高血压与勃起功能障碍因果关系的计量书目和双样本孟德尔随机化分析

Summary

本研究结合了文献计量学和双样本孟德尔随机分析，系统性地考察研究趋势，评估高血压与勃起功能障碍之间的因果关系，识别关键因素、新兴议题及将高血压与勃起功能障碍风险增加联系起来的遗传证据。

Abstract

高血压（HT）相关勃起功能障碍（ED）是一种继发于HT的疾病，其特征是持续无法达到或维持足以满足性行为的勃起。本研究旨在利用文献计量学系统分析和可视化与HT相关ED相关的出版物，以识别关键话题、研究热点和知识空白，并利用孟德尔随机化（MR）探讨HT与ED之间的潜在因果关系。文献检索自Web of Science核心收藏，并按国家、机构、作者、期刊及合作网络对出版趋势进行了概况。MR分析中，选择与激素治疗显著相关的单核苷酸多态性，随后进行修剪、过滤和调整潜在混杂因素。采用逆方差加权法作为主要分析，辅以MR–Egger和加权中位数方法，以及包括异质性和多效性评估在内的敏感性分析以确保稳健性。2001年至2025年间，共在1099个期刊上发表了1661篇文章，反映了全球研究地位的不断发展和未来方向。欧洲和北美的学术机构发挥了主导作用。最为多产的国家、机构、期刊和作者分别是美国、圣保罗大学的《性医学杂志》和Faix， A.。常见关键词包括一氧化氮、代谢综合征和内皮功能障碍。磁共振结果证实，激素对勃起功能障碍风险具有显著的正因果效应。研究热点主要涉及阳痿、口服西地那非、伐地那非、安全性、吸入一氧化氮、国际指数、预测因子、晚发性腺功能减退、睾酮、肥胖、氧化应激和磷酸二酯酶5抑制剂。双样本磁共振提供了强有力的因果证据，补充观察性发现，为理解激素相关勃起功能障碍提供了全面的框架。

Introduction

高血压（HT）是驱动心血管疾病（CVD）发展和死亡率的主要风险因素¹。心血管疾病每年在全球导致近1700万人死亡，其中约55%归因于HT ^2,3的并发症。勃起功能障碍（ED）的特征是持续无法达到或维持足以令人满意的^性行为勃起 4.调查显示，激素治疗患者中ED的患病率在36%至45%之间，显著高于非高血压人群^5。高血压与勃起功能障碍之间存在明显^{相关性 6}.高血压会通过减少血流来影响性功能，可能导致性欲减退、性唤起困难以及高潮受损。这种性功能障碍还会影响患者对激素治疗的依从性 ^7,8,9。

“文献计量学”一词最早由艾伦·普里查德于1969年^提出。作为一种基于文献计量指标的分析方法，它能够定量评估特定领域的研究表现^11,12。CiteSpace聚类软件和VOSviewer可视化工具被广泛用于文献计量分析，通过聚类和制图技术促进研究趋势的考察，将发现呈现为可视化知识结构13,14,15。利用这些工具，可以系统地可视化和分析近几十年来关于激素相关勃起功能障碍的文献。本研究选择Web of Science（WOS）数据库作为数据源，利用聚类软件、可视化工具和Microsoft Excel识别和描述该领域的发展趋势和新兴研究热点。

为进一步探讨激素与勃起功能障碍之间的潜在因果关系，进行了利用全基因组关联研究（GWAS）数据进行孟德尔随机化（MR）分析。该方法将遗传变异作为工具变量（IV）来模拟自然随机对照试验的条件。通过双样本MR框架，系统评估了激素对勃起功能障碍的因果效应。MR分析揭示了病因机制和潜在早期诊断价值，而文献计量分析则识别了这一快速发展领域的关键贡献者、不断发展的研究前沿和未来方向。通过将文献计量映射与遗传因果推断相结合，本研究提供了双视角框架：文献计量分析划分知识景观，识别研究空白，并提出关于 HT-ED 关系的假设;而双样本磁共振则提供独立的遗传证据，正式检验观察文献中出现的因果假说。

Protocol

本研究使用了WOS数据库（https://www.webofscience.com/wos/woscc/basic-search 年）公开数据，未涉及人类参与者;因此，无需道德批准。

数据来源与收藏
Web of Science（WOS）数据库是一个广为认可且常用的科学和文献计量研究资源。它包含了约9,000种高影响力期刊的数据和超过12,000份学术会议论文集，全面呈现了全球科学、技术、医学及相关领域的研究成果，16,17,18。该数据库之所以被选用于本书目计量分析，是因为其严谨的期刊选择过程、对高质量同行评审文献的持续索引，以及提供全面的引用数据——包括引用参考文献——对于CiteSpace和VOSviewer等工具中的共同引用和书目耦合分析至关重要。

为了最大限度减少数据库更新对记录一致性的影响，所有搜索和检索操作均在一天内完成（2025年12月20日）。科学网络核心收藏通过北京中医药大学通过标准的科睿维特网页界面通过机构订阅访问。检索期涵盖了2001年1月1日至2025年12月20日的出版物。选择2001年作为起点，是因为这一年紧随1998年西地那非的里程碑式批准，以及口服磷酸二酯酶5型抑制剂作为ED一线治疗的确立。这一时间框架确保了对现代研究时代的全面覆盖，同时排除了早期、标准化较少的研究。

搜索在Web of Science核心集合中使用主题（TS）字段进行，该字段包括标题、摘要、作者关键词和关键词加。核心收藏中的所有引用索引（如SCI-Expanded、SSCI、A&HCI、CPCI-S、CCI-SSH、ESCI、CCR-Expanded和IC）均无限制地包含在内。所有Clarivate默认搜索设置均未作修改，包括任何自动词汇映射或扩展设置。完整检索查询定义为：TS = （高血压 AND （阳痿或“勃起功能障碍”））。仅包含被归类为“文章”或“综述”的文件。检索到的记录以纯文本格式导出，输出内容为“完整记录及引用参考文献”。由于Web of Science平台每批限500条记录的出口限制，1661条记录分四批出口。第一批次包含记录1–500，批次2包含记录501–1000，批次3包含记录1001–1500，批次4包含记录1501–1661。分析前，四个纯文本文件通过CiteSpace（版本R6.1.3）中的去重合并功能合并为单一数据集（数据→导入/导出→删除重复），从而去除潜在重复记录，同时保留完整数据集以便后续文献计量分析。

文献计量分析与软件
文献计量分析采用专业可视化和统计工具的结合进行。

CiteSpace（版本 R6.1.3）是一款基于 Java 的应用程序，广泛用于可视化和分析科学文献中的趋势与^模式。该技术由陈朝美博士于2004年^开发。该软件运行在 Microsoft Windows 10（64 位）系统上，运行 Java 运行环境 8 版。该研究基于科学计量学、数据分析和信息可视化的原则，通过考察文献中的模式、分布和关系，揭示知识结构。本研究中，CiteSpace被应用于关键词聚类和突发检测。时间分割设定为2001年至2025年期间的每个切片一年。在网络建设和修剪中，使用g指数，缩放因子为k = 25。关键词聚类采用对数似然比算法生成聚类标签。为了识别研究热点，引用突发检测采用状态数设为2，默认比值为₁/a₀ = 2.0，突发持续时间最小为2年。伽马参数定义为1.04用于关键词突发检测，0.97用于参考突发检测。

VOSviewer（版本1.6.18）是一款旨在知识映射和可视化的文献计量分析^工具。它支持多种分析方法，包括文献分析、共现分析和书目耦合。在本研究中，VOSviewer用于生成国家/地区、作者、机构、引用期刊和关键词的可视化表示，并制作密度地图。对于这些可视化，采用了最小出现阈值以保持图形表现的清晰度。具体来说，国家/地区和作者分析的门槛为至少1篇，机构为至少4篇，期刊为至少2篇，关键词共现分析为至少6次。对于共同被引分析（被引期刊、共同被引作者和共被引参考文献），最低门槛为10次。所有网络结构均采用默认关联强度归一化。本研究中所有VOSviewer分析，包括共同作者网络（国家/地区、机构、作者）、期刊共同引用分析和关键词共现分析，均采用完整计数方法。

本研究旨在描述文献的关键特征，包括国家/地区、机构、期刊、高被引文章、共引网络以及频繁出现的关键词。除了从标题和摘要中提取的名词短语外，还分析了出版物中提供的关键词，以识别关键词出现和引用模式的趋势。共现和聚类分析中包含了最小出现阈值为6的关键词。为避免引入主观偏见，未进行关键词的人工删除;所有符合出现阈值的词项均保留用于客观分析。所有分析程序均由两位研究人员独立验证，以确保网络布局和引用指标的准确性和可重复性。

磁共振分析
采用两样本磁共振法评估激素与勃起功能障碍之间的潜在因果关系。该方法基于三个主要假设：（1）遗传工具与暴露显著相关（相关性）;（2）这些工具与影响暴露-结果关联的混杂变量（独立性）无关;以及（3）这些工具仅通过暴露（排除限制）影响结果。

GWAS汇总统计数据来自IEU OpenGAWAS平台（https://gwas.mrcieu.ac.uk/;访问日期：2025年12月20日）。没有生成额外的本地数据库快照;通过使用稳定的 GWAS 标识符、FinnGen 版本管理和归档的分析代码，支持可重复性。激素遗传工具来自FinnGen数据集（FinnGen生物样本库，发布5;finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE），定义为不包括继发性激素的高血压疾病，包含55,917例病例和162,837例欧洲（芬兰）血统对照。ED结局数据来自FinnGen数据集（第5版;finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION），包含1,154例病例和94,024例欧洲血统对照组。最初选择与全基因组阈值（P < 5 × 10^⁻⁻）显著相关的单核苷酸多态性（SNP）作为候选工具变量。随后采用连锁不平衡（LD）聚集以排除相关变异，阈值为 r² <0.001，聚集窗口为10,000 kb。为减少弱仪器偏差的可能性， F统计量对每个保留SNP使用Wald比率公式计算： F = （β_暴露 / SE_暴露）²，其中 β_暴露 和 SE_暴露 分别代表SNP–HT关联估计及其标准误。最终MR分析仅纳入F > 10的变异。

为减少混杂因素，使用LDtrait（LDlink）评估保留的工具变量与吸烟和酒精消费的报告关联;基于此，没有任何文书需要排除（补充表1）。使用TwoSampleMR软件包（版本0.6.2）中的harmonise_data（）函数，对暴露和结局数据进行了协调，该函数对不同数据集的效应等位基因进行了比对，基于等位基因频率（次要等位基因频率<0.3）推断回文SNP的链向，并排除了比对不明确的回文SNP。

主要分析方法采用了逆方差加权（IVW）方法，补充分析则采用MR–Egger法、加权中位数法和基于模数的方法。主要的IVW估计是通过TwoSampleMR包的mr_ivw（）函数中实现的乘法随机效应模型和默认参数计算的。效应量以比值比（OR）表示，β系数指数化后，使用95%置信区间（CI）。通过全局测试进行MR-PRESSO分析，评估水平多效性并识别潜在异常值;当检测到异常值时，会进行失真测试。采用了P<0.05的显著性阈值。在最终分析前未排除任何SNP，因为MR-PRESSO未发现异常值。结果通过森林图、漏斗图、散点图和省略分析进行了可视化。分析代码已公开发布于GitHub，版本为v1.0：https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0，确保本研究所用分析版本的可重复性。

Results

文献计量分析结果
出版物和引用时间趋势：
年度发表成果是研究发展的关键指标，在一定程度上反映了该领域知识的进展。截至2025年12月20日，Web of Science数据库中共识别出1,661篇与HT相关ED相关的出版物（见图1）。发表文章的年度分布如 图2所示。

图1。文献检索和研究筛选流程图。 Web of Science数据库的初步搜索共发现了1777条记录。根据出版物类型排除记录，包括书评（N=56）、编辑材料（N=27）、会议论文（N=11）、在线发表条目（N=10）、会议摘要（N=5）和信件（N=7）。筛选后，纳入了1,493篇文章和168篇综述，用于文献计量和可视化分析，涵盖国家/地区、组织、作者、期刊、参考文献和关键词。 请点击此处查看该图的放大版本。

图2。2005年至2025年关于高血压相关勃起功能障碍的全球年度出版物趋势。 书中展示了每年发表的数量，横轴表示年份，纵轴表示发表次数。虚线反映了整体趋势，并带有决定系数（R² = 0.7538）。 请点击此处查看该图的放大版本。

最高效国家/地区的分析：
共有108个国家/地区在该领域发表了相关论文。在HT相关ED相关出版物中贡献前十的国家分别是美国（342篇）、英国（129篇）、意大利（100篇）、巴西（98篇）、西班牙（90篇）、印度（82篇）、澳大利亚（66篇）、土耳其（66篇）、法国（56篇）和加拿大（55篇）（见图3， 表1）。美国拥有最多的论文数量、最多的引用次数（7,299次），以及118个链接。

图3。各国关于高血压相关勃起功能障碍出版物的全球分发情况。 地图显示了各国的发表成果，并配有数字标签表示发表数量。色彩强度对应于发表量，较深的色调代表更高的输出。 请点击此处查看该图的放大版本。

军衔	乡村	不。出版物	不。引用次数	总链路强度
1	美国	342	7299	118
2	英格兰	129	2630	104
3	意大利	100	2105	57
4	巴西	98	1007	21
5	西班牙	90	604	42
6	印度	82	470	32
7	澳大利亚	66	1677	52
8	土耳其	66	424	15
9	法国	56	230	26
10	加拿大	55	1871	52

表1：对高血压相关勃起功能障碍研究贡献前十的国家。 国家按出版物产出排名。“不。出版物数量“指各国发表的文章总数。“不。引用次数“表示累计引用数，”总链接强度“表示国家间合作的程度。

按引用次数排名前十的国家是美国（7,299次）、英国（2,630次）、意大利（2,105次）、加拿大（1,871次）、澳大利亚（1,677次）、巴西（1,007次）、西班牙（604次）、德国（564次）、韩国（559次）和日本（559次）（见表2）。这些结果表明，这些国家在HT相关ED领域具有强大影响力。合作分析显示，美国（24,943人）、意大利（6,975人）、英国（6,692人）、加拿大（5,196人）、德国（4,443人）和中国（2,533人）与其他国家有广泛合作。然而，其他国家之间的合作相对较弱（见图4）。美国在发表量和引用影响力上的主导地位反映了其长期对性医学研究的投资以及在心血管流行病学领域的领导地位。

军衔	乡村	不。出版物	不。引用次数	总链路强度
1	美国	342	7299	118
2	英格兰	129	2630	104
3	意大利	100	2105	57
4	加拿大	55	1871	52
5	澳大利亚	66	1677	52
6	巴西	98	1007	21
7	西班牙	90	604	42
8	德国	54	564	25
9	韩国	31	559	24
10	日本	22	559	16

表2：高血压相关勃起功能障碍研究中按引用数排名前十的国家。 国家排序基于总引用次数。“不。“出版物数量”代表各国发表的文章数量。“不。引用次数“表示总引用数，而”总链接强度“则反映了国家间的合作程度。

图4。高血压相关勃起功能障碍研究中各国/地区的共病网络。 节点代表国家或地区，节点越大表示发表数量越多。连接线表示国家间的合作，线条越粗，代表合作关系更为紧密。不同颜色表示不同的协作集群。 请点击此处查看该图的放大版本。

顶级组织的贡献：
共有2,172家机构参与了与HT相关ED相关的出版物。该领域贡献前十的机构分别是圣保罗大学（14篇）、辉瑞公司（12篇）、悉尼大学（11篇）、哥伦比亚大学（10篇）、英属哥伦比亚大学（10篇）、米兰大学（10篇）、奥斯瓦尔多·克鲁斯基金会（9篇）、密歇根大学（9篇）、伦敦大学学院（9篇）和滑铁卢大学（8篇）（表3）。

军衔	组织结构	不。出版物	不。引用次数	总链路强度
1	圣保罗大学	14	180	2
2	辉瑞公司	12	1000	19
3	悉尼大学	11	129	6
4	哥伦比亚大学	10	461	9
5	不列颠哥伦比亚大学	10	482	5
6	米兰大学	10	76	3
7	奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会	9	371	6
8	密歇根大学	9	212	4
9	伦敦大学学院	9	674	2
10	滑铁卢大学	8	779	9

表3：对高血压相关勃起功能障碍研究贡献前十的机构。 机构按出版物产出排名。“不。“出版物数量”表示各机构的文章总数。“不。引用次数“表示总引用数，”总链接强度“反映机构间的协作。

在这些机构中，圣保罗大学发表论文数量最多（14篇），辉瑞公司则展现了最高的总链接强度（19篇）和最多的引用次数（1000次）。按引用次数计算，排名前列的院校为辉瑞公司（1,000次）、滑铁卢大学（779次）、芝加哥大学（720次）、伦敦大学学院（674次）、西北大学（603次）、不列颠哥伦比亚大学（482次）、哥伦比亚大学（461次）、波士顿大学（380次）、奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会（371次）和罗马萨皮恩扎大学（358次）（见表4）。

军衔	组织结构	不。出版物	不。引用次数	总链路强度
1	辉瑞公司	12	1000	19
2	滑铁卢大学	8	779	5
3	芝加哥大学	5	720	9
4	伦敦大学学院	9	674	2
5	西北大学	6	603	1
6	不列颠哥伦比亚大学	10	482	5
7	哥伦比亚大学	10	461	9
8	波士顿大学	7	380	6
9	奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会	9	371	6
10	罗马萨皮恩扎大学	7	358	3

表4：高血压相关勃起功能障碍研究中引用次数排名前十的机构。 机构按总引用次数列出。“不。“出版物数量”指的是每个机构发表的文章数量。“不。引用次数“表示总引用数，而”总链接强度“表示机构合作的程度。

合作分析显示，辉瑞公司、奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会和北卡罗来纳大学在机构合作中起到了核心作用。然而，大多数机构分散且缺乏强有力的协作（见图5）。辉瑞公司在引用指标中的突出地位，不仅反映了其在西地那非开发中的商业作用，也体现了其对上市后临床试验和研究者发起研究的广泛资助，这些研究为激素患者中磷酸二酯酶5型抑制剂心血管安全性和疗效提供了基础性证据。

图5。参与高血压相关勃起功能障碍研究机构的共病网络。 节点对应机构，节点大小反映发表量。节点之间的线代表机构合作，线条越粗表示联系更强。颜色区分了协作群体。 请点击此处查看该图的放大版本。

作者及共同被引作者分析：
共现分析用于识别领域内有影响力的作者，并评估他们之间的合作程度。相比之下，共同被引分析描述的是两位作者或出版物之间的关系，基于后续研究中它们被共同引用的频率。本研究共识别了40,281名作者。其中，Faix， A.（7篇论文）和Grellet， I.（7篇论文）发表论文最多，其次是Colson， M.H.（6篇）、Cuzin， B.（6篇）、Huyghes， E.（6篇）、Fonzi， Laura（5篇）、Pallagrosi， Mauro（5篇）、Picardi， Angelo（5篇）、Biondi， Massimo（5篇）和Couper， Iand。（4）（表5）。方杰弗里·T.和哈蒙德·大卫表现出强烈的合作，形成了两个截然不同的作者群体（见图6）。然而，其他作者之间的合作有限，研究领域显得相对分散。

军衔	作者	不。出版物	不。引用次数	总链路强度
1	法克斯，A。	7	29	25
2	格雷莱特，我。	7	29	25
3	科尔森，M.H.	6	27	24
4	库津，B。	6	27	24
5	休伊斯，E.	6	27	24
6	方齐，劳拉	5	55	15
7	帕拉格罗西，毛罗	5	55	15
8	皮卡迪，安杰洛	5	55	15
9	比翁迪，马西莫	5	55	13
10	库珀，一岛。	4	18	8

表5：高血压相关勃起功能障碍研究中按发表产出排名前十的作者。 “不。“发表数量”表示每个人所撰写的文章数量。“不。引用次数“表示总引用数，而”总链接强度“则反映作者之间的协作。

图6。高血压相关勃起功能障碍研究作者共病网络。 节点代表作者，节点越大表示发表量越多。节点之间的连接反映了协作关系，较粗的线条代表更频繁的协作。节点颜色表示出版年份。 请点击此处查看该图的放大版本。

共同引用分析显示，Rosen， R.C.（235）、Feldman， H.A.（201）、Corona， G.（110）、Laumann， E.O.（105）、Shabsigh， R.（90）、Montorsi， F.（84）、Esposito， K.（80）、Droller， M.J.（79）、Goldstein， I.（78）和Lue， T.F.（70）拥有最多的共引次数（见表6）。这些结果表明，这些作者在该研究领域扮演着重要角色。

军衔	作者	不。共引次数	总链路强度
1	罗森，R.C.	235	2052
2	费尔德曼，H.A.	201	1901
3	科罗娜，G。	110	1280
4	劳曼，E.O.	105	1027
5	沙布西，R。	90	1035
6	蒙托尔西，F.	84	977
7	埃斯波西托，K。	80	1530
8	德罗勒，M.J.	79	772
9	戈德斯坦，I。	78	946
10	卢，T.F.	70	651

表6：高血压相关勃起功能障碍研究中按共引频率排名前10的作者。 “不。“共引次数”指的是作者与其他作者一起被引用的次数。“总链接强度”表示作者之间共引关系的强度。

期刊发行：
所有精选论文均发表在1099个期刊上。产出量最高的十种期刊分别是《性医学杂志》（36篇）、《国际阳痿研究杂志》（32篇）、《意大利泌尿与男科学档案》（20篇）、《Cureus医学科学杂志》（20篇）、《美国男性健康杂志》（17篇）、《性学》（15篇）、《男性健康杂志》（12篇）、《土耳其泌尿学杂志》（11篇）、《科学与索德·科莱蒂瓦》（11篇）， 以及《临床泌尿学杂志》（10）（表7， 图7）。

军衔	资料来源	不。出版物	不。引用次数	IF/JCR（2022年）	总链路强度
1	《性医学杂志》	36	1627	3.3/Q1	36
2	国际阳痿研究杂志	32	857	2.5/Q2	25
3	意大利泌尿学与男性学档案	20	152	1.3/Q3	5
4	Cureus 医学科学杂志	20	85	1.3/Q2	5
5	《美国男性健康杂志》	17	169	2.4/Q2	5
6	性学	15	54	0.855/Q4	9
7	《男性健康杂志》	12	39	0.6/Q4	8
8	土耳其泌尿学杂志	11	92	1.1/Q3	4
9	Ciencia & Saude Coletiva	11	124	1.2/Q4	1
10	临床泌尿学杂志	10	8	0.5/Q4	2

表7：高血压相关勃起功能障碍研究中按发表产出排名的前10名期刊。 “不。“发表数量”表示每本期刊发表的文章数量。“不。引用次数“表示总引用次数。“IF/JCR （2022）”表示期刊影响因子和期刊引文报告四分位排名。“总链接强度”反映了期刊间的引用关系。

图7：高血压相关勃起功能障碍研究中被引用期刊的共病网络。 节点代表期刊，节点大小对应引用频率。线表示共引关系，线条较粗表示关联更强。不同颜色表示不同的期刊簇。 请点击此处查看该图的放大版本。

期刊共同被引分析确定了28,612篇共同被引期刊。共同被引前十的期刊分别是《性医学杂志》（1,511篇）、《泌尿学杂志》（1,385篇）、《国际阳痿研究杂志》（1,161篇）、《泌尿学》（761篇）、《欧洲泌尿学》（567篇）、《美国医学会杂志》（449篇）、《BJU国际》（442篇）、《新英格兰医学杂志》（371篇）、《糖尿病护理》（297篇）和《柳叶刀》（291篇）（表8).《性医学杂志》和《国际阳痿研究杂志》是该研究领域的主要传播平台。他们对性医学和泌尿学的双重重视反映了该领域的多学科性质，涵盖血管生物学、内分泌学和临床药理学。《美国医学会杂志》（JAMA）、《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》等通用医学期刊的高被引用率进一步表明，具有里程碑意义的心血管和代谢研究为这一专业文献提供了关键的背景证据。

军衔	资料来源	共同引用	总链路强度
1	《性医学杂志》	1511	47196
2	泌尿学杂志	1385	38007
3	国际阳痿研究杂志	1161	34534
4	泌尿学	761	23859
5	欧洲泌尿学	567	19648
6	《美国医学会杂志》	449	14936
7	BJU国际	442	14019
8	《新英格兰医学杂志》	371	13740
9	糖尿病护理	297	12529
10	柳叶刀	291	8687

表8：高血压相关勃起功能障碍研究中共同被引前10的期刊。 期刊按共引频率进行排名。“共同引用”表示期刊被同时引用的频率。“总链接强度”表示期刊间共同引用关系的强度。

高被引文献及共引文献分析：
共识别出1661条参考文献。引用超过200次的参考文献包括Hammond（2006）、Mazza（2020）、Amaral（2008）、Maiorino（2014）、Fisher（2005）和Nicolosi（2005）（见表9）。此外，还发现了15篇具有强烈引用突发的参考文献。爆发强度最高的三篇文献分别是Nicolosi A（2003）、Martin-Morales A（2001）和Rosen R.C.（2004）（见图8）。

军衔	出版	不。引用次数	不。链接
1	哈蒙德（2006年）	430	9
2	《马扎》（2020）	324	0
3	《阿玛拉尔》（2008）	281	0
4	迈奥里诺（2014年）	257	10
5	费舍尔（2005）	255	10
6	尼科洛西（2005年）	235	6
7	《西亚普什》（2006）	188	3
8	奥利夫（2005年）	173	11
9	劳曼（2009）	173	3
10	劳曼（2007）	172	5

表9：高血压相关勃起功能障碍研究中按引用数排名前10的参考文献。 “不。引用次数“表示每个参考文献的总引用数。“不。“链接”反映了与其他引用的连接数量。

图8。在高血压相关勃起功能障碍研究中，引用峰值最多的前15个参考文献。 图中展示了随时间推移的最高爆发强度参考。每一行对应一个参考文献，时间线展示了其引用活动期。红色段表示引用频率增加的区间，基线表示分析的全部时长。 请点击此处查看该图的放大版本。

关键词分析：
关键词共现和显著性分析用于识别研究主题随时间的趋势并检测研究热点。共识别出6,273个关键词。最常见的关键词包括勃起功能障碍（987例）、男性（376例）、高血压（376例）、患病率（361例）、风险因素（255例）、西地那非（209例）、性功能障碍（198例）、一氧化氮（158例）、代谢综合征（144例）和内皮功能障碍（141例）（见表10， 图9）。聚类分析后，引用峰值最强的前15个关键词包括流行病学（5.15）、前列腺癌（3.85）、双盲（3.54）、疾病（3.96）、人口（4.07）、生活（3.33）、高血压（3.97）、假体（3.51）、尿路症状（3.22）、美国（3.77）、气候变化（5.26）、心理健康（5.22）、模型（3.23）、抑制剂（3.79）和性健康（3.44）（见图10）).“气候变化”等看似无关的术语，可能反映了关于心血管和性健康环境决定因素的新兴研究，而非与激素相关勃起功能障碍的直接相关性。

军衔	关键词	不。发生的次数	总链路强度
1	勃起功能障碍	987	5254
2	男性	376	2349
3	高血压	376	2235
4	患病率	361	2308
5	风险因素	255	1665
6	西地那非	209	1193
7	性功能障碍	198	1322
8	一氧化氮	158	812
9	代谢综合征	144	901
10	内皮功能障碍	141	870

表10：高血压相关勃起功能障碍研究中的十大关键词。 关键词按出现频率排序。“不。“of occurnces”表示每个关键词出现的频率。“总链接强度”反映了关键词之间共现关系的强度。

图9。高血压相关勃起功能障碍研究的关键词分析。（A ） 关键词共现网络，节点大小表示出现频率，线粗反映共现强度，颜色代表不同的簇。（B） 关键词密度图，其中颜色强度对应关键词频率。（C） 关键词聚类地图，显示10个关键词类别，并用不同的色块表示不同的聚类。 请点击此处查看该图的放大版本。

图10。高血压相关勃起功能障碍研究中引用次数最多的前15个关键词。 图示展示了随着时间推移爆发强度最高的关键词。每一行代表一个关键词，列显示年份、爆发强度以及爆发周期的开始和结束。时间线（2005–2025）显示分析期间，红色段标示关键词频率升高的间隔。 请点击此处查看该图的放大版本。

MR成绩
在暴露数据（高血压，芬兰语：finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE）中，利用P < 5 × 10⁻^⁻8阈值及连锁不平衡修剪获得的工具变量分布在多条染色体上（见图11A）。相应的全基因组关联峰具有明显特征（见图11B），表明工具变量具有足够的强度和多样的来源。与结局数据（勃起功能障碍，芬兰基因：finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION）协调后，数据被纳入两样本磁共振分析。使用61个SNP作为工具变量，逆方差加权分析显示遗传预测的激素易感性与勃起功能障碍风险呈正相关（OR = 1.181,95% CI：1.003–1.391，P = 0.046）。 加权中位数方法显示出类似但无显著性的影响方向（OR = 1.123,95% CI：0.889–1.420，P = 0.331），而MR-Egger回归法则未支持显著关联（OR = 0.759,95% CI：0.448–1.286，P = 0.309）。 简单模式和加权模式分析也无显著性，OR分别为1.058（95% CI：0.618–1.811，P = 0.837）和 1.098（95% CI：0.679–1.774，P = 0.704）。 未检测到显著异质性（IVW Q = 52.10，P = 0.756; MR-Egger Q = 49.11，P = 0.817），MR-Egger 截距未显示强方向多效性（截截 = 0.037，P = 0.089）。 多效性检测包未能识别出异常SNP。保留的仪器显示出足够的强度;平均F统计量和中位数分别为50.79和40.88，所有指标的F统计量均为10>。

图11。孟德尔随机化分析，探讨高血压与勃起功能障碍之间的因果关系。（A ） 工具变量的染色体分布。（B）高血压的全基因组关联结果。（C） 散点图，展示通过不同孟德尔随机化方法获得的因果效应估计。（D）漏斗图用于评估潜在偏差和异质性。（E）省略一分析，评估单个工具变量对整体估计值的影响。（F） 森林图展示单个工具变量的效应估计值及合并估计值。 请点击此处查看该图的放大版本。

激素对勃起功能障碍的因果效应为积极且具有统计学显著性。散点图中，IVW拟合线显示明显正斜率，且位于零值之上。MR–Egger法、加权中位数法和基于模数的方法推导出的斜率方向和大小与IVW方法一致（图11C），表明不同分析方法的结果一致。单SNP森林图显示大多数位点均有正效应估计。合并效应估计位于零右侧，其置信区间未越零（见图11F）。

敏感性分析支持了这些发现。排除一变量分析显示，去除单个工具变量并未显著改变整体效应，正向趋势保持一致（见图11E）。漏斗图大致对称，IVW线和MR–Egger线位于分布中心（图11D），显示无方向多效性证据。结合MR–Egger截距和Cochran的Q检验结果，未观察到显著偏差或异质性。总体而言，这些发现表明激素与勃起功能障碍风险增加之间存在强劲的正因果关系。

数据可用性声明：
支持本研究的文献计量数据来自Web of Science核心收藏（https://www.webofscience.com/），可通过复制方法部分描述的搜索策略访问。用于孟德尔随机化分析的GWAS总结统计数据通过IEU OpenWAS平台（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）公开获取。暴露数据集（finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE）和结局数据集（finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION）来自FinnGen生物样本库（第5版）。分析代码已公开发布于 GitHub，版本为 v1.0：https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0。

补充表1。孟德尔随机化分析中包含的工具单核苷酸多态性（SNPs）列表及其评估状态。下表 总结了在两样本孟德尔随机化分析中被选为高血压工具变量的所有SNP。对于每个SNP，对应状态表示其在连锁不平衡（LD）聚团和筛选程序后是否被保留。基于LDtrait（LDlink）评估，未排除与潜在混杂因素（如吸烟或酒精摄入）关联的SNP。针对先前文献报道可能存在基因-环境相互作用或情境关联的特定变异，提供注释;这些SNP被保留，但应谨慎解读。 请点击这里下载此文件。

Discussion

通过全面系统地概述HT相关ED的研究主题、趋势及全球格局，本研究为该领域提供了快速且初步的理解。在大数据时代的背景下，研究人员认识到各自研究领域的发展轨迹变得越来越重要。与系统综述或荟萃分析相比，文献计量分析运用专业的可视化工具全面评估现有文献，从而直观识别研究趋势并预测未来热点。这种分析方法能够定量评估研究成果，并有助于识别知识结构和新兴方向。因此，文献计量分析为评估科学领域演变提供了宝贵的方法论框架。据我们所知，本研究是过去20年首次利用文献计量学技术系统总结与激素相关ED研究的尝试，从而全面概述这一快速发展领域的工作。

从国家/地区和机构的角度来看，美国的论文数量和引用次数明显高于其他国家，显示其在该领域的主导地位。大多数主要贡献机构位于欧洲和美国，而来自其他地区的贡献相对较少。机构间的合作似乎有限，许多研究团队独立运作，而非整合的全球网络。这种分散化表明国际合作仍有很大改进空间。加强全球研究团队之间的沟通与合作，特别是涉及亚洲及其他代表性不足地区的国家和机构，有助于实现更均衡的发展，促进高质量的研究成果。对作者和参考文献的分析显示，Faix， A. 的发表量最高，而 Rosen， R.C. 的共引次数最多，反映出强烈的学术影响力。其他作者，包括Grellet， I.和Colson， M.H.，也在HT相关ED研究中占据重要地位。Faix， A.的研究主要聚焦于ED^22、23、24的临床方面，而Rosen， R.C.的工作主要涉及临床和文献研究^25、26、27。此外，《性医学杂志》在该领域发表了最多的文章，显示其作为重要传播平台的核心地位。总体来看，文献持续增长，科学产出水平高。

通过分析文献计量指标，包括关键词共现、聚类和突发检测，本研究确定了激素相关勃起功能障碍的主要研究主题和热点。这些包括阳痿、口服西地那非、伐地那非、安全性、吸入一氧化氮、国际指数、预测因子、晚发性腺功能减退、睾酮、肥胖、氧化应激和磷酸二酯酶5抑制剂。药物治疗仍是勃起功能障碍的主要治疗方法，包括磷酸二酯酶5抑制剂、雄激素治疗和血管活性药物28,29,30。其中，磷酸二酯酶5抑制剂被视为一线口服药物，临床实践中广泛推荐。这些药物通过增加血管平滑肌细胞中的环鸟苷单磷酸（cGMP）水平，降低细胞内钙浓度，促进平滑肌放松，并增加血流。结果是勃起功能得到改善，临床预后也得到改善。临床研究表明，这些药物显著提升国际勃起功能指数-5（IIEF-5）得分，并提高性成功率^{31、32、33、34、35}。因此，药物干预仍是治疗与激素相关的勃起功能障碍的基石。

在分子层面，ED由多种潜在的生物机制驱动。研究表明，^与对照组相比，糖尿病大鼠海绵状组织中Toll样受体4的表达显著增加。此外，诱导性一氧化氮合成酶（iNOS）水平升高与糖尿病微血管功能障碍密切相关，内毒素血症也与iNOS活性³⁷相关。实验证据表明，过度表达iNOS通过抑制内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性，导致内皮功能障碍³⁸。此外，抑制iNOS已被报道通过减缓eNOS磷酸化减少、减少持续iNOS过度表达以及改善微血管纤维化，缓解糖尿病ED相关的损伤³⁹。性刺激时，平滑肌放松和海绵体内阻力血管扩张对实现勃起^{至关重要。}一氧化氮（NO）从神经末梢或内皮细胞释放，在这一过程中起着核心作用。NO促进环鸟苷单磷酸（cGMP）的合成，促进平滑肌放松并促进海绵体血流^41,42。任何阶段NO/cGMP信号通路的破坏都可能损害平滑肌松弛，从而影响勃起功能⁴³。临床和代谢因素也显著影响ED的发生和进展。疾病严重程度与代谢异常相关，如腰围增加、高血糖、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病。晚发性性腺功能减退症，表现为睾酮水平下降及性欲减退、勃起功能障碍和高潮受损等症状，进一步加重疾病负担。严重ED也可能作为患者不良临床结局的指标（⁴⁴）。睾酮通过调节平滑肌活动、内皮功能和一氧化氮合成酶通路（45,46,47,48,49,50,51,52）来维持勃起功能，发挥着至关重要的作用。ED的患病率随年龄增长而增加，且与心血管风险因素（如激素治疗、肥胖和吸烟）密切相关，分别为^{46、47、48、49}。此外，血清睾酮水平下降与性欲减退和勃起功能障碍有关，而睾酮替代疗法已被证明能改善这些症状。综合来看，这些发现强调了激素调控在ED病理生理和管理中的重要性。

该研究还表明，关于激素相关勃起功能障碍的研究在不同地区分布不均，有影响力的作者和机构主要集中在欧洲和亚洲。尽管临床诊断和治疗取得了显著进展，但其背后的机制仍未完全明了，仍需进一步研究。需要承认若干局限性。基于引用的分析可能因引用滞后而低估了近期发表的高质量研究。此外，仅收录了Web of Science核心收藏中的英文出版物，未进行使用其他数据库的敏感性分析。磁共振分析显示激素与勃起功能障碍呈正因果关系。采用全基因组显著仪器变量和多种分析方法，包括IVW、MR–Egger、加权中位数和基于模式的方法，观察到一致的方向效应。敏感性分析，包括漏斗分析、漏斗图和多效性评估，支持了这些发现的稳健性。这些结果补充了观察性研究，并提供了遗传学证据，支持激素治疗作为勃起功能障碍风险因素的作用。从临床角度来看，这些发现强化了在ED患者中有效控制血压和全面心血管风险管理的重要性。

还应考虑若干额外的限制。暴露数据集与结果数据集之间潜在的样本重叠无法完全排除。残余多效性和混杂因素不能完全排除，因为未纳入系统性全表型筛查。未进行斯泰格滤波和共定位分析，且使用二元HT表型限制了与连续血压性状的解释。也未进行多变量或介导性磁共振分析，阻止了直接和间接效应的区分。此外，这些发现主要基于欧洲血统的人群，这可能限制了普遍适用性。未来研究应聚焦于通过多数据库检索扩展文献计量分析，并改善国际合作网络。在MR背景下，未来研究应纳入独立数据集、连续血压表型、共定位分析以及多变量或介导方法，以进一步验证和完善因果推断。此外，对分子机制的深入研究，包括一氧化氮信号传导、代谢途径和内分泌调控，将加深对疾病病理生理的理解。基因治疗、干细胞研究和新型药物干预等新兴领域也为未来探索提供了有希望的方向。总体而言，本研究全面概述了与激素相关的勃起功能障碍研究，并为整合文献计量学和遗传流行病学方法以推动该领域发展提供了框架。

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
CiteSpace	美国德雷塞尔大学	R6.1.3	RRID：SCR_025121
CMplot	Yin L等人。rMVP：一种记忆高效、可视化增强和并行加速的全基因组关联研究工具。基因组Proteom生物信息。2021;19(4):619-28.	4.5.1	匿名
FinnGen数据集	芬恩根联盟	第5期发行	RRID：SCR_022254
胶水	MRCIEU，布里斯托大学	0.0.0.9000	匿名
IEU OpenGWAS 平台	MRCIEU，布里斯托大学	匿名	匿名
LDlink（LDtrait）	美国国家癌症研究所，美国国立卫生研究院	匿名	RRID：SCR_011403
Microsoft Excel	Microsoft公司，美国	2021	RRID：SCR_016137
MR-PRESSO	Verbanck 等人。	1	匿名
R 软件	奥地利R统计计算基金会	4.4.0	RRID：SCR_001905
双样本MR	MRCIEU，布里斯托大学	0.6.3	RRID：SCR_019010
变体注释	生物导体	1.50.0	RRID：SCR_000074
VOSviewer	荷兰莱顿大学	1.6.18	RRID：SCR_023516
科学网络核心收藏	美国科睿晶分析	访问日期：2025年12月20日	RRID：SCR_005051