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方法文章

绵羊模型中肺动脉高压-右心室衰竭的结构化运动方案

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DOI：

10.3791/70664

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2026年5月5日

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1Department of Cardiac Surgery, Vanderbilt University Medical Center, 2Vanderbilt University, 3Department of Pulmonary Medicine, Vanderbilt University Medical Center, 4Department of Thoracic Surgery, Vanderbilt University Medical Center, 5Department of Biomedical Engineering, Vanderbilt University

本文内容

摘要

本文描述了一种为研究运动对绵羊模型中肺动脉高压-右心室心力衰竭病理生理学影响而开发的结构化运动训练方案。

摘要

右心衰竭（RHF）是肺动脉高压（PH）导致发病和死亡的重要原因。为了更好地理解运动诱导应激的病理生理学及其影响，我们采用了一种运动方案，利用先前建立的绵羊慢性肺动脉高压-右心室衰竭（PH-RVF）模型进一步表征该疾病。为此，八只多赛特杂交绵羊通过结扎左肺动脉（LPA）以及使用可充气袖带逐步闭塞主肺动脉（MPA）的方式建立了PH-RVF模型。袖带和右心室（RV）压力导管经皮下隧道连接至可穿刺的端口。在八周时间内，每只绵羊每周进行一次运动训练并检测袖带压力（CC）。运动方案包括以工作速度和恢复速度各运动10分钟。运动期间，我们通过连接两个端口来转导袖带压力、血流动力学参数，并采集右心室血气。运动结束后，将肺动脉袖带充气至150–200 mmHg，以增加右心室后负荷。充气后数天内进行一次袖带压力检测（CC）和右心室血气分析，以确认袖带压力并确保机体处于代偿状态。在八周过程中，尽管右心室收缩压（RVSP）从第1周到第8周升高（78 ± 8 mmHg vs 96 ± 8 mmHg），但在最大运动强度下，SvO2仍保持相对稳定：第1周为62.7 ± 4.5%，第8周为69.8 ± 4.0%。此外，尽管第8周时肺动脉袖带压力已升高至777 ± 98 mmHg，绵羊的行走距离仍从第1周的1390 ± 297米增加到第8周的1834 ± 189米。这表明，尽管右心室后负荷增加，运动可能有助于在PH-RVF背景下产生适应性反应并维持运动代偿能力。该运动方案为研究PH-RVF中运动的影响提供了新的信息，并可在大型动物PH-RVF模型中开展复杂的运动生理学研究。

引言

肺动脉高压（PH）是一种复杂的疾病，可引起多种症状。症状可轻可重，轻者如呼吸困难和运动耐受力下降，重者则可出现呼吸功能衰退和明显的右心室衰竭（RVF）1。随着右心后负荷的增加，右心室（RV）开始扩张，导致收缩功能障碍和射血分数降低。这种心脏需求与输出之间的不匹配使得日常活动和运动变得难以耐受，进而导致身体和心理功能的全面衰退。过去曾认为，在肺动脉高压背景下进行运动是有害的2。然而，近年来多项研究表明，包含运动的肺康复项目可减轻呼吸困难，并在身体和心理层面显著改善患者的整体生活质量2,3,4。但目前针对肺动脉高压患者的运动研究仍局限于病情稳定的患者，原因是存在心肺失代偿的风险。

快速失代偿是肺动脉高压性右心衰竭（PH-RVF）令人担忧的并发症。一些肺动脉高压患者可能在一段时间内保持充分的代偿状态，仅表现为轻微症状，失代偿过程缓慢，可持续数月甚至数年。然而，不幸的是，另一些患者可能患有更严重的肺动脉高压，在任何类型的体力活动下都可能迅速发生失代偿。运动可加重病情，导致心肺功能迅速衰竭，其机制为右心室代谢需求增加、射血分数下降以及持续存在的右心室缺血所形成的恶性循环。这一并发症极为严重，因为一旦发展为失代偿性右心衰竭（RVF） ，患者需住院治疗，且死亡率可高达40%5。肺动脉高压可发生于任何年龄人群，大多数病例继发于左心疾病（第2类）和肺部疾病（第3类）。在少数情况下，肺动脉高压可由特发性因素引起，多见于女性，尤其在生命第四十年左右（第1类）6。尽管通过药物治疗可在一定程度上延缓疾病进展，但目前尚无明确的药理学治愈手段。一旦患者进展至终末期右心衰竭，唯一确定有效的治疗方式是肺移植或心肺联合移植7。

由于肺动脉高压（PH）及其继发的右心衰竭（RVF）具有较高的发病率和死亡率，我们先前在绵羊中建立了一个具有临床相关性的PH-RVF模型，以开发新型治疗方法8。在该模型中，我们结扎了左侧肺动脉（LPA），并在主肺动脉（MPA）周围放置了一个可充气袖带，作为血管闭塞装置。在8周的过程中，我们逐步增加该袖带内的压力，以减少主肺动脉的血流，从而增加右心室后负荷并诱导右心室重构。该模型现已进一步优化，引入了运动训练方案，以更深入地研究PH与运动之间的相互作用。本方案的独特之处在于能够实时捕捉右心室收缩压（RVSP）和心率（HR）等血流动力学参数的变化。采集右心室血液作为混合静脉血的替代样本，用于分析SvO2的变化，从而比较不同运动速度下的氧摄取情况。以下详细阐述了运动训练方案及数据采集方法，为研究人员进一步深入理解PH-RVF复杂的病理生理机制提供参考资源。

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方案

范德堡大学医学中心机构动物护理和使用委员会已批准本实验方案。所述操作程序均依照美国国家研究委员会《实验动物护理和使用指南》9 进行。所有绵羊均为多赛特杂交品种，雌性，体重55–65 kg，年龄在1至2岁之间。完整的处理时间线及运动训练方案见图1 。

1. 跑台适应

  1. 在适当的内部隔离期结束后、手术前，开始进行跑步机适应训练。
  2. 通过运输笼将绵羊转移至运动室。
  3. 为绵羊佩戴鼻缰，并轻柔地引导其走上跑步机。
  4. 待绵羊状态稳定后，使其前肢置于跑步机的前部支架上，并将鼻缰系于跑步机前部固定。
  5. 启动跑步机，将速度旋钮调至最低档位（10），并使用经动物使用许可的食品对绵羊进行奖励诱导。
  6. 跑步机运行过程中，仅应观察到绵羊后肢运动，而前肢应静止 resting 在跑步机前部支架上（补充视频 1）。
  7. 步行一分钟后关闭跑步机；重复开启跑步机并让绵羊步行一分钟，随后将速度逐步提高至30。
  8. 在手术前一周内，于不同日期重复执行步骤1.2–1.7两到三次。
    注意：在适应期间表现出严重应激或躁动迹象的动物应予以剔除。

2. 启动肺动脉高压-右心室衰竭模型的手术方法

  1. 请参考我们之前发表的文献，其中详细描述了该手术操作以及肺动脉（PA）袖带的常规维护与滴定方法8。尽管如此，本方案仍包含首次手术的关键步骤，以便读者在进行运动实验时更好地理解其背景。
    注意：麻醉与镇痛处理依据先前描述手术细节的文献进行，并遵循机构相关指南。
  2. 手术暴露
    1. 行左侧前外侧小切口开胸术。
    2. 牵开左 肺，纵向切开心包，暴露关键结构：右心室和肺动脉。
  3. 左肺动脉（LPA）结扎与主肺动脉（MPA）阻断器放置
    1. 游离主肺动脉周围组织，分离主肺动脉。
    2. 沿主肺动脉向分叉处分离，暴露左肺动脉，随后用脐带绳结扎并隔离左肺动脉。
    3. 在主肺动脉周围放置高强度硅胶血管阻断器及血管周围血流探头。该阻断器亦称为肺动脉（PA）袖带。
  4. 右心室（RV）压力导管
    1. 沿主肺动脉向下追踪至右心室流出道游离壁，以定位右心室。
    2. 选择一个合适位置，将压力导管固定于右心室中部。该导管用于传导右心室压力及采集血气样本。
      ​注意：从右心室采集的血气可作为混合静脉血气的替代指标。虽然肺动脉血液为真正的混合静脉血，但右心室血液也包含了体循环和冠状窦血液的混合。在无心内分流的情况下，肺动脉或右心室来源的SvO2差异可忽略不计10,11。
  5. 导管皮下隧道化
    1. 将右心室压力导管和肺动脉阻断器导线经切口下方一个肋间隙引出，并在皮下层隧道化至绵羊左侧背部。
    2. 将两根导线分别连接至两个独立的端口，并将端口固定于皮下组织层下方。肺动脉端口应靠近头部 ，右心室端口则靠近尾部。

3. 术后恢复

  1. 根据方案，在术后给予适当的疼痛管理和抗生素治疗，让绵羊恢复1周。
  2. 待绵羊充分恢复后，开始进行首次锻炼训练。

4. 运动训练前的准备及袖带检查


注意：所有材料均需无菌制备。

  1. 制备肝素冲洗液，用于对右心室导管进行加压冲洗。
    1. 获取3份生理盐水冲洗液。
    2. 从冲洗液中移除1 mL生理盐水。
    3. 向注射器中加入 1 mL 肝素（1000 单位）。
    4. 重复此步骤，共进行3次冲洗。
  2. 准备血气样本采集用品、数据采集设备以及实验室样本。
    1. 准备两支10 mL注射器：一支用于废弃液体，另一支用于采集10 mL血液样本送检（全血细胞计数、综合代谢检查）。
    2. 准备5个1 mL注射器，用于采集血气样本，并在选定的动脉血气分析仪上进行检测。
  3. 注射肝素和阿替普酶。
    1. 使用5 mL注射器抽取5 mL肝素（5000单位），用于运动或袖带检测结束时封闭右心室导管，以防止凝血。
    2. 仅当右心室导管发生阻塞或压力波形减弱时，才需要使用阿替普酶。
    3. 如果需要使用阿替普酶，则需用2.2 mL无菌水重新配制，以获得2 mg的阿替普酶。
  4. 安装 PA 袖带（图2) 线路接入。
    1. 准备一支1 mL注射器和一支5 mL注射器。
    2. 使用小号针头（20–22 G）将高渗盐水注入两个注射器中。使用1 mL注射器为套囊充气 并用5 mL注射器预充管路。
    3. 获取一个压力传感器，并将压力导管（至少36英寸长）的雌性鲁尔接头端连接到传感器的雄性鲁尔接头端。
    4. 确保换能器的底部鲁尔接头已盖上帽图2A).
    5. 将压力管的雄端连接至三通旋塞阀上带有白色帽盖的雌性鲁尔接头。
    6. 将一根22G的Huber针连接到三通旋塞阀的雄性端。
    7. 使用5 mL高渗盐水注射器，连接压力传感器上的端口，并将其与Huber针组连通。
    8. 冲洗压力管路和Huber针，直至针头处有高渗盐水流出。
    9. 将三通旋塞转向Huber针，锁定旋塞，以确保空气不会进入通向肺动脉导管气囊的管路图2B）。将三通旋塞转向蓝色帽端，以打开袖带通路（图2C).
  5. 建立RV导管通路。
    1. 从1升生理盐水袋中抽出2毫升生理盐水，加入2毫升肝素（2000单位），使终浓度为2单位/毫升。
    2. 将生理盐水袋放入加压袋中，并用带静脉输液针的输液袋穿刺器穿刺。
    3. 将压力袋上的三通旋塞转动至手柄与管路垂直的位置，然后使用手动泵充气，直至压力指示器在约250 mmHg时变为绿色。
    4. 将三通旋塞转向输液袋以维持压力，并将输液袋置于输液架上，距地面约2 m。
    5. 将压力袋上输液管的雄端连接至压力传感器的雌端。
    6. 将压力管路（至少36英寸）的雌性鲁尔接头连接至换能器的雄性端。
    7. 将压力管的雄端连接到三通旋塞阀的雌性鲁尔接头。
    8. 将22 G Huber针连接至三通旋塞的雄性端。
    9. 打开肝素袋的静脉管路，冲洗整个管路，直至Huber针中有肝素化生理盐水流出。将连接至Huber针的三通旋塞阀转向Huber针方向并锁定，以确保在通向右心室端口时无空气进入管路。
  6. 转移绵羊。
    1. 通过运输笼将绵羊转移至运动室。
    2. 轻轻地将绵羊引导至跑步机上，并给绵羊戴上鼻缰。
    3. 使用马具将羊固定在跑步机前端，使其前肢站在一个小箱子上。
  7. 打开PA和RV端口。
    1. 触诊穿刺口并确定其中心位置，用酒精棉片彻底清洁覆盖的皮肤。
    2. 使用Huber针接入PA端口。
    3. 重复步骤 4.7.1 和 4.7.2 进行右心室（RV）端口通路操作。
  8. 最终计算机设置。
    1. 打开计算机，启动 LabChart，并按照补充方法中的参数设置进行操作 (补充文件1、补充图1、补充图2和补充图3）以设置以下通道：PA Cuff、RV Pressure、RV Systolic Pressure 和 Heart Rate（图3A).
    2. 确保以PA端口靠近头部、RV端口靠近尾部的方式正确接入所有部件（图3B).
    3. 传感器应置于计算机与羊之间，且传感器应与羊的心脏处于同一水平位置。图3C).
    4. 将两个压力传感器连接至接口电缆，并按照补充方法中的说明对传感器进行调零/校准 (补充文件1、补充图1、补充图2和补充图3).

5. 穿刺口通路

  1. 确保步骤 4.8 已完成，然后点击软件窗口右上角的开始，以启动数据采集软件，以 400 Hz 的频率记录右心室（RV）和肺动脉（PA）袖带压力波形。
  2. 通过将三通阀向上旋转打开肺动脉（PA）袖带，以传导 PA 袖带压力波形（图 4A），然后将三通阀转向关闭朝向羊体一侧，以关闭波形（图 4B）。
    1. 大部分时间应保持 PA 袖带压力的三通阀处于关闭状态，以确保 PA 袖带不会因高压而放气。
  3. 将一份肝素冲洗液连接至右心室（RV）管路的三通阀，并将全部冲洗液经冲洗管路注入 RV 端口。
  4. 轻柔回抽注射器，直至暗色血液回流。
    1. 若回抽血液困难，可用另外 5–10 mL 肝素化生理盐水进行加压冲洗，然后使用较大的空注射器（如 20 mL 或 30 mL）进行回抽。
    2. 若堵塞持续存在，可向管路内注入 1–2 mg 阿替普酶，并等待约 10 分钟。
  5. 打开连接右心室（RV）管路的三通阀，以传导右心室压力及其波形。波形在静息、运动及恢复阶段的速度下会有所不同（图 4C）。

6. 运动方案

  1. 在初始速度0时，将三通阀转向远离传感器的方向，抽取血液以获取基线血气样本：先使用一个空的10 mL注射器回抽10 mL右心室（RV）血液作为废液，然后使用1 mL注射器抽取0.2–0.4 mL RV血液作为血样。
  2. 将1 mL RV血液样本用于血气分析，随后将10 mL RV血液回输至绵羊体内。
  3. 将三通阀转至向上位置。通过拉动右心室压力传感器上的蓝色 标签打开阀门，冲洗右心室导管，直至压力管路中的血液完全清除。
  4. 开始第一次运动速度，将跑步机旋钮调至30档，即0.46 m/s，持续10分钟。
  5. 在10分钟期间，定期打开肺动脉（PA）导管袖带通路，以测量PA袖带压力。
  6. 接近10分钟时，执行步骤6.1–6.3以获取血气样本。
  7. 对跑步机设置为40（0.78 m/s）、50（1.1 m/s）、30和0的条件，重复执行步骤6.1–6.6。
  8. 运动实验结束后，使用1 mL高渗盐水将袖带充气至150–200 mmHg。
  9. 充气后继续监测数分钟右心室压力，以确认绵羊能够耐受充气状态。

7. 断开与端口的连接

  1. 迅速将Huber针从PA袖带端口移除，以防止袖带压力泄漏。
  2. 向RV管路中注入5 mL肝素，但不要冲洗管路，以确保肝素保留在RV管路和端口内。
  3. 迅速断开RV端口的连接，并用酒精棉片清洁两个端口。

8. 袖带检查

  1. 将绵羊转移至一个小围栏中。
  2. 重复步骤 4.1–4.8，但省略步骤 4.2.1 中额外的 10 mL 注射器，因为实验室检测仅在运动过程中进行。
  3. 重复步骤 5.1–5.5，并转换肺动脉（PA）袖带压力和右心室（RV）波形信号。
  4. 按照步骤 6.1–6.3 所述，从右心室端口抽取血液。
  5. 打开肺动脉袖带通路，通过将旋塞转至与压力管路垂直的位置，确保肺动脉袖带仍保持前次运动训练时充气后的压力。
  6. 根据需要，按照步骤 6.8 对肺动脉袖带进行充气，使其重新达到该周运动训练时所设定的袖带压力。
  7. 充气后继续转换右心室压力数分钟，以确认绵羊能够耐受袖带充气。
  8. 按照步骤 7.1–7.3 结束袖带检查。

9. 完成整个治疗方案

  1. 在8周内每周重复进行锻炼和袖带检查（图1A，B）。

10. 提前结束运动训练

  1. 如果在运动过程中 SvO2 降至 30% 以下，或基础 SvO2 低于 50%，应立即终止运动并放气袖带，以降低绵羊发生急性不可逆失代偿的风险。
  2. 此外，若动物出现苍白、呼吸急促、呻吟、磨牙或张口呼吸等症状，应终止运动并放气袖带。这些可能是失代偿的早期征象。

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结果

所有数据均以均值±标准误表示。在为期八周的实验过程中，尽管右心室收缩压（RVSP）从第1周到第8周有所升高：78 ± 8 mmHg 对比 96 ± 8 mmHg（图5B），但在最大跑步机速度下，混合静脉血氧饱和度（SvO2）仍保持相对稳定：62.7 ± 4.5% 对比 69.8 ± 4.0%（图5A）。运动期间行进的距离从第1周到第8周有所增加：1390 ± 297 m 对比 1834 ± 189 m（图5C），尽管第8周肺动脉套管压力已升高至777 ± 98 mmHg（图5D）。这表明，尽管右心室后负荷增加，运动仍可能促进肺动脉高压右心衰竭（PH-RVF）背景下的适应性反应和运动代偿能力。此外，在研究期间，实验动物未因急性失代偿或其他原因发生脱落，表明我们能够安全地调节肺动脉套管压力，并对进行性肺动脉高压绵羊模型实施运动干预。

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讨论

本研究所提出的绵羊PH-RVF模型在先前版本的基础上进行了改进，通过与跑步机运动平台相结合，用于研究运动与疾病发展之间的相互作用8。由于每只动物对袖带充气的反应可能不同，为了在各动物间实现一致的运动负荷，每次运动过程中的跑步机速度均根据工作速度和恢复速度进行调整。采用三个逐步递增的工作速度，随后接两个恢复速度，使绵羊能够充分热身并得到适当恢复。根据研究中所用绵羊的RVSP和SvO2变化情况，选择跑步机刻度为30、40和50，分别对应速度0.46 m/s、0.78 m/s和1.1 m/s。在这些速度下，我们能够观察到随着运动强度增加，SvO2下降、RVSP升高，符合预期结果（图6）。在我们此前关于PH-RVF绵羊模型运动方案的研究中，曾采用最高1.3 m/s的速度（即跑步机刻度60）12。然而，在该速度下，部分动物无法完成运动，并出现呼吸急促、张口呼吸和疲劳等应激表现。而在最高1.1 m/s的速度下...

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本工作由以下机构和奖项资助：美国国立卫生研究院 R01HL171577 项目、美国国立卫生研究院普通医学科学研究所 T32 GM007347 拨款、美国国立卫生研究院 T32 HL160508 拨款、范德堡大学教师研究学者奖、美国心脏协会二十一世纪早期教师独立奖 24SCEFIA1255079、范德堡大学医学中心心胸外科研究基金、范德堡大学医学中心雪莱·F·克莱纳夫人基金与弗雷德里克·克莱纳博士基金、范德堡大学医学中心多萝西·托马斯女士研究基金，以及范德堡大学医学中心戴维·M·利文斯顿肺移植纪念基金。此外，本工作的完成离不开范德堡大学动物护理与使用项目以及 S.R. Light 实验室工作人员的技术支持：Jamie Adcock、Susan Fultz、Azia Tanks 和 Eiman Barsoum。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
0.9% 氯化钠溶液，1000 mLBaxter Healthcare Corp0338-0049-04药物，慢性 PH
16 mm 重型阻断器，带操作管路Access TechnologiesOC-16HD一次性用品，慢性 PH
70% 异丙醇消毒垫MedlineMDS090670一次性用品，慢性 PH
铝制绵羊和山羊跑步机Livestock Performance Products DC314设备
输液袋：非无菌 Novaplus 输液袋，500 mLMedlineTCV4005H一次性用品，慢性 PH
蓝色 Clave 接头MedlineBOPC1000一次性用品，慢性 PH
Cathflo Activase（阿替普酶）2 mgCathfloNDC 50242004164药物，慢性 PH
计算机 Dell Lattitude 7400设备
数据采集硬件ADInstrumentsPowerLab 16/30设备
EPOC 床旁血气分析仪Siemens HealthineersSiemens-Epoc-R设备
流量计Transonichttps://www.transonic.com/tubing-flow-meters-manufacturers
纱布海绵：无菌 X 射线兼容纱布海绵，16 层，4” × 4”MedlinePRM21430LFH一次性用品，慢性 PH
GEM 7000 配 iQM3Werfen6000228442设备
肝素Fresenius Kabi63323-540-31药物，慢性 PH
Hospira 一次性静脉输液管路，80”Patterson Veterinary07-835-0123一次性用品，慢性 PH
3% 高渗盐水Baxter Healthcare Corp.0338-0054-03药物，慢性 PH
带斜面和普通管壁的皮下注射针头，20 G × 1”MedlineB-D305175Z一次性用品，慢性 PH
接口电缆，Edwards LifeScience 传感器至 ADInstruments 桥式放大器Fogg System0395-2434设备
Labchart 软件ADInstrumentsLabchart 8设备
针头：带普通斜面的无菌皮下注射针头，18 G × 1.5”MedlineB-D305185Z一次性用品，慢性 PH
八通道桥式放大器ADInstrumentsFE228设备
Port-A-Cath Huber 针头，直型，22 G × 1-1/2”MedlineAAKM21200724一次性用品，慢性 PH
绵羊鼻圈Weaver Livestock 35-7840-S20设备
无菌鲁尔锁注射器，1 mLFisher ScientificBD309628一次性用品，慢性 PH
无菌鲁尔锁注射器，10 mLMedlineSYR110010Z一次性用品，慢性 PH
无菌鲁尔锁注射器，3 mLMedlineSYR103010Z一次性用品，慢性 PH
无菌鲁尔锁注射器，5 mLMedlineSYR105010Z一次性用品，慢性 PH
无菌水Fresenius Kabi918550药物
三通旋塞阀：带手柄的三通旋塞阀，处于关闭位置，带旋转适配器公扣接头，45 PSIMedlineDYNJSC301一次性用品，慢性 PH
传感器夹Edwards LifeScienceTCLIP05设备
Transonic 血管周围流量探头（PAU 系列）ADInstrumentshttps://www.adinstruments.com/products/perivascular-flowprobes
运输笼/大型动物笼具Ancare ANAT305660SS设备
触发式压力表（血压计）Patterson Veterinary07-815-0464设备
Edwards Lifesciences TruWave 一次性压力传感器套件MedlineVSYPX260一次性用品，慢性 PH
管路：带固定式公鲁尔锁和母接头的低压压力监测管路，72” 长MedlineDYNJPMTBG72MF一次性用品，慢性 PH
脐带线，棉质，三股，1/8 x 36"MedlineDYNJPMTBG72MF一次性用品，慢性 PH

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