缺血性卒中糖尿病动物模型的发展与应用：基础研究与临床转化的桥梁

摘要

本综述总结了急性脑梗死糖尿病动物模型开发和应用的最新进展。

摘要

糖尿病是缺血性中风的主要独立风险因素，加重中风严重度并恶化患者预后。传统的中风模型，使用健康动物，无法复制糖尿病复杂的病理生理，从而导致神经保护疗法的转化效果较差。本综述总结了建立缺血性卒中糖尿病动物模型的方法学，包括中脑动脉阻塞和血栓栓塞方法，以及构建联合模型的关键考虑点。本综述强调针对糖尿病合并症的表型评估。同时探讨了这些模型如何推进对致病机制和药理疗效的理解。我们还回顾了当前方法学的局限性，并提出了未来的研究方向建议。总体而言，旨在提供理论和方法学指导，以加强糖尿病相关缺血性卒中基础和转化研究，并支持更有效的临床治疗策略的发展。

引言

糖尿病是缺血性卒中的一个公认独立风险因素，显著恶化了中风患者的临床结局和神经功能障碍。糖尿病与缺血性卒中之间的相互作用由复杂的病理生理机制驱动，包括代谢失调、血管内皮功能障碍和炎症活动增强，这些因素共同加重脑缺血损伤并阻碍恢复（见图1）。多项流行病学研究一致表明，糖尿病患者缺血性卒中发病率更高，神经系统损伤更严重，功能结局更差，与无糖尿病者相比^1,2。

为了清晰起见，有必要明确说明本稿中所用的术语。缺血性卒中是一种由局灶性脑虚血引起的急性神经功能障碍的总体临床疾病。该病症包括两大主要的病理生理亚型：由脑动脉内局部血栓形成引起的血栓性中风（通常位于动脉粥样硬化斑块处）;以及栓塞性中风，源自远处的栓塞，如心脏或近端血管。急性脑梗死特指病理或影像学确认的坏死脑组织区域。在本综述中，糖尿病相关中风被视为发生在已有糖尿病患者中的缺血性中风，其中高血糖、血管功能障碍和炎症加重损伤并影响恢复。

微量白蛋白尿作为系统性内皮功能障碍的指示物，已被确定为缺血性卒中患者显著颅内和颅外动脉狭窄的独立风险因素。因此，凸显了糖尿病固有的血管并发症，这些并发症会放大脑缺^血风险3。此外，常见的共病如高血压和高脂血症进一步增加了缺血性中风的风险和严重程度，并增加中风后认知障碍^{的可能性4。}这些观察强调了澄清缺血性卒中在糖尿病患者中独特的病理生理特征的必要性，以促进更有效治疗策略的发展。

传统的缺血性卒中实验模型主要使用健康动物，其转化意义有限，仅限于糖尿病缺血性卒中。这些模型无法充分还原糖尿病特有的代谢紊乱、血管重塑和神经炎症环境加剧。脑动脉硬化是一种脑小血管疾病，表现为动脉壁增厚，常与衰老、高血压和糖尿病相关，展示了使缺血性中风复杂化的血管病理，适用于⁵型糖尿病患者。脑动脉硬化会导致脑灌注受损和缺血损伤的易感性增加;然而，代谢综合征复杂的发病机制及其与各组成部分的相互作用仍不明确。缺乏能够忠实模拟这些共病血管异常的动物模型，限制了针对缺血性中风糖尿病患者量身定制的神经保护策略的评估。此外，由激活的小胶质细胞引发的神经炎症进一步加重缺血损伤，在糖尿病状态下其调控差异^6.近期糖尿病大鼠模型研究表明，血糖降糖剂，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖协转运蛋白-2抑制剂，不仅通过减少梗塞体积，还通过调节小胶质细胞激活和增强神经元存活率来增强神经^{保护效果7}。这些发现强调了需要将缺血性卒中模型纳入糖尿病的代谢和炎症特征，以更准确地评估治疗效果及其潜在机制。

鉴于糖尿病相关缺血性卒中具有临床和生物学上的复杂性，开发整合代谢功能障碍、血管内皮病理和神经炎症过程的精细动物模型是紧迫的优先事项。这些模型将提供关键的转化平台，将机制洞见与临床应用连接起来。此外，分子生物标志物和针对糖尿病中风的治疗靶点的识别进展，凸显了非编码RNA，如长非编码RNA（ SNHG4 ，小核细胞核仁RNA宿主基因4），作为疾病进展和^{治疗反应的}潜在调控因子8。系统评估表型特征，如血管狭窄、梗塞容量、神经功能缺损和认知结果，对于确立这些模型的有效性和研究价值至关重要。在本综述中，不仅总结了这些模型，还对其技术可行性、成功率和局限进行了比较分析。其目标是为研究者提供一个实用框架，帮助他们根据具体实验目标和可用资源选择最合适的复合模型。

方案

糖尿病模型的建立与选择

1型糖尿病（T1DM）：链氨酰佐托素诱导模型
链氨酰胺是一种广泛用于诱导动物T1DM的化学剂，因其对胰腺β细胞具有选择性细胞毒性，⁹。链孢唑氨酸通过葡萄糖转运蛋白2进入β细胞后，诱导DNA烷基化和碎片化，导致细胞β死亡并随之而来的胰岛素缺乏。这一过程有效复制了T1DM标志性的病理生理，即绝对胰岛素缺乏。链唑托素诱导的β细胞破坏会产生高血糖及相关代谢紊乱，这些症状与人类T1DM¹⁰类似。由于啮齿动物糖尿病诱导迅速且可靠，链球菌佐托素模型被广泛用于研究疾病机制和治疗干预的相关研究¹¹。然而，链氨唑托素诱发的糖尿病主要反映了胰岛素缺乏，无法捕捉人类1型糖尿病的自身免疫成分，限制了其代表完整疾病谱系的能力。

使用链氨酰抗毒素诱导T1DM需要对剂量和给药方案进行细致优化，以平衡模型稳定性与动物存活率。常用两种主要方法：一次高剂量注射和多次低剂量注射。单次高剂量（通常为腹腔内50–65 mg/kg）可迅速且近乎完全破坏β细胞，导致第¹⁰天内严重高血糖。尽管该方法高效且高度可重复，但与死亡率增加和靶外毒性增加相关。或者，多次低剂量注射（例如连续五天每天40 mg/kg）会导致渐进性β细胞损伤。需要注意的是，这种逐渐的破坏可能伴随着部分炎症浸润，但并不能重现人类自身免疫病因¹²。这种方法降低了死亡率，并且更能模拟疾病的炎症特征;然而，需要长期监测，且糖尿病的发病和严重程度可能存在差异。选择合适的方案取决于实验目标，高剂量模型方案适合快速诱导糖尿病，低剂量方案则适合涉及免疫介导机制的研究^13,14。

链氨唑托素诱导的1型糖尿病模型具有多项优势，包括胰岛素缺乏糖尿病的快速且相对稳定的诱导、成本效益以及在啮齿动物中易于使用。这些特性使其特别适合研究β细胞流失、高血糖以及与胰岛素缺乏相关的糖尿病并发症。然而，该模型缺乏人类T1DM的关键特征，如自身免疫介导的β细胞破坏或胰岛素抵抗的存在。因此，链球菌抗毒素模型未能完全复原T1DM复杂的免疫致病机制。胰岛素抵抗的缺失进一步限制了需要该成分的研究的适用性。此外，链氨唑托辛的毒性还可能影响其他器官，可能干扰实验结果。因此，尽管链氨基酸模型仍是T1糖尿病研究的基石，但其局限性凸显了需要配合基因或自身免疫模型（如非肥胖糖尿病小鼠）来研究免疫机制和疾病进展 ^9,15。

2型糖尿病（T2DM）
饮食诱导的T2DM模型主要通过喂养啮齿动物高脂肪、高糖饮食建立，这种饮食促进肥胖、胰岛素抵抗和代谢失调，从而模拟人类T2DM的早期阶段¹⁶。这些模型重现了从外周胰岛素抵抗开始的病理生理级联反应，随后是代偿性高胰岛素血症，最终导致β细胞功能障碍。饮食干预还会导致脂肪增加、慢性低度炎症和脂质代谢改变，这些都会导致葡萄糖稳态受损。这些模型对于研究促成T2DM的环境和生活方式因素，以及评估针对胰岛素抵抗和代谢综合征的干预措施尤为有价值。然而，糖尿病的发生和严重程度会因饮食成分、持续时间和动物品种而异，因此需要对方案进行细致优化。营养模型还促进了肥胖诱导炎症与β细胞衰竭相互作用的探索，为疾病进展提供了见解¹⁷。虽然饮食诱导模型非常适合研究胰岛素抵抗和生活方式干预的影响，但对于糖尿病晚期并发症（如严重肾病或晚期血管钙化）则不适合，这类并发症更适合用遗传或联合模型建模。

T2DM的遗传模型，如db/db和ob/ob小鼠，携带诱导肥胖和胰岛素抵抗的突变，有效模拟了人类T2DM病理生理的关键方面¹⁸。ob/ob小鼠的瘦素基因突变导致瘦素缺乏，而db/db小鼠则有瘦素受体基因突变，导致瘦素抵抗。在这两个模型中，小鼠都出现了暴食、严重肥胖、高血糖、高胰岛素血症以及β细胞衰竭。这些基因改变导致严重的胰岛素抵抗和代谢紊乱，使这些模型在研究T2DM及其相关并发症背后的遗传和分子机制中具有重要价值。然而，这些突变的单基因特性限制了它们在人类中表现T2DM多基因和多因素病因的能力。此外，这些模型中糖尿病和严重肥胖的快速发病可能并不反映人类观察到的异质性。尽管存在这些局限性，db/db和ob/ob小鼠仍被广泛用于临床前研究和药物开发¹⁹。

膳食诱导与低剂量链氨酰胺的结合构成了一个混合模型，旨在复制T2DM从胰岛素抵抗到β细胞功能障碍^和衰竭的进展过程。动物最初被喂食高脂饮食以诱导肥胖和胰岛素抵抗，模拟T2DM早期代谢紊乱。随后，低剂量链替菌托素被给予轻度β细胞损伤，模拟疾病晚期β细胞功能的下降。该方法产生的表型表现为高血糖、胰岛素分泌受损和持续胰岛素抵抗，其进展与人类T2DM的进展非常相似。该模型已成功应用于小鼠和大鼠，为研究糖尿病并发症（如心肌病和肾病）提供了坚实的平台。它还促进了针对胰岛素抵抗和β细胞保存的治疗干预措施的评估。然而，要获得一致的结果需要精确的剂量和时间安排，且响应可能因动物品种和实验方案²¹而异。

选择合适的T2DM动物模型需仔细评估代谢特征、胰腺病理和血管并发症，以确保与具体研究目标相符。饮食诱导模型有效复制胰岛素抵抗和肥胖相关代谢综合征，但可能引发不一致的β细胞衰竭，且晚期并发症有限。遗传模型，如db/db和ob/ob小鼠，提供了肥胖和胰岛素抵抗的明显表型，伴随β细胞功能障碍，尽管单基因性质限制了推广性。联合饮食与低剂量链氨唑胺素模型更全面地反映了T2DM进展，包括β细胞丧失和血管并发症，适合晚期疾病研究和治疗干预。研究人员必须考虑诸如疾病的发病、严重程度、可重复性及与人体病理生理的相关性，以及可能影响模型结果的菌株和性别特异性反应差异。在转化相关性方面，优先考虑整合T2DM代谢和血管方面的模型，包括肾病和心肌病。最终，模型的选择应以提出的具体机制或治疗问题为指导，在实验复杂性与实际可行 性之间取得平衡（见图2，表1）。

缺血性卒中模型的建立与适应

中脑动脉阻塞的永久性与短暂性模型（MCAO）
丝状闭塞法，通常称为腔内缝合技术，是一种广泛使用的实验方法，通过堵塞中脑动脉（MCA）诱发局部脑缺血，应用于动物模型，尤其是在啮齿动物^中。该技术通过将单丝尼龙缝线穿过颈外动脉插入内颈动脉，并向前推进以阻断MCA的起始点，从而模拟局部脑缺血，这在缺血性中风患者中表现为人类。该手术可能导致永久性或短暂性闭塞，具体取决于纤维是保留原位还是在一定期缺血后收回以允许再灌^注。该模型因其微创性、可重复性和临床相关性而备受推崇，因为MCA的阻塞是人类缺血性卒中最常见的原因。该模型的成功可通过多普勒成像监测脑血流减少以及术后神经功能缺损和梗塞大小评估来确认。丝径、插入深度和闭塞持续时间的变化，有助于调节缺血性损伤的严重程度，并研究不同的病理生理机制和治疗干预。该模型在阐明中风的病理生理以及神经保护剂的评估方面发挥了重要作用²⁵。

将MCAO模型应用于糖尿病动物面临多项手术挑战，因为糖尿病相关的全身血管改变。糖尿病会导致血管脆弱、内皮功能障碍和微血管病变，损害血管完整性和愈合能力²⁶。这些病理变化使插入和取出耗材所需的精细血管操作变得复杂，从而增加了出血并发症和术中死亡的风险。此外，糖尿病动物常常存在生理反应受损，如血压调节改变和伤口愈合延迟，这会加重围手术期的发病率。它们对缺血再灌注损伤和氧化应激的高度易感性进一步复杂化了实验结果的解读。因此，MCAO模型中糖尿病动物的死亡率高于非糖尿病动物，限制了统计学的功效和转化相关性²⁷。应对这些挑战需要对手术技术的细致改进，包括温和处理血管、精准选择血管以及密切监测生理参数。围手术期策略，包括术前血糖控制、优化麻醉方案和术后支持护理，对于提高存活率并确保模型一致性也^{至关重要。}

为应对这些挑战，已经引入了多项方法学上的进步。丝材材料的改进，如硅胶涂层单丝，具有优化的直径和尖端形状，促进了更平稳的插入并减少了血管损伤²⁹。这些改造使闭塞更为稳定，内皮损伤最小，尤其考虑到糖尿病动物血管脆弱。手术技术已被改进以保护动脉分支并减少创伤。例如，避免颈外动脉结扎并修复颈动脉总切口的方法，有助于维持侧支血流并减少缺血的变^异性。术前管理强调严格血糖控制，可减轻高血糖引起的血管功能障碍和氧化应激，从而改善手术效果并降低死亡率。术后护理方案，包括维持正常体温、充足水分、镇痛和神经功能缺损监测，进一步增强模型稳定性。在一些研究中，神经保护剂如抗氧化剂（如依达拉翁）已被用于减轻糖尿病³¹型模型中的缺血损伤。这些改进共同促成了在糖尿病动物中建立稳定且可重复的MCAO模型，促进转化研究更准确反映缺血性卒中患者的临床复杂性^30,31。

血栓栓塞模型
光化学诱导是一种通过激活感光染料（如玫瑰孟加拉）来制造局部脑缺血的实验方法，利用靶向激光照射³²。在系统性给药光敏剂后，用聚焦激光照射特定脑血管会产生活性氧，损伤内皮，触发血小板聚集和照射部位血栓形成。该方法能够精确控制血栓形成的空间和时间，便于研究血栓性中风的机制并评估治疗措施。该光化学模型重现了人类血栓性中风的关键特征，特别是内皮损伤和原位血栓形成，这些特征与血栓诱发的缺血性卒中患者密切相关³³。此外，该技术具有微创性，适用于多种动物。在糖尿病背景下，高凝和内皮功能障碍普遍存在，光化学模型为研究代谢障碍与血栓之间的相互作用提供了宝贵平台。然而，该模型依赖外源光敏剂和需要技术专长的激光设备，限制了^{广泛应用。}

微球栓塞术涉及通过静脉或动脉内注射特定大小的微球，机械性地堵塞脑血管，从而诱发多灶栓塞性脑缺血³⁵。该模型是研究栓塞性中风机制，特别是多重远端微梗塞影响的宝贵工具。微球的大小和数量可以被精确控制，以产生不同程度的缺血损伤和梗塞分布。该方法有助于研究栓子形成、血管阻塞及下游缺血级联反应³⁶。对于糖尿病动物，这些动物常常具有高凝能力和栓塞风险增加，微球栓塞模型对于探讨代谢功能障碍与栓塞性中风风险之间的相互作用尤为重要。此外，该模型有助于在受控栓塞条件下评估抗血栓和溶栓治疗。然而，微球模型缺乏中风患者中观察到的血栓形成和溶解的生物学复杂性，因为栓塞是惰性的，而非生物活性的血栓³⁷。

在糖尿病动物中应用血栓栓塞模型存在特殊挑战。既有的高凝状态和内皮功能障碍可能导致血栓形成过度且不可预测，可能导致比预期更大的梗塞或更高的出血性转化风险。在光化学诱导血栓中，由于白蛋白结合改变或清除性变化，可能需要调整糖尿病动物的玫瑰孟加拉剂量。此外，精确激光瞄准的技术要求因糖尿病^患者硬膜血管的脆弱性增加而加剧。设计实验时必须仔细考虑这些因素。

血栓栓塞模型，包括光化学诱导和微球栓塞，在复制人类血栓性卒中复杂的病理生理方面具有显著优势，尤其是在糖尿病相关高凝的背景下。与主要模拟血管阻塞的机械性阻塞模型不同，血栓栓塞模型包含了动态过程，如血栓形成、栓塞和血管损伤，更准确反映了糖尿病患者缺血性卒中的基本^机制。这些模型使得研究内皮功能障碍、血小板活化、凝血级联异常以及糖尿病加重的炎症反应成为可能。此外，它们还提供了评估抗血栓治疗疗效和安全性的平台，以及研究高凝环境中血栓形成与消解机制。鉴于糖尿病的特征是血小板反应性增强、凝血因子升高和纤溶作用受损，血栓栓塞模型特别适合研究中风机制及针对糖尿病状况的治疗干预。此外，它们重现多灶性和异质性梗塞的能力与糖尿病和中风患者的临床表现相符，从而增强了转化相关性⁴⁰（见图3）。

构建复合模型的关键考虑

建模序列
用于建立糖尿病与缺血性卒中综合动物模型的时间序列是一个关键考虑因素，因为它反映了不同的临床情境和研究目标（⁴¹）。一种常用方法是在缺血性中风前诱导糖尿病，这反映了糖尿病作为长期风险因素、易感性缺血性中风的临床状况。该序列使得研究慢性高血糖和代谢紊乱如何影响缺血性卒中的病理生理，包括血管完整性的改变、炎症激活和神经元脆弱性⁴²。证据表明，慢性糖尿病会加重缺血性脑损伤并恶化神经系统预后，强调在中风前建模糖尿病以捕捉这些病理相互作用^{的重要性。}相反，在糖尿病发生前诱发缺血性中风，则可作为研究脑缺血导致代谢异常的模型。该方法有助于阐明缺血性中风后高血糖和胰岛素抵抗的机制，这两者都已知会影响康复轨迹和复发风险⁴⁴。选择其中一种序列的科学理由取决于具体的研究方向;已有的糖尿病模型适合研究糖尿病作为中风病理的风险因素和修饰因素，而缺血性中风后糖尿病诱发模型则适合研究次级代谢紊乱。此外，一些研究采用了同时或重叠的诱导策略来捕捉更复杂的病理生理相互作用⁴⁵。总体而言，每个序列的适用性取决于所关注的病理机制和转化目标，强调模型设计必须与临床相关情景和机制假设^{保持一致。}

糖尿病的严重程度与持续时间
糖尿病的严重程度，表现为高血糖和胰岛素抵抗程度，以及缺血性卒中诱发前糖尿病状态的持续时间，在复合模型中深刻影响脑缺血结局⁴⁷。血糖和胰岛素抵抗升高与缺血损伤后梗塞体积增加、氧化应激增强以及神经血管单元完整性受损有关⁴⁸。长期糖尿病模型通常通过慢性链氨酰胺暴露或遗传易感性建立，具有更明显的病理特征，如内皮功能障碍、炎症反应增强以及功能恢复较差，而短期或急性高血糖模型则更为明显⁴⁹。临床上，糖尿病持续时间延长与更高的中风复发率和死亡率相关，强调将糖尿病慢性病纳入动物模型以提升转化相关性^{的重要性。}此外，代谢控制标志物，如血红蛋白A1c水平，已被证明影响缺血性卒中的预后，表明代表不同血糖控制状态的模型可以为治疗窗口和干预策略提供有意义的见解⁵¹。关键是，高血糖的持续时间直接影响手术结果。慢性高血糖（啮齿动物为>4周）会引起显著的血管基底膜增厚和内皮功能障碍，使脆弱血管在MCAO模型手术中插入丝材时更易破裂，从而增加死亡率^52,53。因此建议研究者明确报告糖尿病状态的持续时间和稳定性（例如通过连续血糖监测），作为重复性的关键变量，并考虑梗塞体积的变异性。根据文献综合，建议在诱发缺血性卒中前建立稳定的T2DM病史，以研究糖尿病作为风险因素。典型方案包括八周高脂饮食，随后服用低剂量链氨唑托素（35 mg/kg）^54,55。中风诱发（如短暂性MCAO）应在链氨唑托辛服用后四周进行，前提是高血糖（空腹血糖>16.7 mmol/L）稳定。根据我们的经验，该序列在糖尿病大鼠中手术存活率约为65%–70%，^而对照组为>85%。因此，选择决定糖尿病严重程度和持续时间的参数必须考虑其对缺血性脑损伤和康复的显著调节作用，从而能够探索病理生理机制，并在模拟临床异质性情境下评估治疗效果。

性别与年龄因素
将性别和年龄变量纳入糖尿病和中风的复合动物模型对于提升其临床相关性至关重要，因为这些因素显著影响疾病发病生理和结局^57,58。衰老是糖尿病和中风的主要风险因素，老年动物模型更准确地复现了老年患者中观察到的神经血管和代谢状况，老年患者构成了缺血性卒中患者的大多数⁵⁹。与年龄相关的变化，如葡萄糖代谢受损、氧化应激增加和免疫反应改变，都会影响缺血性中风的严重程度和恢复，因此需要使用年长动物来捕捉这些影响⁶⁰。性别差异也起着关键作用，因为性激素调节胰岛素敏感性、炎症通路和神经保护。例如，雌激素调节葡萄糖代谢，并部分保护缺血损伤，强调了纳入雄性和雌性动物以阐明性别特异性机制的重要性⁶¹。考虑性别和年龄的实验设计有助于识别对缺血和糖尿病的差异反应，从而提升研究结果的可解释性和转化相关性。建议采用分层分析和男女均衡纳入各年龄组的策略，以减少混杂因素，更好地指导个性化治疗方法。总体而言，在模型构建中考虑性别和年龄对于弥合临床前研究与临床转化之间的差距至关重要（见图4）。

结果

总之，开发能够准确反映缺血性卒中伴随糖尿病的动物模型，对于推进对代谢失调、β细胞功能障碍、血管并发症与脑缺血损伤复杂相互作用的理解至关重要。从专家角度看，构建这些综合模型需要谨慎且科学为基础的方法，考虑疾病诱发的时间顺序、糖尿病严重程度的精确调节，以及性别和年龄等关键生物学变量的纳入。这一全面的建模策略提升了临床前发现的临床相关性和转化潜力，从而解决了缺血性卒中和糖尿病研究中持续存在的挑战。

鉴于已发表方法的异质性，尚无单一模型能够完全涵盖糖尿病和急性缺血性中风患者多方面的病理生理。因此，结合针对特定研究目标的模型，从糖尿病血管损伤的机制性研究到治疗效果评估，是必不可少的。综述的证据强调了这些综合模型在阐明糖尿病加重缺血性卒中病理机制（包括内皮功能障碍、炎症和神经血管修复受损）方面的独特价值。此外，这些模型是评估新型神经保护剂的重要平台，从而加速有效治疗的识别和验证。

研究人员必须优先标准化模型构建协议，以确保实验室间的重复性和可比性。鉴于人口趋势和老年患者缺血性卒中风险升高，开发更准确模拟老龄化2型糖尿病患者临床现实的动物模型尤为关键。将基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学方法整合到这些模型中，为识别合并病特异性生物标志物和治疗靶点具有巨大潜力。这些整合策略将有助于弥合基础研究与临床应用之间的鸿沟，促进实验见解转化为个性化医疗策略。

总之，糖尿病-中风复合动物模型的持续完善和应用，是推动机制学洞察和治疗创新的基石。通过协调多样研究方法并利用技术进步，研究人员能够更有效地应对糖尿病与缺血性卒中交汇处带来的紧迫临床挑战，最终提升患者治疗效果（见图5）。

建议对于新进入该领域的研究者，从高脂饮食/低剂量链替索托辛模型开始，结合短暂的MCAO模型，在病理生理相关性和技术可行性之间提供最佳平衡。相反，在没有既往经验的糖尿病动物中不建议使用光化学诱导血栓，因为这增加了不同大小的梗塞和手术并发症的风险。

图1。 缺血性卒中 因糖尿病加重 的病理生理机制。示意图展示了糖尿病加剧脑缺血损伤的关键途径。A面板显示代谢失调（高血糖和胰岛素抵抗），导致氧化应激和线粒体功能障碍。B组显示血管内皮功能异常，血皮球完整性受损，基底膜增厚。面板C突出神经炎症反应增强，激活的小胶质细胞（Iba-1+）释放促炎细胞因子（IL-1β，TNF-α）。缩写：BBB，血脑屏障;活性氧，活性氧物种。 请点击此处查看该图的放大版本。

图2。建立糖尿病动物模型：T1DM和T2DM。 诱导啮齿动物1型糖尿病和2型糖尿病的常见方法。左侧面板：1型糖尿病的链氨唑胺注射方案。右侧面板：膳食模型、遗传模型（分贝/分贝、产/产）和组合模型（高脂饮食+低剂量链氨酰佐托素）用于第二型糖尿病。列出了每个型号的主要特点和局限性。缩写：T1DM，1型糖尿病;2型糖尿病，2型糖尿病。 请点击此处查看该图的放大版本。

图3。缺血性卒中的外科及血栓栓塞模型。缺血性卒中的主要模型适用于糖尿病动物。答：基于丝状的中脑动脉阻塞（MCAO），用于永久性或短暂性缺血。B：利用Rose Bengal和激光照明诱导局部血栓栓塞模型。C：产生多灶性梗塞的微球栓塞模型。对糖尿病血管的技术考虑也有所说明。请点击此处查看该图的放大版本。

图4。构建糖尿病与缺血性卒中复合动物模型。 结合糖尿病与中风模型时需要考虑的关键变量：时间顺序（先发糖尿病与先发病缺血性卒中）、糖尿病的严重程度和持续时间，以及生物学变量（年龄和性别）。这些因素的相互作用决定了复合模型的临床相关性和转化效用。 请点击此处查看该图的放大版本。

图5。糖尿病和缺血性卒中模型的表型评估及转化应用。评估糖尿病和中风模型的关键结局指标，包括梗塞体积、神经功能缺损、认知功能、血管病理和炎症标志物。这些模型还重点介绍了药物筛选、生物标志物发现和机制研究等转化应用。缩写：MRI，磁共振成像;mNSS，修正神经严重度评分;SNHG4，小核细胞核RNA宿主基因4;HbA1c，血红蛋白A1c。请点击此处查看该图的放大版本。

研究目标	推荐的糖尿病模型	推荐的中风模型	实现这一目标的关键优势	关键限制 / 注释
神经保护筛查	饮食+单段间态（T2DM）	瞬态MCAO（tMCAO）	模仿常见的T2DM患者特征;再灌注使得针对神经保护剂的研究成为可能	糖尿病大鼠死亡率较高;需要精准且经验丰富的外科手术执行
血栓/抗血小板	遗传学（db/db）	光血栓	重现糖尿病高凝状态;局部血栓模型，斑块破裂事件	激光对准需要高级技术技能;血块组成与人体病理不同
炎症/小胶质细胞	STZ（T1DM）	永久MCAO（pMCAO）	严重高血糖会引发炎症反应加剧;不进行再灌注消除混杂变量	不会复制胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是大多数临床中风患者的关键特征
血管修复/血管生成	老年+饮食+STZ	血栓栓塞性（血栓）	结合老年血管表型与糖尿病血管病变，模拟中风后修复障碍	血栓定位和梗塞体积的变异性很大

表1。基于研究目标选择糖尿病与缺血性卒中复合模型的指导。