱导的急性结肠炎106。合理推测齐墩果酸可能通过靶向 HSP90 发挥抗坏死性凋亡作用。此外，乌索酸（ursolic acid，18），一种广泛分布的三萜类化合物，被发现可通过抑制 RIPK1 的表达以及 RIPK3 和 MLKL 的磷酸化来抑制坏死性凋亡。乌索酸还可通过抑制 HMGB1-TLR4-NF-κB 通路减轻坏死性炎症，从而减少氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）诱导的肠上皮细胞（IECs）坏死性凋亡以及缺血/再灌注（I/R）引起的小鼠肠道损伤。关键的是，乌索酸介导的抗坏死性凋亡活性与其抑制信号转导及转录激活蛋白 3（STAT3）的磷酸化密切相关107。综上所述，这些天然三萜类化合物通过直接或间接抑制 RIPK1/3-MLKL 通路、减轻氧化应激以及阻断 STAT3 信号通路，表现出显著的抗坏死性凋亡活性，如表 2所总结。

生物碱
生物碱是一类主要存在于自然界中的含氮有机碱性化合物，其中大多数具有抗炎和抗肿瘤活性。槐果碱（Aloperine）19）是一种从植物中分离得到的抗炎生物碱 苦豆子，对LPS诱导的ALI小鼠表现出明显的保护作用。Cui 等发现骆驼蓬碱可抑制脂多糖诱导的小鼠MLE-12肺泡上皮细胞中RIPK1/3和MLKL的磷酸化，并抑制RIPK3与丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）的结合，从而阻断坏死性凋亡、NF-κB活化及活性氧（ROS）的产生，最终缓解急性肺损伤（ALI）108. 阿兰提酰胺（Aurantiamide）20），一种源自酰胺的化合物 Portulaca oleracea，对H/R和LPS刺激的HK2细胞表现出显著的坏死性凋亡抑制作用，从而缓解由缺血/再灌注和脓毒症诱导的急性肾损伤。其作用机制在于，aurantiamide通过结合并抑制胃泌素释放肽受体（GRPR），进而抑制RIPK1/3-MLKL介导的坏死性凋亡通路以及NF-κB介导的促炎信号级联反应109. 荷叶碱（Neferine）21），一种来自双苄基异喹啉类生物碱 莲（Nelumbo nucifera），可保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎。Wu 等进一步揭示其抗结肠炎作用与抑制RIPK3和MLKL的磷酸化以及坏死性凋亡相关110。此外，胡椒碱（piperlongumine）22），来自植物的活性生物碱 Piper longum有效抑制了TSZ诱导的HT29细胞和FADD缺陷型Jurkat细胞的坏死性凋亡，其机制为阻断RIPK1的磷酸化，从而改善小鼠中TNF-α诱导的全身性炎症反应综合征（SIRS）111由于胡椒碱类化合物在实验性结肠炎、急性肺损伤及缺血再灌注损伤中均显示出改善作用112，这些作用与坏死性凋亡相关，因此推测其抗坏死性凋亡活性可能有助于在这些疾病中发挥治疗效果。本综述汇总了来源于生物碱的天然坏死性凋亡抑制剂的生物学活性及其潜在的分子机制 表3.

酚类
酚类化合物是指含有一个或多个直接连接在苯环（芳香环）结构上的羟基的有机化合物。姜黄素（23姜黄素（curcumin）是一种从姜黄中提取的天然多酚，以其抗炎、抗氧化和抗癌特性而闻名，同时也被用作食品着色剂。113张团队发现，姜黄素可抑制TSZ诱导的HT29细胞坏死性凋亡，并缓解由TNF-α联合z-VAD-FMK诱导的小鼠全身性炎症反应综合征（SIRS）症状以及DSS诱导的小鼠结肠炎症状。机制分析表明，姜黄素可直接结合RIPK3，抑制其磷酸化、坏死小体形成及MLKL磷酸化。114。这一发现为姜黄素的抗炎作用提供了新的机制性见解。没食子酸（24），一种存在于其中的主要活性多酚 Phyllanthus emblica 和 中国五倍子，因其对多种刺激所致肝损伤具有保护作用而被认可115Zhou 等人研究表明，没食子酸通过激活 Nrf2 并抑制 RIPK1/3 介导的坏死性凋亡信号通路，有效保护永生化人肝细胞 LO2 免受乙醇诱导的损伤116类似地，Liu 等人发现，没食子酸在脂多糖脑内注射诱导的神经炎症大鼠模型中，通过抑制 RIPK1/3 表达和坏死性凋亡，也表现出神经保护作用117白藜芦醇（Resveratrol）25），另一种存在于葡萄、浆果和坚果中的著名天然多酚，以其抗氧化、抗炎和心血管保护作用而著称118,119钟氏团队揭示了抗坏死性死亡机制参与了白藜芦醇介导的心脏保护作用。其作用机制在于，白藜芦醇可抑制H/R刺激的H9c2细胞中TNF-α、RIPK1/3的表达以及MLKL的磷酸化，从而抑制缺血/再灌注诱导的心肌损伤中的坏死性死亡过程120此外，白藜芦醇通过激活SIRT1，抑制RIPK1的乙酰化及随后的MLKL磷酸化，从而发挥抗程序性坏死作用，最终预防了大鼠年龄相关性心房颤动的发生。121. 白藜芦醇甲醚（Pterostilbene）26），一种存在于葡萄和浆果中的二甲基化白藜芦醇类似物，具有抗氧化活性和保肝作用。Shao 等有研究提出，细胞坏死性凋亡（necroptosis）参与了白藜芦醇类似物pterostilbene对酒精性肝病的保护作用。其机制在于，pterostilbene通过上调SIRT2的表达，抑制乙醇处理的LO2细胞中活化T细胞核因子4（NFATc4）的表达及其核转位，进而抑制RIPK3的表达，从而阻断坏死性凋亡。此外，pterostilbene对RIPK3的抑制作用还通过激活Nrf2-HMOX1/NQO1通路，增强了其抗氧化效应。122茶黄素（Theaflavin）27），一种在红茶发酵过程中形成的多酚类化合物，不仅是红茶品质的关键指标，还被证实具有多种健康益处，包括抗氧化、降血脂和心血管保护作用123周等人发现，茶黄素能有效抑制TSI诱导的MPC5足细胞坏死性凋亡以及LPS/IDN-6556诱导的BMDMs坏死性凋亡，从而减轻顺铂诱导的小鼠急性肾损伤（AKI）。茶黄素对坏死性凋亡的抑制作用不仅与其抑制RIPK1/3泛素化及RIPK1/3-MLKL磷酸化有关，还涉及缓解线粒体功能障碍和ROS累积124此外，这种抗坏死性凋亡活性可能也是茶黄素心血管保护作用的基础。综上所述，这些天然酚类化合物通过抑制RIPK1/3-MLKL信号通路和激活Nrf2通路发挥抗坏死性凋亡作用，其机制总结如下 表3.

其他化合物
除了上述主要类别的天然产物外，已有研究报道多种其他类型的天然小分子也具有抗坏死性凋亡的作用。例如，牛蒡中富含的木脂素类化合物牛蒡苷（28）可通过抑制 NF-κB 通路发挥抗炎和抗氧化作用125。最近一项研究表明，牛蒡苷可显著减轻缺血/再灌注（I/R）诱导的心肌损伤，该保护作用与其抑制心肌细胞坏死性凋亡密切相关。机制研究进一步表明，牛蒡苷可能与 RIPK1 和 MLKL 结合，从而抑制 I/R 所诱导的 RIPK1/3-MLKL 级联反应的激活126。除 I/R 诱导的心肌损伤外，高原缺氧也可引发严重的心肌损伤，且该过程与坏死性凋亡密切相关。从刺五加（Acanthopanax senticosus）中分离得到的苯丙素类衍生物刺五加苷B（29）可激活 Nrf2-HMOX1 抗氧化通路，从而降低 RIPK1/3 蛋白表达及 MLKL 磷酸化水平，最终缓解缺氧暴露的 H9c2 细胞以及高原诱导心肌损伤大鼠的坏死性凋亡127。此外，与雷公藤红素类似，藤黄酸（30）是藤黄（Garcinia hanburyi）中主要的氧杂蒽酮类衍生物，能够抑制 HSP90 的 ATP 酶活性，显著阻断 TSZ 诱导的 HT29 细胞坏死性凋亡以及 DSS 诱导的小鼠结肠炎。其作用机制研究表明，藤黄酸并不影响 RIPK1/3 和 MLKL 的激酶活性，而是通过靶向 HSP90 来阻断它们的磷酸化128。另外，来源于十字花科蔬菜（如卷心菜、西兰花和花椰菜）的吲哚类化合物吲哚-3-甲醇（31）已被证实可通过抑制 TSZ 处理的 NCM460 人肠上皮细胞中的坏死性凋亡和炎症反应来缓解结肠炎。与 HSP90 抑制剂不同，吲哚-3-甲醇通过激活芳香烃受体（AhR），诱导 cIAP1 和凋亡抑制蛋白（XIAP）的蛋白表达，促进 RIPK1 的泛素化，从而阻止坏死体的形成129。综上所述，这些天然化合物通过抑制 RIPK1/3-MLKL 信号通路以及激活 Nrf2 抗氧化通路发挥其抗坏死性凋亡作用，相关证据总结于表3中。

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结论

近二十年来，坏死性凋亡（necroptosis）研究的持续进展已揭示出多种天然化合物在不同实验模型中均表现出对坏死性凋亡的抑制作用。由于坏死性凋亡主要由RIPK1/3-MLKL信号轴、线粒体功能障碍和氧化应激介导，大多数已鉴定的天然坏死性凋亡抑制剂通过直接或间接调控关键信号蛋白来影响该通路。例如，黄芩苷（baicalin）可阻断MLKL的寡聚化，而草豆蔻素（cardamonin）和黄芩素（wogonin）则特异性靶向RIPK1/3。此外，孔根素A（kongensin A）和藤黄酸（gambogic acid）通过抑制HSP90依赖性的RIPK1/3客户蛋白激活发挥作用，而丹参酮I（tanshinone I）、茶黄素（theaflavin）和刺五加苷B（eleutheroside B）则通过拮抗氧化应激和过度的线粒体分裂来抑制坏死性凋亡（图4）。这些临床前研究结果推动了这些天然产物在坏死性凋亡相关疾病中的临床评估。总体而言，这些天然坏死性凋亡抑制剂的发现不仅有助于阐明新的调控机制，还提供了结构多样的先导化合物，从而为开发针对坏死性凋亡相关疾病的首创新药——源自天然产物的治疗药物奠...

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披露

作者声明不存在任何利益冲突。作者披露在撰写本综述稿件时，仅使用了人工智能语言模型（ChatGPT）进行语言润色。所有由ChatGPT生成的内容均已由作者进行全面审查和修改。ChatGPT的使用被严格限制在提升语言表达的清晰度和流畅性方面，未参与任何研究思路的提出、数据分析、结果解释或结论撰写。所有文献引用、证据整合及结论均基于所参考的研究，由作者独立完成，确保了内容的准确性和符合学术规范。因此，ChatGPT的使用仅限于语言优化，科学研究内容及学术贡献完全由作者负责。

致谢

本工作由四川省科学技术厅四川省自然科学基金（2024NSFSC0698）以及成都市卫生健康委员会与成都中医药大学联合创新基金（WXLH20243022 和 WXLH202403103）资助。

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