抗VEGF单药治疗与联合治疗在糖尿病性黄斑水肿中的临床结局：一项回顾性队列研究

摘要

本研究进行了一项回顾性分析（n=200），比较了抗VEGF单药治疗与联合治疗的效果，结果显示联合治疗在早期视力改善方面更具优势，但6个月时未见持续获益，且存在眼内压升高和白内障进展的较高风险。

摘要

糖尿病性黄斑水肿（DME）是一种主要致盲原因，涉及血管内皮生长因子（VEGF）渗漏和炎症反应。本项回顾性、单中心队列研究评估了玻璃体内注射抗VEGF单药治疗与抗VEGF联合地塞米松植入物的联合治疗在DME中的疗效与安全性。共纳入200例患者（每位患者一只眼），治疗时间为2021年1月至2024年12月，其中100例接受抗VEGF单药治疗，100例接受联合治疗。在基线以及1、3和6个月时评估最佳矫正视力（BCVA）、中心黄斑厚度（CMT）、不良事件和生活质量（NEI-VFQ-25）。在1个月和3个月时，联合治疗组在BCVA改善方面较单药治疗组更快（1个月时：0.53±0.14 vs. 0.61±0.14；3个月时：0.46±0.13 vs. 0.53±0.12）且CMT下降更显著（1个月时：342±52 µm vs. 380±55 µm；3个月时：315±48 µm vs. 345±50 µm），差异均有统计学意义（均 P < 0.05），且快速应答率更高（68.0% vs. 42.0%， P < 0.001）。然而，这些差异在6个月时已不再具有显著性。联合治疗组眼压升高发生率更高（18% vs. 6%， P < 0.05）且白内障进展更明显（12% vs. 3%， P < 0.05）。综上所述，联合治疗在前3个月内可更快改善视力并促进黄斑水肿消退，但这一早期优势在6个月时不再持续，且伴随眼压升高和白内障进展风险增加。

引言

糖尿病性黄斑水肿（DME）作为糖尿病视网膜病变（DR）最严重的微血管并发症之一，已成为全球工作年龄成年人不可逆视力丧失和法定盲的首要原因¹。全球糖尿病患病率的持续上升导致DME负担加重，对个人生活质量及公共卫生系统构成严峻挑战。流行病学数据证实，糖尿病病程达20年的患者中，DME的患病率可达10%。该疾病的发病风险与血糖、血压和血脂控制水平直接相关，因此系统性管理至关重要²。

糖尿病性黄斑水肿（DME）的病理生理过程涉及一种慢性、低度的炎症反应，并包含多条信号通路。血管内皮生长因子（VEGF）在DME的发病机制中起核心作用，主要通过显著增加血管通透性，并破坏内皮细胞间的紧密连接，从而损害血-视网膜屏障³。因此，玻璃体内注射抗VEGF药物（如雷珠单抗、阿柏西普或贝伐单抗）可通过特异性中和VEGF，迅速减少血管渗漏。在过去十年中，这类药物已被确立为累及黄斑中心凹的DME的一线标准治疗方案。其在改善视力方面的疗效已在多项大规模随机对照临床试验中得到证实^4,5,6。

然而，抗VEGF单药治疗的局限性已逐渐显现。首先，尽管接受了充分的抗VEGF治疗，仍有约30–40%的患者持续或反复出现黄斑水肿，这一现象常被称为“治疗抵抗⁷”。这表明，除VEGF通路外的其他机制，尤其是炎症反应，在疾病发展中起着作用。在糖尿病性黄斑水肿（DME）患者的玻璃体和房水中已检测到白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等炎症介质水平升高，这些因子可破坏血-视网膜屏障功能。因此，对于炎症成分显著的DME亚型，单独抑制VEGF可能疗效不足。其次，抗VEGF治疗需要频繁注射并密切随访，给患者和医疗系统带来显著的时间与经济负担，这可能降低治疗依从性，进而影响长期的视力预后。

为了应对这些挑战，研究人员已将关注点转向皮质类固醇（CS），因其具有广谱抗炎作用，并有助于稳定血-视网膜屏障⁸。玻璃体内注射地塞米松植入物可实现长达六个月的持续药物释放，有望减少治疗频率。尽管其在降低中心性黄斑厚度（CMT）方面疗效显著，并已被纳入多个糖尿病性黄斑水肿（DME）治疗指南，但其临床应用仍受到两种主要不良反应的限制：继发性眼内压升高^9,10。

在此背景下，“"联合治疗"的概念已成为糖尿病性黄斑水肿（DME）治疗中的一种潜在策略。其理论依据在于，抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物可靶向VEGF通路以控制急性渗漏，而皮质类固醇则提供更广泛的抗炎作用，可能作用于非VEGF依赖性通路^11,12。该策略被认为可能实现更快的解剖学改善，并有望减少治疗频率¹³。然而，它也带来了皮质类固醇相关的已知风险，包括眼内压升高和白内障进展。鉴于上述利弊权衡，联合治疗的临床价值仍有待进一步研究。因此，本项回顾性队列研究旨在比较抗VEGF单药治疗与抗VEGF联合地塞米松植入物联合治疗在中国台湾地区DME患者中的疗效与安全性，重点关注早期至中期治疗效果以及治疗获益与皮质类固醇相关风险之间的平衡。

方案

本研究经广东省人民医院伦理审查委员会（批准号：GY--20200618）批准。本临床研究符合《赫尔辛基宣言》¹⁴ 及国际科研伦理标准等相关伦理规范。由于本研究为对去标识化临床数据的回顾性分析，所有可识别信息均已去除以保护隐私，因此豁免知情同意。

1. 患者选择与术前评估（图1）

筛选可能的患者时，需确诊为中心区受累的糖尿病性黄斑水肿（DME），并通过光学相干断层扫描（OCT）确认，定义为中央黄斑厚度（CMT）> 300 µm。同时需确认2型糖尿病的诊断，且最佳矫正视力（BCVA）在Snellen视力表上介于0.05至0.5之间（约相当于最小分辨角对数（LogMAR）0.3至1.3）。出于研究目的，BCVA采用早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）视力表进行测量，并转换为LogMAR单位用于分析，同时提供Snellen等效值作为临床参考。

图1：研究流程图。 请点击此处查看此图的放大版本。

通过应用预定义的纳入标准建立研究队列¹⁵。仅纳入经光学相干断层扫描（OCT）证实存在中心性黄斑水肿（CMT > 300 µm）的患者。患者需患有2型糖尿病，且在Snellen视力表上的基线BCVA介于0.05至0.5之间。此外，仅纳入具有完整临床数据且计划随访时间≥6个月的患者。

采用排除标准以确保患者安全和方案的有效性^16,17。过去六个月内研究眼有眼内手术或激光治疗史的患者被排除。研究眼存在共存性眼部病变（如青光眼、新生血管性年龄相关性黄斑变性或视网膜血管阻塞）的患者也被排除。已知对雷珠单抗、阿柏西普或地塞米松任一组分过敏的个体，以及妊娠或哺乳期女性均被排除。

采用事后样本量估算来评估回顾性数据集的统计学充分性。统计学软件¹⁸ 采用基于主要疗效指标（从基线到6个月的BCVA变化）的计算，设定显著性水平（α）为0.05（双侧），统计功效（1–β）为0.8，并根据相关文献假设较大的效应量（d=0.8）¹⁹. 每组预计最少样本量为58例患者（总计116例）。为应对约20%的潜在脱落率，并支持探索性亚组分析，我们每组纳入100例患者。该样本量为主要分析和次要分析提供了足够的统计效能。

本研究共纳入200例患者，每种治疗组各分配100例患者。对于双眼均患有糖尿病性黄斑水肿（DME）的患者，仅选择符合纳入标准的研究眼进行分析。若双眼均符合入选条件，则以基线最佳矫正视力（BCVA）较差的眼作为研究眼，以避免患者内相关性偏倚。

随访与数据完整性。所有200名入组患者均完成了6个月的随访期。无患者失访，主要疗效和安全性终点指标均无数据缺失。因此，无需采用任何填补方法。

治疗组分配
治疗方案的选择由主治眼科医生根据全面的临床评估确定，包括疾病严重程度、炎症特征（例如，光学相干断层扫描OCT显示存在硬性渗出物或囊样水肿）、患者偏好以及经济因素。有青光眼病史或明显晶状体混浊的患者更倾向于接受抗VEGF单药治疗，以避免与皮质类固醇相关的不良事件。所有治疗决策均在研究设计之前独立作出。

抗VEGF药物的分布情况。雷珠单抗和阿柏西普在两组中均有使用。这些药物在各组中的分布情况见结果部分（附加治疗暴露数据）。分析中未对所使用的抗VEGF药物进行控制，这种异质性被承认是一项局限性。

治疗给药
所有玻璃体内注射均在无菌手术室环境中进行。操作由经验丰富的眼科医生实施。术前给予局部麻醉，并对结膜囊进行常规消毒。术后开具局部抗生素滴眼液以预防感染。

对于分配至联合治疗组的患者，初始治疗包括同一天内先后给予抗VEGF药物（雷珠单抗0.5 mg或阿柏西普2 mg）和地塞米松玻璃体内植入剂（0.7 mg）。首先通过玻璃体内注射给予抗VEGF药物，随后使用专用注射系统在另一象限注入地塞米松植入剂。若患者在6个月随访期间至少接受过一次地塞米松植入剂，则被归类为接受联合治疗。本研究中，联合治疗组的所有患者均在基线时接受了植入剂治疗，其中32例患者（32.0%）因黄斑水肿复发，于第3个月时接受了第二次植入。与单药治疗组不同，联合治疗组未接受为期三个月的抗VEGF药物负荷期注射，因为地塞米松植入剂预计可在治疗早期提供持续的抗炎作用。后续治疗中，抗VEGF药物的再次注射采用“治疗并延长”（T&E）或“按需治疗”（PRN）方案（具体标准见下文）。地塞米松植入剂的再次植入则根据其疗效持续时间（通常为每4–6个月）以及黄斑水肿复发的临床证据予以考虑²⁰。

关于该联合治疗方案的可行性，在中国，对于符合特定临床标准的患者，包括中心受累型糖尿病性黄斑水肿（DME）且有记录显示对单药治疗反应不佳，或存在明显炎症特征的患者，国家医疗保险系统可报销同一天内联合玻璃体内注射抗VEGF药物和地塞米松植入物的费用。

在抗VEGF单药治疗组中，仅给予玻璃体内抗VEGF注射（雷珠单抗或阿柏西普）。治疗起始阶段采用每月一次、连续三次的负荷剂量注射。此后，抗VEGF再次注射遵循与联合治疗组所述相同的按需治疗（T&E）或必要时治疗（PRN）标准。具体而言，在T&E方案中，若无疾病活动迹象（中心视网膜厚度稳定或降低、OCT上无新发液体、最佳矫正视力稳定），则每2周逐步延长注射间隔，最长可延至12周。在PRN方案中，满足以下任一条件时即进行再次注射：（1）中心视网膜厚度较记录的最低值增加≥50 µm；（2）OCT显示存在新发或持续存在的视网膜内或视网膜下液体；（3）最佳矫正视力较前次就诊时下降≥5个字母²¹。

观察与测量步骤
主要疗效终点在基线、治疗后1个月、3个月和6个月时进行评估。最佳矫正视力（BCVA）在标准化光照条件下使用标准ETDRS视力表或等效图表进行测量，结果转换为LogMAR单位用于记录和分析²²。中心视网膜厚度（CMT）采用谱域光学相干断层扫描（OCT）进行测量，使用设备内置软件计算黄斑中心凹为中心、直径1 mm的中心亚区内的平均视网膜厚度。治疗反应的定义和评估如下：“快速反应”定义为治疗后1个月时CMT较基线减少≥100 µm；“有效反应”定义为治疗后6个月时BCVA较基线提高≥5个字母（≈0.1 LogMAR）且CMT较基线减少≥20%²³。晶状体变化通过眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）在每次随访时测量晶状体厚度（LT）和晶状体密度（LD）进行量化²⁴。白内障结局仅在基线时为有晶状体眼（即排除既往接受过白内障手术或无晶状体的患者）中进行分析。各组间基线晶状体状态具有可比性（表1），除上述排除标准外，未对晶状体状态进行额外校正。

每次随访时均监测安全性指标。使用校准的眼压计测量眼内压（IOP），任何定义为IOP > 25 mmHg或较基线升高>10 mmHg的情况均被记录²⁵。通过裂隙灯生物显微镜检查晶状体，并记录任何新发或进展的白内障，根据晶状体混浊分类系统III（LOCS III）进行分级²⁶。所有不良事件，包括眼内炎、视网膜脱离或感染性角膜炎等严重不良反应，均被详细记录²⁷。采用经过验证的中文版美国国立眼科研究所视觉功能问卷-25（NEI-VFQ-25）评估生活质量²⁷。该问卷由经过培训的研究人员在基线及每次随访时（1、3和6个月）以标准化方式施测。

数据管理与统计分析
采用适当的软件进行统计分析。符合正态分布的定量数据以均值 ± 标准差（x̄ ± s）表示。在每个时间点，使用独立样本 t 检验比较两治疗组之间的连续变量。为评估治疗效应随时间的总体变化，并分析治疗组与时间之间的交互作用，采用双因素重复测量方差分析（ANOVA），其中组别（联合治疗 vs. 单药治疗）为组间因素，时间（基线、1个月、3个月、6个月）为组内因素。该模型可对组别 × 时间的交互作用进行正式检验，这对于判断随访期间不同组别的治疗效应是否存在差异至关重要。分类数据以频数和百分比（n, %）表示，组间比较根据情况采用卡方检验或Fisher精确检验。

结果

基线特征
如表1所示，联合治疗组与抗VEGF单药治疗组（每组n = 100）的基线特征如下。两组在所评估的各项人口学和临床特征方面均无显著差异，包括年龄、性别、糖尿病病程、基线BCVA和CMT、晶状体状态以及NEI-VFQ-25评分（所有P > 0.05）。这表明两组患者的基线同质性良好，具有可比性。

变量	联合治疗组 (n=100)	抗VEGF单药治疗组 (n=100)	检验方法	95% 置信区间	χ²/t	P值
年龄（岁）	58.6±7.2	59.3±6.8

讨论

这项针对200名糖尿病性黄斑水肿（DME）患者为期6个月的回顾性分析，为理解抗VEGF联合皮质类固醇治疗的临床价值提供了真实世界证据。联合治疗策略在前3个月内与视力和黄斑厚度的更快早期改善相关。然而，这种早期优势在6个月时并未持续，且伴随更高的皮质类固醇相关不良事件发生率。这些发现凸显了短期疗效与安全性风险之间的权衡，支持个体化治疗选择，而非广泛采用联合疗法。

联合治疗在改善最佳矫正视力（BCVA）和降低中心视网膜厚度（CMT）方面均优于抗VEGF单药治疗，此优势在1个月和3个月时间点均得到体现。与单药治疗组相比，联合治疗组在视力（BCVA改善：-0.08 vs. -0.07 LogMAR）和解剖结构（CMT降低：-150 µm vs. -185 µm）方面均显示出统计学上更优的结果（所有P值均<0.05）。 < 0.05），与既往文献结果一致。例如，DRCR.net Protocol U 研究尽管样本量较小，也提示在对抗 VEGF 治疗反应不佳的患者中加用地塞米松植入物可能带来进一步的解剖学改善²⁸。最近，Lin 等人

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
阿柏西普	再生元制药 / 拜耳	2 mg/0.05 mL	用于玻璃体内注射的抗VEGF药物。
眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）	Zeiss	Visante OCT / Anterion	用于测量晶状体厚度和密度。
地塞米松玻璃体内植入物（Ozurdex）®)	艾尔建（艾伯维）	0.7 mg	可生物降解的缓释皮质类固醇植入物
国家眼科研究所视觉功能问卷-25（NEI-VFQ-25）	N/A	N/A	患者报告的生活质量评估工具
非接触式眼压计	苏州六六视界科技有限公司	YZ30	用于眼内压（IOP）监测的气动式眼压计
光学相干断层扫描（OCT）	深圳模腾医疗科技有限公司	Colombo 人工晶状体系列	用于测量中心视网膜厚度（CMT）。
聚维酮碘5%眼用溶液	爱尔康	5% w/v 无菌溶液	玻璃体腔注射前消毒的金标准。用于结膜囊及眼睑皮肤消毒。接触时间 ≥30秒，随后用无菌BSS冲洗，以尽量降低眼内炎风险。
雷珠单抗	诺华	0.5 mg/0.05 mL	用于玻璃体内注射的抗VEGF药物。
样本量计算软件	G*Power	版本 3.1	用于先验功效分析。
裂隙灯显微镜	武汉易捷迅’an贸易有限公司 / 上海翌木医疗设备有限公司	YZ5G	使用LOCS III分级法进行白内障评估。
统计分析软件	IBM SPSS Statistics	版本 25.0	用于所有数据分析。
局部抗生素眼药水	爱尔康	0.5% 莫西沙星	广谱氟喹诺酮类药物，常用于术后预防。在临床试验方案中经常指定使用，通常在注射后每日四次（QID），持续3至7天。
表面麻醉眼药水	阿克恩	0.5% 盐酸丙帕他卡因	最常用的局部麻醉剂。起效迅速（约20秒）。注射前滴入1-2滴，可充分麻醉角膜和结膜。
视力表	温州星康医疗科技有限公司	XK100	用于BCVA检测的低视力视力表，已转换为LogMAR格式。