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阿尔茨海默病模型小鼠中针灸干预的成像策略

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DOI：

10.3791/70998

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2026年4月21日

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1Department of Traditional Chinese Medicine, General Hospital of the Chinese People's Liberation Army, 2Meizhou Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine (Meizhou Hospital of Traditional Chinese Medicine), 3School of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University, 4Department of Psychosomatic Medicine, Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University

本文内容

摘要

本方案描述了一种 体内 结合行为学与分子检测的微正电子发射断层成像策略，用于动态评估电针治疗对阿尔茨海默病小鼠模型中β-淀粉样蛋白沉积及认知功能的影响。

摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以进行性认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。其典型的病理特征之一是由于β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）沉积而在脑内形成老年斑。针灸在临床实践中已显示出改善AD患者认知功能的潜力。然而，其对Aβ病理的动态影响仍需借助现代技术手段进行客观阐明。微型正电子发射断层扫描（micro-positron emission tomography, micro-PET）为此提供了一种强有力的工具 体内非侵入性观察阿尔茨海默病模型小鼠脑内Aβ沉积。本方案详细阐述了一种利用[18F]AV-45微正电子发射断层扫描（micro-PET）成像策略，评估电针干预效果的方法，并结合莫里斯水迷宫行为学测试与蛋白质印迹（Western blot）分子分析。该整合方法可实现对阿尔茨海默病模型小鼠脑内Aβ病理进展的可视化与定量分析，为探讨针刺对Aβ沉积的调控作用提供客观、定量的证据。本研究通过融合中医理论与现代分子影像学及分子生物学技术。

引言

体内监测大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积对于评估阿尔茨海默病（AD）的病理进展至关重要1。随着Aβ靶向抗体疗法（如Lecanemab）的临床应用，利用正电子发射断层扫描（PET）对脑内Aβ负荷进行纵向和定量评估已成为判断治疗效果的金标准2。尽管针灸在临床前研究中已显示出调节Aβ代谢的潜力，但传统研究方法主要依赖于离体分析，缺乏在活体生物中直接、客观评估其对Aβ沉积动态影响的有效工具。近年来，分子成像技术的进步为弥补这一空白提供了契机。微型PET（micro-PET）已实现对AD模型小鼠中Aβ沉积的无创、纵向观察1。更重要的是，新型成像策略正从单一靶点向多模态范式发展。例如，研究已证实不同结构亚型的Aβ纤维对常用PET示踪剂的结合亲和力存在差异，这对精确量化提出了新的要求3。同时，新兴技术如神经免疫成像（如TSPO PET）和血脑屏障功能评估，为全面阐明AD复杂的病理机制以及治疗干预的多靶点效应提供了前所未有的视角4。

基于这一基础，本研究旨在开发一种先进的微正电子发射断层成像（micro-PET）策略，利用最新的Aβ特异性探针，对针灸干预在阿尔茨海默病模型小鼠脑内Aβ沉积的影响进行动态且定量的评估 体内该研究不仅将验证针灸的治疗效果，还将致力于在分子影像学水平上为其作用机制提供直接证据。

方案

所有实验均应遵循美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）发布的《实验动物护理与使用指南》进行。本研究方案已获得北京中医药大学实验动物伦理委员会批准（编号：bucm-4-2021102707-5421）。

1. 实验动物的准备

  1. 获取6月龄雄性APP/PS1小鼠，以及年龄和性别匹配、体重为28.0 ± 2.0 g的C57BL/6小鼠。
  2. 将小鼠饲养于标准鼠笼中，室温24 ± 2 °C，相对湿度40%–60%。
    注：动物饲养于北京中医药大学、首都医科大学实验动物中心的标准鼠笼中。
  3. 保持标准12小时明暗循环（暗期：晚上8:00至早上8:00），自由摄食和饮水。每日更换垫料，以确保饲养环境清洁干燥。
  4. 让动物在实验室环境中适应7天，自适应期结束后第8天开始实验。

2. 动物分组与干预

  1. 将20只6月龄雄性APP/PS1小鼠随机分为阿尔茨海默病模型组（AD组，n = 10）和电针组（EA组，n = 10）。另选取10只年龄和性别匹配的C57BL/6N小鼠作为正常对照组（N组，n = 10）。
  2. 确定干预用的头部三个穴位：GV20（百会）、GV26（水沟）和 GV29（印堂）。
    ​注意：穴位定位依据为 "动物针灸穴位图谱" 由中国针灸学会实验针灸研究会制定。GV20位于两耳尖连线的中点；GV29位于两侧眉头内侧端连线的中点；GV26位于小鼠鼻中隔下方，人中沟中线上下三分之一与下三分之二的交界处。示意图如下所示 图1.
  3. 对电针组每天进行一次电针刺激，每次20分钟，连续15天。
    1. 使用相同设计的定制布质固定套筒牢固地固定小鼠，确保身体被舒适包裹，同时头部完全暴露，以保证准确的针头插入和正常呼吸。
    2. 准备一次性无菌针灸针（0.25 mm × 13 mm）。
    3. 使用无菌针灸针，对督脉水沟穴（GV26）采用速刺法（快速进针后立即出针，不留针）。
    4. 将针灸针的针柄连接至百会（GV20）和上星（GV29）穴位，并与电子电针仪的输出夹相连。
    5. 将刺激参数设置为持续稀疏波，频率为2 Hz，恒定电压为2 V，电流强度为0.1 mA。
    6. 仔细观察小鼠，确认刺激强度是否引起小鼠头部轻微且有节律的震颤。
  4. 将N组和AD组小鼠置于相同的饲养条件下，不进行任何干预。在15天实验期间，对N组和AD组小鼠实施与EA组相同日常操作和束缚处理，以确保实验条件的一致性。

3. 莫里斯水迷宫（MWM）实验

注意：行为学框架（莫里斯水迷宫）基于我们之前的研究5。

  1. 仪器准备
    1. 在测试室内放置一个圆形水箱（直径 90 cm，深度 50 cm）。向水箱中注入水（22 ± 2 °C），水深达 30 cm。
    2. 向水中加入 0.5 kg 脱脂奶粉，使水呈不透明状。将水箱大致均分为四个象限（I、II、III 和 IV）。
    3. 将一个逃生平台（圆形，直径 5 cm，高 28 cm）置于象限 I 的中央位置。
    4. 在每个象限的内壁上放置不同形状的明显视觉线索，以帮助小鼠学习并记忆平台的位置。
    5. 在水箱正上方天花板处安装一台数字摄像机，距水面 2 m，并将其连接至图像采集系统6。
  2. 适应性训练
    1. 在隐藏平台测试前一天，将平台从水箱中移除。让小鼠在上午和下午各自由游泳 90 秒，以适应实验环境。
  3. 隐藏平台测试
    1. 连续五天进行隐藏平台测试。
    2. 分别从第二、第三和第四象限选择起始点，确保每个起始点到水箱中心的距离相等。
    3. 将小鼠面朝水箱壁放入水中。小鼠入水后，允许其有 10 秒时间观察周围环境。
    4. 若小鼠在 60 秒内找到隐藏平台并在平台上停留 5 秒，则记录其逃避潜伏期和游泳路径；若小鼠在 60 秒内未能找到平台，则手动引导其登上平台。
    5. 让动物在平台上停留 10 秒，以观察并记忆平台位置，并将逃避潜伏期记录为 60 秒。
  4. 空间探索测试
    1. 在连续五天的隐藏平台训练结束后，将隐藏平台从水箱中移除。
    2. 将每只小鼠从位于第二、第三或第四象限的其中一个起始点放入水中，允许其自由游泳 60 秒。记录其游泳路径及在目标象限（象限 I）停留的时间。
    3. 每次试验之间立即将所有小鼠放回其饲养笼中，以尽量减少与实验人员的直接接触。

4. 蛋白质印迹分析

  1. 在15天干预结束后24小时，对每组六只小鼠实施安乐死。迅速在冰上解剖并分离新鲜的海马组织。
  2. 称量海马组织，并将其放入预冷的微量离心管中。按每1 mg组织加入10 µL的比例，加入含有1%蛋白酶抑制剂混合物和1%磷酸酶抑制剂混合物的冷RIPA裂解缓冲液。
  3. 使用机械组织匀浆器在冰上充分匀浆组织。将匀浆液在4 °C条件下以12,000 x g 离心15分钟，以去除细胞碎片。小心收集上清液，并转移至新的预冷微量离心管中。
  4. 将蛋白样品与5× SDS上样缓冲液混合，并在95 °C下煮沸10分钟以完全变性蛋白。每孔上样等量蛋白（20 µg）至15% SDS-PAGE凝胶中。在相邻一孔中加入预染蛋白分子量标记物。
  5. 先以80 V恒定电压运行浓缩胶30分钟，然后以120 V恒定电压运行分离胶，直至溴酚蓝染料前沿迁移至凝胶底部。
  6. 在冰上以250 mA恒定电流将分离的蛋白转移至0.22 µm聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上，持续90分钟。用含0.1% Tween 20的Tris缓冲盐水（TBST）配制的5%脱脂奶粉溶液，在室温下轻度振荡封闭PVDF膜1小时。
  7. 将膜置于水平摇床上，用抗Aβ的一抗（以封闭液按1:1000稀释）和抗GAPDH的一抗（以封闭液按1:5000稀释）在4 °C孵育过夜。随后在室温下用辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗（以封闭液按1:2000稀释）孵育1小时。
  8. 用TBST洗涤膜三次，每次10分钟，以去除未结合的二抗。
  9. 向膜上加入增强型化学发光（ECL）底物，并使用化学发光成像系统捕获信号。
  10. 使用ImageJ软件（版本1.53a）对蛋白条带强度进行定量。将目标条带的灰度值归一化至GAPDH条带，计算目标蛋白的相对表达水平。

5. [18F]AV-45 放射合成

  1. 通过[18F]KF对3.0 mg前体化合物进行亲核取代反应，完成放射性标记。
  2. 采用高效液相色谱法（HPLC）纯化产物，使放射化学纯度（RCP）大于95%。
  3. 将标记后的化合物溶解于乙醇中。
  4. 用0.9%氯化钠溶液稀释，并将最终产物配制成含10%乙醇的溶液以供后续使用7。

6. 体内 PET成像

  1. 从每个实验组中随机选取四只小鼠。
    1. 在操作前，将小鼠置于循环水加热垫（37 °C）上或在保温灯下加热 5–10 分钟，以促进尾静脉血管扩张。
    2. 将小鼠固定在合适的透明圆柱形啮齿类动物固定器中，使尾巴完全暴露。用 70% 乙醇棉签擦拭皮肤，对尾巴进行消毒并进一步清晰显示侧尾静脉。
  2. 将配制好的[18F]AV-45放射性示踪剂吸入一支带有针头的 0.5 mL 胰岛素注射器中。准备约 100–150 µL 的注射体积，以达到 3.0 MBq 的目标放射性活度剂量（放射化学纯度 > 95%）2。
  3. 使用活度计测量并记录装有示踪剂的注射器的初始放射性活度。
  4. 将针头斜面向上，以浅角度（约 10°–20°）插入侧尾静脉。给药后等待 60 分钟，然后通过吸入 2% 异氟烷对小鼠进行麻醉。
  5. 将小鼠置于合适位置，并采集持续 15 分钟的三维静态正电子发射断层扫描（PET）图像。
  6. 采用三维有序子集期望最大化（OSEM）算法重建 PET 数据。
  7. 使用 PMOD 软件（版本 4.5）处理重建后的数据。
    1. 在 PMOD 融合模块中，将数据配准至适用于中小型小鼠的脑模板。允许软件自动勾画小鼠脑内的感兴趣区域（ROIs）。
  8. 计算标准化摄取值（SUVs）。通过将每个感兴趣区域的 SUV 与小脑的 SUV 进行比较，获得标准化摄取值比（SUVR）8。
    注：给药剂量的可接受变异范围（2.0–3.8 MBq）可适应每日放射性示踪剂产量波动及个体小鼠体重差异。由于后续定量分析依赖于标准化摄取值比（SUVR）——该比值将目标区域相对于参考区域（小脑）进行归一化处理——因此在此范围内的绝对剂量变化不会影响比较性成像结果。微型正电子发射断层扫描（Micro-PET）见图 2。

7. 统计分析

  1. 使用 SPSS 软件（版本 19.0）进行所有统计分析。
  2. 数据以均值 ± 标准差（SD）表示。
  3. 采用单因素方差分析（one-way ANOVA）分析隐藏平台试验结果。
  4. 对空间探针试验和 PET 成像数据采用重复测量方差分析或单因素方差分析，随后进行 LSD 事后检验以进行组间两两比较。

结果

电针对APP/PS1小鼠认知功能的影响
为评估空间学习能力，小鼠在第1天至第5天接受了训练试验。在隐藏平台试验（图3A、B）中，各组小鼠的逃避潜伏期在训练期间均呈下降趋势。与N组相比，AD组小鼠的逃避潜伏期显著延长（p < 0.05），表明6月龄APP/PS1小鼠存在明显的学习和记忆缺陷。AD组的逃避潜伏期显著长于N组和EA组（p < 0.01）。值得注意的是，在第5天，EA组的逃避潜伏期显著短于AD组（p < 0.05）（图3C）。经过5天的训练后，采用空间探针试验评估空间记忆能力。计算小鼠在目标象限（平台象限）游泳时间占总游泳时间的比例；该比例越高，表示记忆保持能力越好。结果显示，AD组的小鼠在目标象限的游泳时间比例显著低于N组（p < 0.01）。相比之下，EA组该比例显著高于AD组（p < 0.01）。然而，EA组的比例仍低于N组（p < 0.05）（图3D）。

反映空间记忆精确性的平台穿越次数也进行了分析。穿越次数越多，表明记忆保持能力越好。AD组的平台穿越次数显著少于N组（p < 0.05），而EA组相较于AD组有显著增加（p < 0.05）。然而，EA组的穿越次数仍少于N组（p < 0.05）（图3E）。

电针对APP/PS1小鼠海马区Aβ沉积的影响
采用PET成像评估Aβ沉积情况，并计算放射性标记Aβ示踪剂在APP/PS1小鼠海马区的标准摄取值比（SUVR）（图4A）。Micro-PET扫描结果显示，与AD组相比，N组和EA组的SUVR值均显著降低（图4B）。进一步的定量分析证实，EA组的海马区SUVR和Aβ水平显著高于N组（p < 0.05），但在电针干预后仍显著低于AD组（p < 0.05）（图4C）。

电针对 Aβ 蛋白表达的影响
在完成行为学和影像学评估后，通过蛋白质印迹分析检测了海马区 Aβ 蛋白的表达水平（图 5A）。定量分析结果显示，与 N 组相比，AD 组 Aβ 的相对表达水平显著升高（p < 0.05）。EA 组海马区 Aβ 表达水平较 AD 组显著降低（p < 0.05）。然而，EA 组的表达水平仍高于 N 组，表明该干预措施虽能有效减轻 Aβ 的积聚，但未能完全清除已形成的斑块（图 5B）。

大鼠骨骼上的针灸穴位图，显示GV20、GV26、GV29；解剖学参考研究。
图1：小鼠针灸穴位GV20（百会）、GV26（水沟）和GV29（印堂）位置的示意图。本图经Sun等5许可重复使用。请点击此处查看此图的放大版本。

用于影像诊断的磁共振成像仪设置；设备细节及样品装载。
图2：微型正电子发射断层扫描（Micro-PET）。 IRIS PET/CT（Inviscan）是一种用于小鼠和大鼠的临床前成像系统，具有高灵敏度（>9%）和1 mm的空间分辨率，轴向视野为96 mm。 请点击此处查看该图的放大版本。

认知研究中的莫里斯水迷宫示意图、试验进程图及性能分析图表。
图3：电针刺激对认知功能的影响。（A）莫里斯水迷宫装置。（B）使用莫里斯水迷宫（MWM）装置对小鼠进行测试。（C）隐藏平台试验中逃避潜伏期的变化趋势。与N组相比，◆◆p < 0.05；与阿尔茨海默病（AD）组相比，▲▲p < 0.05。（D）在第一象限游泳时间所占比例。与N组相比，◆◆p < 0.05；与AD组相比，▲▲p < 0.05。（E）目标象限中穿越平台位置的次数。与N组相比，◆◆p < 0.05；与AD组相比，▲▲p < 0.05。本图经Sun等5许可重复使用。请点击此处查看本图的放大版本。

脑成像分析；冠状面/横断面MRI、热图、柱状图；N、AD、EA组的数据。
图4：电针刺激对Aβ沉积的影响。（A）小鼠海马区感兴趣区域以绿色显示。（B）各组小鼠Aβ的微小正电子发射断层扫描（micro-PET）图像。（C）通过micro-PET定量分析各组小鼠海马区[18F]AV-45标准化摄取值比（SUVR；目标区域/小脑）。与N组相比，◆◆p < 0.05；与阿尔茨海默病（AD）组相比，▲▲p < 0.05。本图经Sun等人许可重用。5 请点击此处查看此图的高清版本。

Aβ和GAPDH蛋白表达的Western印迹分析及用于蛋白比较的柱状图。
图5： 电针治疗对Aβ蛋白表达的影响。（A）代表性Western印迹条带显示Aβ（4 kDa）和作为上样对照的GAPDH（146 kDa）的表达水平。条带显示N组中Aβ表达水平较低，AD组中表达水平较高，而EA组相较于AD模型组Aβ表达降低。（B）各实验组中Aβ相对于GAPDH的相对表达量的定量分析。与N组相比， ◆◆p < 0.05；与阿尔茨海默病（AD）组相比， ▲▲p < 0.05。本图经Sun等5许可重复使用。请点击此处查看本图的放大版本。

讨论

可视化并定量分析海马体中的Aβ沉积为阿尔茨海默病的病理进展提供了关键窗口9尽管存在多种神经影像学技术，但实现高分辨率、定量分析以及跨物种转化仍然是一个重大挑战。例如，近红外荧光成像常受限于空间分辨率，而磁共振成像（MRI）虽然能够描绘结构变化，但通常需要使用过高的对比剂剂量才能清晰显示淀粉样斑块 体内相比之下，PET 是一种理想的转化研究工具，可在动物模型和临床人群中动态评估神经炎症、葡萄糖代谢以及 A 的累积10,11分子影像学通过正电子发射断层扫描（PET）不仅有助于阿尔茨海默病的早期诊断和精确病理分期，而且对于监测新兴阿尔茨海默病治疗药物的靶点结合情况和疗效也至关重要。12微正电子发射断层扫描（micro-PET）技术在临床前研究领域的出现，显著拓展了PET的应用范围，使其不再局限于临床环境和非人灵长类动物研究。凭借优异的空间分辨率和针对小视野优化的高灵敏度，micro-PET使研究人员能够对啮齿类动物模型中的神经退行性病变进展进行纵向追踪。13,14关键在于，以小脑等无显著A病理的参考区域为基准计算得到的SUVR等已确立的定量指标，可顺利实现从实验研究到临床应用的转化15. 从历史来看，利用特定示踪剂的PET显像对阿尔茨海默病（AD）具有较高的诊断敏感性（高达90%）和特异性（89%）16,17。尽管[11C]PIB示踪剂革新了早期淀粉样蛋白的可视化，但其较短的半衰期限制了该技术的广泛应用18随后开发并于2012年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的[18F]AV-45（Florbetapir）缓解了这些局限性19，兼具较长的半衰期以及对Aβ优异的结合亲和力和选择性。因此，[18F]AV-45已成为临床诊断和临床前评估中的常用示踪剂20.

使用本方案时，必须考虑若干关键步骤和潜在的修改。首先，必须严格控制放射性合成参数；前体用量或反应温度的任何偏差都可能严重影响[18F]AV-45的放射化学纯度和产率。其次，PET成像过程中精确的立体定位对齐至关重要，以避免部分容积效应，这种效应可能人为地扭曲小鼠海马体小区域中的SUVR计算结果。若PET图像信噪比偏低，研究人员应验证所注射示踪剂的比活度，并确保异氟烷麻醉深度保持稳定，因为呼吸运动可能导致图像模糊。

该方法存在一定的局限性。尽管[18F]AV-45微正电子发射断层扫描（micro-PET）能够提供区域Aβ负荷的宏观视图，但其空间分辨率尚不足以实现对单个微观淀粉样斑块的可视化。此外，本研究中实施的为期15天的电针干预相较于未经治疗的阿尔茨海默病（AD）小鼠，显著减轻了Aβ负担；然而，鉴于已形成的Aβ斑块的完全清除通常需要持续数月的干预，当前的实验范式主要反映的是可溶性Aβ动态的早期调节或对进行性沉积的抑制，而非结构性斑块的彻底清除。另外，在同一受试个体中于干预前后均获取PET扫描图像，将提供更有力的纵向对照，这一策略应在未来的实验设计中予以采用。

综上所述，本研究结果表明，电针（EA）干预可显著减轻 APP/PS1 小鼠中 Aβ 的积聚，并保护其空间认知功能。这种改善的作用机制可能与刺激督脉（Du Mai）穴位所产生的神经调节效应有关21，这些穴位在解剖学上与促进头部血流和清除通路的筋膜及神经血管网络相联系。本研究通过提供可靠且可量化的分子影像学证据，强调了将传统治疗手段与先进神经影像技术相结合的重要性。该方法学框架为深入探究针灸在对抗阿尔茨海默病（AD）中的治疗通路奠定了基础。

披露

所有作者均已声明不存在潜在的利益冲突。

致谢

本研究得到国家自然科学基金（编号：82004482、82274654、82274644）、北京市自然科学基金（编号：7252219）以及解放军总医院第六医学中心创新培育基金（编号：CXPY202405）的支持。我们感谢Biorender（biorender.com）为本研究提供了图形绘制工具。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
[18F]AV-45北京师范大学放射性药物实验室——工业界使用最广泛的示踪剂
0.22 μm PVDF 膜碧云天FFP71高效的膜转移
15% SDS-PAGE 凝胶碧云天P0066抑制小分子蛋白的迁移
5× SDS 上样缓冲液碧云天P0015确保条带清晰且分离准确
6月龄雄性 APP/PS1 小鼠卡文贝格（苏州）实验动物研究有限公司SCXK (苏) 2018-0002广泛用于阿尔茨海默病研究。
 
6月龄雄性 C57BL/6 小鼠卡文贝格（苏州）实验动物研究有限公司SCXK (苏) 2018-0002作为正常对照组
Aβ 抗体proteintech25524-1-AP检测 Aβ 单体
一次性无菌针灸针中研泰和医疗器械有限公司ZYTH2013030504常用的针灸工具
ECL 底物赛默飞世尔科技（Pierce） 32106 (500 mL)目标蛋白的检测
电针（EA）仪北京华威工业发展有限公司HANSLH202中国常用的电针设备
GAPDHproteintech23567-1-CB经典内参蛋白（1:5000）
HRP 标记的二抗赛默飞世尔科技（Invitrogen）31430 (2mL) / C31430100 (100μL)目标蛋白的检测（1:2000）
ImageJ 软件NIH 版本 1.53a条带灰度值分析
异氟烷Centaur30135687 (250ml)安全快速的小鼠麻醉
PET-CTIRIS PET/CT 成像系统IRIS高 PET 灵敏度和优异的定量性能
磷酸酶抑制剂混合物碧云天P0055B维持蛋白的磷酸化状态
PMOD 软件PMOD Technologies 版本 4.5 用于 PET 图像数据的处理与分析
预染蛋白分子量标记物赛默飞世尔科技（Pierce）26619 (2×250µL) 监测电泳和膜转移过程 
蛋白酶抑制剂混合物碧云天P1046广谱抑制内源性蛋白酶活性
RIPA 裂解缓冲液碧云天P0013C维持蛋白磷酸化修饰
用于 Morris 水迷宫装置的脱脂奶粉伊利6907992637815使水浑浊以隐藏水下平台
Morris 水迷宫系统成都泰盟软件有限公司WMT-100S中国广泛使用的水迷宫设备

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