坏死性凋亡是一种具有免疫原性的程序性细胞死亡方式，可引发炎症性疾病、神经退行性疾病、缺血-再灌注损伤以及癌症。天然产物通过调控RIPK1/3-MLKL通路、氧化应激及线粒体功能障碍，发挥针对坏死性凋亡相关疾病的治疗潜力。本综述探讨了这些天然产物的作用机制及其在开发坏死性凋亡相关疗法中的临床应用前景。
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坏死性凋亡是一种具有免疫原性的程序性细胞死亡方式，可引发炎症性疾病、神经退行性疾病、缺血-再灌注损伤以及癌症。天然产物通过调控RIPK1/3-MLKL通路、氧化应激及线粒体功能障碍，发挥针对坏死性凋亡相关疾病的治疗潜力。本综述探讨了这些天然产物的作用机制及其在开发坏死性凋亡相关疗法中的临床应用前景。
坏死性凋亡是一种由多种信号启动的、受基因调控的坏死性细胞死亡形式，这些信号包括死亡受体配体，可激活受体相互作用蛋白激酶1/3（RIPK1/3）和混合谱系激酶结构域样假激酶（MLKL）通路。坏死性凋亡在炎症性疾病、缺血/再灌注损伤以及神经退行性疾病的病理生理过程中发挥关键作用。
在这些疾病中，治疗性抑制坏死性凋亡具有广阔前景，因而引发了显著的跨学科关注，尤其受到生物学和药物化学领域研究人员的重视。除了合成的坏死性凋亡抑制剂外，已有多种天然产物被鉴定为坏死性凋亡的抑制剂，在多种疾病中展现出良好的治疗潜力。
本文综述旨在阐明坏死性凋亡（necroptosis）已确立及新兴的分子机制，并探讨其在人类疾病中的作用。进一步总结了天然产物在抑制坏死性凋亡及相关疾病方面的治疗效果和机制研究进展，特别强调其在调控RIPK1/3-MLKL信号通路、氧化应激调节以及线粒体功能障碍中的作用。这些进展不仅有望促进基于天然产物的坏死性凋亡调节剂的设计与开发，也将推动源自天然产物的疗法在坏死性凋亡相关疾病中的临床应用。
细胞死亡对于维持机体稳态至关重要。程序性细胞死亡（PCD）是一种由多种遗传机制调控的主动触发过程，不仅在组织分化与发育中发挥关键作用，也是宿主清除受损、感染或冗余细胞的主要策略。尽管长期以来凋亡被认为是主要的PCD通路，但近年来的研究揭示了其他受调控的细胞死亡机制，包括坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，这些均被归类为调控性坏死的形式1。Laster et al. 首次发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）不仅能诱导凋亡，还可触发以"气球样"质膜出泡为特征的坏死2。2000年，Holler et al. 确定Fas（属于TNF受体（TNFR）超家族的一种跨膜糖蛋白）可通过受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (RIPK1) 介导不依赖caspase-8的细胞死亡3。2005年，Yuan及其同事将TNF-α诱导的caspase-8缺陷型细胞死亡命名为坏死性凋亡4。形态学上，坏死性凋亡表现为细胞器肿胀、质膜破裂、细胞溶解以及胞内内容物丢失，呈现类似坏死的改变1。由此导致的膜破裂会释放胞内物质，引发强烈的炎症反应。这种免疫原性细胞死亡机制在宿主防御中具有双重作用：虽然能有效中和病原体，但也可能造成附带的组织损伤。在病理条件下，坏死性凋亡参与多种病理过程，....
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坏死性凋亡的分子机制
从遗传学角度来看，程序性坏死受一个多基因网络调控，其表型受到遗传背景、细胞谱系以及病理微环境的影响1,3。在缺乏凋亡信号的情况下，死亡受体被其同源配体刺激可触发坏死性凋亡，例如 TNF-α/TNFR、Fas 配体/FAS 以及 TNF 相关凋亡诱导配体（TRAIL）/死亡受体 4/5（DR4/5）1,6。其中，TNFα/TNFR 介导的坏死性凋亡研究最为深入10。TNF-α 结合诱导 TNFR1 形成同源三聚体，招募 TNFR1 相关死亡结构域蛋白（TRADD）、TNF 受体相关因子 2 （TRAF2）、细胞凋亡抑制蛋白 1/2（cIAP1/2）以及 RIPK1，形成膜结合的复合物 I（Complex I）11。该复合物激活转化生长因子-β 激活激酶 1（TAK1）、TANK 结合激酶 1（TBK1）以及核因子κB激酶抑制因子（IKKs），从而激活核因子κB（NF-κB）信号通路。E3 泛素连接酶和 cIAP1/2 对 RIPK1 的泛素化最终促进 NF-κB 激活并维持细胞存活11
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近二十年来，坏死性凋亡（necroptosis）研究的持续进展已揭示出多种天然化合物在不同实验模型中均表现出对坏死性凋亡的抑制作用。由于坏死性凋亡主要由RIPK1/3-MLKL信号轴、线粒体功能障碍和氧化应激介导，大多数已鉴定的天然坏死性凋亡抑制剂通过直接或间接调控关键信号蛋白来影响该通路。例如，黄芩苷（baicalin）可阻断MLKL的寡聚化，而草豆蔻素（cardamonin）和黄芩素（wogonin）则特异性靶向RIPK1/3。此外，孔根素A（kongensin A）和藤黄酸（gambogic acid）通过抑制HSP90依赖性的RIPK1/3客户蛋白激活发挥作用，而丹参酮I（tanshinone I）、茶黄素（theaflavin）和刺五加苷B（eleutheroside B）则通过拮抗氧化应激和过度的线粒体分裂来抑制坏死性凋亡（图4）。这些临床前研究结果推动了这些天然产物在坏死性凋亡相关疾病中的临床评估。总体而言，这些天然坏死性凋亡抑制剂的发现不仅有助于阐明新的调控机制，还提供了结构多样的先导化合物，从而为开发针对坏死性凋亡相关疾病的首创新药——源自天然产物的治疗药物奠.......
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作者声明不存在任何利益冲突。作者披露在撰写本综述稿件时，仅使用了人工智能语言模型（ChatGPT）进行语言润色。所有由ChatGPT生成的内容均已由作者进行全面审查和修改。ChatGPT的使用被严格限制在提升语言表达的清晰度和流畅性方面，未参与任何研究思路的提出、数据分析、结果解释或结论撰写。所有文献引用、证据整合及结论均基于所参考的研究，由作者独立完成，确保了内容的准确性和符合学术规范。因此，ChatGPT的使用仅限于语言优化，科学研究内容及学术贡献完全由作者负责。
本工作由四川省科学技术厅四川省自然科学基金（2024NSFSC0698）以及成都市卫生健康委员会与成都中医药大学联合创新基金（WXLH20243022 和 WXLH202403103）资助。
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