Name: 帕金森氏症小鼠模型的感觉功能评估 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2013-06-17T13:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 32 s
Description: 了解用于帕金森氏症小鼠模型的感觉运动功能评估方法，包括横梁穿越、圆柱自发活动和胶带移除测试。这些高灵敏度、低成本的行为学检测适用于临床前药物研究和基因型小鼠模型表征。

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本工作由美国国立卫生研究院神经疾病与中风研究所（NIH/NINDS NS07722-01）以及加德纳家族帕金森病与运动障碍中心资助。

小鼠的最佳测试时间应为其活跃期（暗周期）。我们实验室的小鼠维持在反转的光/暗周期中，这使我们能够方便地在它们的活跃期（也是我们的工作时间）进行测试。测试应在暗周期开始至少一小时后进行。然而，并非所有研究人员都能维持一个具有反转光周期的独立小鼠房。在此情况下，所有三项测试均可在光周期期间进行，但需注意，此时小鼠在横梁上通过所需时间、在圆筒中踩踏和直立的次数，以及触觉接触和移除时间可能会更长。
以下描述的三种实验均可由一名实验人员完成，但对于不熟悉小鼠操作或缺乏小鼠行为测量经验的人员，可能需要额外一名实验人员协助。在此情况下，第二名实验人员可在平衡木实验中协助将小鼠放置到平衡木上，同时另一名实验人员记录实验过程；或在黏附物移除实验中，由第二名实验人员负责计时，而另一名实验人员将贴纸贴在小鼠鼻部并将小鼠放入笼中。
1. 具有挑战性的光束穿行步骤
<ol>
	<li>将3个干净的小鼠笼倒扣在实验台或小鼠换笼站上，均匀排成一行，以支撑横梁的长度（1米）。</li>
	<li>从最宽到最窄依次组装梁的四个部分，并将其放置在倒置的小鼠笼顶部。</li>
	<li>将待测试小鼠的鼠笼侧放，置于横梁末端，使横梁最窄的一端直接通向鼠笼。</li>
	<li>用一只手抓住第一只小鼠尾巴的根部，用掌心支撑其后肢。将小鼠置于横梁较宽的一端，松开其尾巴并移开手。</li>
	<li>让小鼠嗅探并自由活动，以更好地熟悉装置环境；若小鼠转身，应轻柔地将其重新引导至所需方向。</li>
	<li>抬起笼子（即使笼内有同笼小鼠），保持其侧向位置不变，将笼子移近测试小鼠。当测试小鼠开始试图进入笼子时，将笼子向后移动，使小鼠无法进入，但向前迈进一步。沿横梁重复此操作直至末端，最后允许小鼠进入笼内。对笼内每只小鼠重复相同操作。此为第一次“辅助”试验。</li>
	<li>应在不同笼子之间使用动物护理或兽医人员提供的消毒剂彻底清洁横梁。在同一笼子内，每次测试下一只小鼠前，必须清除横梁上的尿液或粪便颗粒，以免干扰后续小鼠的行为。</li>
	<li>当笼内所有小鼠均完成一次辅助试验后，再次拿起第一只小鼠，将其置于横梁的宽端。如有需要，用手轻轻调整小鼠方向，使其朝向正确行进方向，并轻触其尾部以鼓励其沿横梁走向自己的笼舍。若小鼠中途停下嗅探或偏离横梁，可用手将其纠正，或将其拾起并放回偏离的位置。操作时应将手置于附近，以引导小鼠顺利到达横梁末端。应尽量减少小鼠在横梁上停留和探索的行为。训练过程中对此干预越多，测试时小鼠出现此类行为的可能性就越低。</li>
	<li>当小鼠将其前肢之一放入家中笼时，试验结束。随后可对下一只小鼠进行其第2次测试。nd 试验。小鼠在第一天训练中总共进行5次试验，试验间交替进行，确保每只小鼠的试验间间隔约为30秒或更长。通常在最后几次试验中，小鼠可自行穿越整个横梁，无需纠正。</li>
	<li>24 小时后可开始训练的第 2 天。在第 2 天，小鼠在与第 1 天相同的横梁装置上再接受 5 次训练。小鼠通常不需要辅助，但可能需要轻触背部以纠正行为或防止其停留、探索。</li>
	<li>24小时后，正式测试日即可开始。测试日的横梁设置方式与前两天的训练相同，但此时每个横梁段上方均放置与横梁宽度相对应的网状网格。使用摄像机记录所有横梁穿越试验，可由一名或多名实验人员操作完成。</li>
	<li>用实验关键信息（日期、小鼠编号、试验编号等）标记一张卡片。将此卡片放在摄像机前并录制 2-3 秒，以明确记录正在测试的小鼠及其对应的试验编号。</li>
	<li>将小鼠放置在横梁最宽部分的网格表面上，并记录其沿横梁移动的过程。摄像距离应适中，以确保小鼠整个身体长度均清晰可见。若距离过远，则难以观察打滑情况；若距离过近，则可能遗漏肢体运动细节。摄像机应调整至网格位于画面中央位置。</li>
	<li>在测试当天，所有小鼠均在网格表面的横梁上接受5次试验。</li>
</ol>
2. 光束视频分析
<ol>
	<li>视频可直接从摄像机观看，或连接至电视或计算机以在更大的屏幕上查看。录像应由对实验中的基因型和处理条件不知情的实验人员进行评分。</li>
	<li>每个试验的错误在以慢动作播放视频时进行评分。仅当小鼠面向前方并向前移动时，发生的滑动或错误才被计入。当肢体滑落至网格表面以下超过 0.5 cm（即一半深度）时，视为一次错误。若小鼠停止移动或将头部转向侧面后发生的滑动，则不视为错误。如果小鼠未向前移动，且一个或多个肢体反复穿过网格，这种情况不视为错误。在横梁的狭窄部分，后肢的基部可位于网格上方，而脚趾悬于侧边，此情况不视为错误。</li>
	<li>步数也通过慢动作播放进行计数。使用面向摄像机的一侧后肢来追踪步数。计数从小鼠迈出第一步开始，到其前肢进入饲养笼时结束。</li>
	<li>穿越时间使用秒表评分，并在实时中完成。计时从小鼠开始向前移动时启动，到第一只前爪进入饲养笼时结束。</li>
</ol>
3. 试管实验中的自发活动
<ol>
	<li>将3个干净的小鼠笼倒扣在实验台或小鼠换笼站上。将其中两个笼子并排放置，间隔约18 cm，使笼子的正面朝向实验操作者。第三个笼子置于前两个笼子后方，用于支撑镜子。</li>
	<li>将玻璃片置于两个笼子的上方，并调整位置，使玻璃片由前两个笼子的外边缘支撑。</li>
	<li>将圆柱体置于玻璃上方，将镜子以一定角度放在玻璃下方，倚靠在3上rd 笼子置于后方。角度可在30°至45°之间，但更重要的是，镜中的视野必须包含圆柱体的完整直径。</li>
	<li>将摄像机置于镜子前方，调整镜子和摄像机的位置，直到能够看到圆柱体底部的完整直径。</li>
	<li>将计时器设定为3分钟，并在卡片上标注重要的实验信息（日期、小鼠编号等）。对标签进行2-3秒的视频录制。</li>
	<li>将小鼠放入圆筒中，按下录制和计时按钮，记录小鼠三分钟内的行为。测试环境应保持安静，因为噪音和交谈可能会分散小鼠的注意力，并可能引发静止不动行为。</li>
	<li>在3分钟内，使用手持计数器记录小鼠在圆筒内后肢站立的次数。后肢站立定义为小鼠两前肢完全离开地面、仅以后肢支撑身体的垂直运动。3分钟结束后，取出小鼠并放回其原饲养笼中。</li>
	<li>用动物护理或兽医人员提供的消毒剂清洁圆筒和玻璃。待消毒液干燥后，再将下一只小鼠放入圆筒中。</li>
</ol>
4. 自发活动的分析
<ol>
	<li>视频可直接从摄像机观看，或连接至电视或计算机以进行大屏幕观察。录像应由对实验中的基因型和处理条件不知情的实验人员进行评分。</li>
	<li>回放视频时以慢动作计数前肢迈步次数。当动物在一次连续动作中依次将两前肢在圆筒底部移动时，计为一次前肢迈步。若一侧前肢与另一侧前肢动作之间的时间间隔超过5秒，则该动作不计为一次迈步。后肢迈步的计数方法与前肢迈步相同。</li>
	<li>使用秒表并以正常速度回放视频来测量理毛所用时间。记录动物在吻部、触须及身体部位的理毛行为持续时间。</li>
</ol>
5. 黏附物去除
<ol>
	<li>将小鼠放回其在测试室内的家笼中，或放入小鼠换笼站中。</li>
	<li>从笼中取出饲料盒，并盖上笼盖。让小鼠在无饲料盒的情况下适应测试室及笼内环境 1 小时。</li>
	<li>测试时使用一个干净的笼子安置同笼小鼠，确保被测小鼠是家笼中唯一的一只。移除约 3/4 的垫料，并将其放入装有同笼小鼠的干净笼子中。</li>
	<li>在家笼中抓住被测小鼠的颈背部以固定，使用一对小镊子将一个粘性标签贴在小鼠的鼻部。用镊子轻轻按压标签使其贴合鼻部，然后释放小鼠。盖上笼盖并启动秒表。当小鼠首次尝试用前爪去除标签时记录时间。如果小鼠接触了标签但未将其移除，则继续计时，直至其成功移除标签，并同时记录接触时间和移除时间。</li>
	<li>如果小鼠在 60 秒内未接触或移除标签，则试验终止，由实验人员手动取下标签。</li>
	<li>将被测小鼠放入干净的笼子中，取出下一只小鼠放入家笼并开始测试。每只小鼠均进行 3 次试验。重要的是应在小鼠之间交替进行测试，而不是对同一只小鼠连续完成全部 3 次试验。若标签脱落或未牢固贴在鼻部，则该次试验不计入结果。</li>
</ol>

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</ol>

我们没有利益冲突。

在本研究中，我们展示了如何在小鼠中进行并分析三种有用的神经感觉运动功能检测。这些检测包括穿越狭窄横梁、圆筒中的自发活动以及对感觉刺激的反应（黏附物移除）。选择这些检测方法的原因如下：1）我们及其他研究者发现，这些方法对遗传性小鼠模型中不同程度的黑质纹状体多巴胺能功能障碍具有高度敏感性14,16-18；2）横梁实验和感觉刺激反应实验仅需短暂训练或简单操作处理，训练完成后，所有检测可在一次实验过程中完成；3）与购买更自动化的设备（如转棒仪和开放场地记录装置）相比，进行这些检测所需的设备成本相对较低。
挑战性横梁实验不仅有助于检测帕金森病（PD）遗传小鼠模型中的运动功能和协调能力缺陷，还可有效揭示1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶处理小鼠、6-羟基多巴胺处理小鼠以及去甲肾上腺素缺乏小鼠的运动功能障碍19, 23-25。此外，我们发现与其他运动功能和协调性检测方法（如转棒实验和杆实验）相比，挑战性横梁实验受体重影响较小。这一点在实验使用体重可达50克以上老龄雄性小鼠时尤为有利。与横梁实验类似，parkin基因敲除小鼠、PQ311X小鼠、Thy1-aSyn小鼠、Pitx3-无晶状体小鼠以及LRRK2小鼠均能稳定观察到自发活动的改变14, 16-18, 26。黏附物移除实验对多种基因操作也具有敏感性，包括parkin基因敲除、parkin Q311X突变、Thy1-aSyn过表达以及DJ-1基因敲除小鼠14,16, 17, 22。在单侧6-羟基多巴胺处理的小鼠中，黏附物移除实验的操作方式与大鼠中常规操作类似1,2。使用镊子将黏附标签贴于每只前爪，记录小鼠移除标签所需时间。我们发现，6-羟基多巴胺处理的小鼠会优先移除未受影响肢体上的标签，随后才移除受影响肢体上的标签19。
该测试组合在使用慢性处理的衰老研究中易于实施，同时也适用于药理学研究。动物经过训练并准备好测试后，可为每项检测设置相应的测试站。每次测试时，动物按相同的顺序进行实验。在给予目标药物并达到预期的药物峰浓度后，可依次对每只小鼠进行横梁实验，随后将其转移至圆筒中活动三分钟，最后进行粘性物质移除测试。我们发现，该策略在测试不同多巴胺受体激动剂时效果良好18, 21。横梁实验和粘性物质移除测试均适用于重复检测，但圆筒中的自发活动会因重复测试而受到影响，表现为随时间推移活动量减少16。根据小鼠功能缺陷的严重程度，即使在重复测试条件下，仍有可能检测到圆筒中活动水平的差异16。通常情况下，从第二次进入圆筒开始即可观察到习惯化现象及活动减少，但在药理学研究中，若在横梁行走测试结束后立即进行自发活动测试，我们发现仍可获得足够的活动水平18,21。研究中包含的自发活动测试次数取决于小鼠品系（某些品系明显比其他品系更活跃）以及处理持续时间。在我们以混合C57BL/6 × DBA背景小鼠开展的药理学研究中，活动水平测量进行了2至4次，各测试间隔一周21。
横梁和圆柱实验确实需要对录像记录的行为进行测试后的分析。在这一分析环节中，尤其重要的是评估者必须对实验条件保持盲态。在实验室培训新评估者时，我们会让受训人员对之前由实验室专家评估者分析过的录像带进行行为评分。首先向新评估者解释并展示评分标准，然后由其独立对这些已分析过的录像带进行评分。随后将评分结果与专家的评分进行比较。只有当受训人员的评分准确率达到专家水平的95%至98%时，才被允许对新的数据进行评分。所有数据随后都会由专家评估者随机抽样核查准确性。
本研究中描述的一系列测试旨在评估小鼠的感感觉运动功能。然而，在表征一种新的小鼠疾病模型时，始终需要对动物进行基本的检查。在整个测试过程中应监测体重和体温，并记录任何异常行为，例如被尾部提起时出现的须毛脱落或后肢抓握现象。基本的神经学评估在其他文献中已有详细描述27-29。

帕金森病（PD）是一种致残性神经退行性疾病，主要特征是黑质中多巴胺能神经元进行性丧失，以及中枢和外周系统中路易小体包涵体的形成。患者会出现感觉运动功能障碍，包括随时间推移而加重的运动迟缓、震颤、僵直和姿势不稳。尽管家族性帕金森病较为罕见，但过去15年发现的家族性病例已帮助识别出多个潜在疾病修饰治疗的重要新靶点。编码α-突触核蛋白、parkin、DJ-1、LRRK2和ATP13A2等蛋白的基因发生突变，标志着帕金森病动物模型进入了一个新的“代际”，即遗传性小鼠模型。
	对于广泛研究的帕金森病（PD）单侧6-羟基多巴胺（6-OHDA）大鼠模型，已存在多种优秀的非药物干预行为学检测方法。这些方法包括肢体使用不对称性测试、运动启动能力测试、躯体感觉忽视测试、抓取能力测试，以及近年来应用的超声波发声检测1-6。这些检测方法对不同程度的黑质纹状体多巴胺能神经元损伤具有敏感性，并已被广泛用于评估各类潜在治疗手段的有效性7-11。然而，在遗传性小鼠模型中，目前尚无统一共识明确应采用哪些最佳的感觉运动测试，或应使用多少项测试。这一问题在表征新型遗传性小鼠模型、开展临床前研究以及尝试在不同模型之间进行比较时尤为突出。在过去十年中，我们致力于建立一套类似于大鼠模型中已成功应用的感觉运动测试组合，用于小鼠模型。本文所描述的测试方法已被用于表征多种帕金森病遗传性小鼠模型，并正应用于当前针对新型潜在治疗手段的临床前研究中12。
	用于评估小鼠运动功能的最常见测试包括开放场地中的活动度测试和转棒仪协调性测试13。尽管这两种测试均可自动化操作、相对易于使用，并能提供有关感觉运动功能的信息，但它们往往缺乏检测黑质纹状体多巴胺系统细微改变所需的敏感性。例如，多巴胺功能存在轻微异常的parkin基因缺陷小鼠在转棒仪测试中并未表现出功能障碍，但在具有挑战性的横梁行走测试中却显示出明显的运动障碍14。此外，接受中等剂量神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）处理的小鼠在转棒仪测试中也不表现出障碍，但在步态分析和倒置网格测试中却存在显著异常15。因此，仅依赖转棒仪进行表型评估的研究可能会遗漏更细微的功能损伤。在我们看来，行为学特征分析的最佳方法应包含一系列测试，这些测试能够敏感地反映感觉和运动功能的不同方面，以及基底神经节功能的细微变化13-15。本文中，我们将介绍如何利用具有挑战性的横梁穿越测试、圆筒内自发活动测试以及对感觉刺激反应测试来测量和分析小鼠的感觉运动功能。

<table><tbody><tr><td>挑战性横梁装置</td><td>Starks Plastics</td><td>第一段 = 3.5 cm&lt;br/&gt; 第二段 = 2.5 cm&lt;br/&gt; 第三段 = 1.5 cm&lt;br/&gt; 第四段 = 0.5 cm</td><td>联系方式：&lt;br/&gt; 11276 Sebring Dr.&lt;br/&gt; Forest Park ,OH 45240 美国&lt;br/&gt; 电话 +1 (513) 541-4591&lt;br/&gt; 传真 +1 (513) 541-6773</td></tr><tr><td>圆柱体</td><td>Starks Plastics</td><td>直径 15.5 cm &lt;br/&gt; 高度 12.7 cm</td><td>联系方式：&lt;br/&gt; 11276 Sebring Dr.&lt;br/&gt; Forest Park ,OH 45240 美国&lt;br/&gt; 电话 +1 (513) 541-4591&lt;br/&gt; 传真 +1 (513) 541-6773</td></tr><tr><td>网状格栅导线</td><td>Ace Hardware</td><td>1 cm&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt;</td><td> </td></tr><tr><td>小鼠笼具</td><td>Ancare</td><td>19 x 29 x 12.7 cm</td><td> </td></tr><tr><td>玻璃板</td><td>Ace Hardware</td><td>19 cm&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt;</td><td> </td></tr><tr><td>镜子</td><td>Ace Hardware</td><td>18 x 13 cm</td><td> </td></tr><tr><td>摄像机</td><td>Sony HDR-HC9</td><td></td><td> </td></tr><tr><td>MiniDV 磁带</td><td>Sony DVC premium</td><td>90 分钟长时播放</td><td> </td></tr><tr><td>标签</td><td>Avery 颜色编码标签</td><td>直径 6.35 mm（1/4&quot; 圆形）</td><td> </td></tr></tbody></table>

帕金森病小鼠模型中感觉运动功能的评估

Assessment of Sensorimotor Function in Mouse Models of Parkinson's Disease

敏感且可靠的动物行为学结局指标对于许多神经退行性疾病的临床前试验中潜在治疗手段的评估至关重要。在帕金森病中，能够对黑质纹状体功能障碍不同程度敏感的感觉运动测试，是评估潜在治疗药物有效性的基础。尽管已有可靠且设计精良的大鼠感觉运动检测方法，但其中许多测试主要衡量大鼠体内的感觉运动不对称性，因而并不完全适用于新型帕金森病基因小鼠模型。我们整合了一套受大鼠敏感性测试启发并针对小鼠优化的感觉运动测试组合。本研究重点介绍的测试组合具有以下优势：a）在多种帕金森病小鼠模型中均表现出良好的敏感性；b）易于在研究中实施；c）成本较低。这些测试在表征新型帕金森病基因小鼠模型以及评估潜在疾病修饰疗法方面已被证实具有重要价值。

平衡木测试、圆筒自发活动测试以及黏附物移除测试均为评估小鼠感觉运动功能的高效实验方法。我们已通过这些测试在多种帕金森病的遗传性和毒素性小鼠模型中发现感觉运动功能的改变，包括parkin基因敲除、parkin Q311X突变、Pitx3-aphakia、α-突触核蛋白过表达以及单侧6-羟基多巴胺处理的小鼠14, 16-19。本文展示了在Thy1启动子驱动下过表达人源野生型α-突触核蛋白的小鼠（Thy1-aSyn）以及Pitx3-aphakia小鼠的实验数据18,20。在平衡木测试中，与野生型小鼠相比，Thy1-aSyn小鼠每步的错误次数显著且稳定地增加（图1）。在同一品系小鼠中，圆筒测试也反复显示其后肢踏步次数明显减少（图2）12, 16, 21。在黏附物移除测试中，黑质纹状体多巴胺神经元显著减少的Pitx3-aphakia小鼠，其触碰黏附物所需时间明显长于野生型对照组（图3）。
 <img src="/files/ftp_upload/50303/50303fig1.jpg" alt="野生型与Thy1-aSyn错误对比；柱状图与折线图；神经行为学研究；统计分析。" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="图1"> 
图1. 野生型（n=13）与Thy1-aSyn（n=4）小鼠在4月龄时于挑战性横梁行走任务中的错误表现。 A) 每步错误数，取五次试验的平均值。B) 各横梁宽度下的平均错误数。** 表示与野生型小鼠相比，p&lt;0.01。采用Student's t检验。
 <img src="/files/ftp_upload/50303/50303fig2.jpg" alt="柱状图比较野生型与Thy1-aSyn小鼠在圆筒实验中的后肢踏步次数，含误差线。" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="图2"> 
图2. 4月龄野生型（n=13）与Thy1-aSyn（n=4）小鼠在圆筒实验中的后肢踏步情况。 * 表示与野生型相比，p&lt;0.05。采用学生t检验。
 <img src="/files/ftp_upload/50303/50303fig3.jpg" alt="柱状图比较野生型与Pitx3小鼠的接触时间；标注了统计学差异。" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="图3"> 
 图3. 4周龄野生型（n=10）与Pitx3-无晶状体（Pitx3-aphakia，n=12）小鼠的接触时间。 ** 表示与野生型相比，p&lt;0.01；采用Mann-Whitney U检验。
 <table border="1">
<tbody>
 <tr>
 <td>测试</td>
 <td>参数</td>
 <td>分析选项</td>
 </tr>
 <tr>
 <td rowspan="3">挑战性横梁</td>
 <td>错误次数</td>
 <td rowspan="3">横梁宽度（仅错误次数） 5次试验的平均值 单独试验结果</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>时间</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>步数</td>
 </tr>
 <tr>
 <td rowspan="4">自发活动</td>
 <td>前肢步数</td>
 <td rowspan="2">平均值 前肢/后肢步数比</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>后肢步数</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>直立次数</td>
 <td>平均值</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>理毛时间</td>
 <td>平均值</td>
 </tr>
 <tr>
 <td rowspan="2">粘性物移除</td>
 <td>接触时间</td>
 <td rowspan="2">平均值 中位数 最佳/最差得分 移除时间接触时间评分</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>移除时间</td>
 </tr>
</tbody>
 </table>
 表1. 感觉运动功能测试组合：分析选项。

在帕金森病及一般的运动障碍疾病中，敏感且可靠的动物行为学检测方法对于评估新型潜在治疗手段至关重要。本文介绍了一套适用于小鼠的可操作性感觉运动功能测试组合，该测试组合对黑质纹状体系统的不同程度损伤具有不同程度的敏感性，可用于临床前研究。

敏感且可靠的动物行为学指标对于在多种疾病的临床前试验中评估潜在治疗方法至关重要。

这些实验方案的总体目标是定量评估感觉运动功能。在小鼠中，我们通过采用一系列敏感的行为学测试来实现这一目标。这些测试包括在圆柱体中进行的挑战性横梁穿越和自发活动测试，以及粘附去除测试（也称为DOT测试）。测试结束后，可对横梁穿越和自发活动的视频记录进行评分。最终，这些测试可用于表征新型遗传小鼠模型中的感觉或运动功能，也可用于研究疾病潜在治疗药物的临床前药物研究。因此，与其它检测方法（尤其是自动化检测）相比，这些测试的主要优势在于，我们发现它们对运动功能障碍具有很高的敏感性，比转棒实验等测试更为敏感。此外，这些测试实际上非常经济高效，特别是与那些成本高达数千美元的自动化检测相比。这些测试能够回答运动障碍领域的关键问题，并且是非常有用的结局评估指标。在测试潜在的治疗药物时，通过将三个干净的小鼠笼倒置放在实验台或小鼠笼架上以搭建横梁装置。更换通风橱时，将笼子均匀排列，使其能够支撑一根一米长横梁的长度。接下来，按照从最宽到最窄的顺序组装横梁的四个部分，并将其放置在倒置的小鼠笼上方。将待测试小鼠的饲养笼侧放于横梁末端，使横梁最窄的一端直接通向饲养笼。开始辅助试验时，用一只手捏住第一只小鼠尾根部，另一只手手掌支撑其后肢。将小鼠放置在横梁的宽端，松开其尾巴并移开手。让小鼠嗅闻并自由活动，以更好地熟悉装置环境。如果小鼠转向，可轻柔地将其引导至所需方向。为鼓励小鼠沿路径前进，可抬起其家笼，保持其侧放位置不变，并将其移近测试小鼠。当小鼠开始试图进入笼舍时，将其移回，使小鼠无法进入，但做出向前迈步的动作。最后，允许小鼠进入笼舍。对笼内每只小鼠均采用相同的程序。在每个笼子之间，使用动物房清洁液在笼内彻底清洁横梁。在下一只小鼠使用前，必须清除横梁上残留的任何尿液或粪便颗粒，因为这些残留物会干扰下一只小鼠的行为。当笼内所有小鼠均完成一次辅助试验后，再次拿起第一只小鼠，如有需要，将其放置于横梁的宽端。轻轻调整小鼠的方向，使其朝向笼子所在的方向，并轻触其后部，促使其沿横梁朝向笼子移动。若小鼠停止嗅探或偏离横梁，应及时纠正。将手置于附近，引导小鼠到达横梁末端。尽量减少小鼠在横梁上停留或探索的行为。在训练过程中，这种行为执行得越多，小鼠后续进行该行为的倾向就越小。在测试期间，当小鼠将其四只肢体中的任意一只放入家中笼时，该次试验即告结束，随后下一只小鼠可接受其第二次试验。在第一天训练中，每只小鼠共接受五次试验，小鼠之间交替进行，以确保每只小鼠的两次试验之间至少有30秒的间隔。第2天，使用与第1天相同的横梁装置对每只小鼠再进行五次试验。小鼠此时应无需任何辅助，但可能需要通过轻触其背部进行纠正，以防止其停止移动或四处探索。24小时后，开始测试日。以与前两天训练日相似的方式设置横梁。然而，在每个光束部分的上方放置一个与光束宽度相对应的网格。在每次试验开始前，使用摄像机记录所有的光束穿越试验。用卡片标注实验的关键信息，例如日期、小鼠编号和试验编号，并将卡片放在摄像机前方。每次试验前录制两到三秒，以明确记录正在测试的小鼠及其所处的试验序号。每次测试时，将小鼠放置在网格表面最宽的区域，开始录像并记录其沿横梁移动的过程，确保小鼠整个身体的长度均清晰可见。摄像机应调整位置，使网格位于画面中央。每只小鼠在网格表面横梁上重复测试五次，每只小鼠测试之间需对装置进行清洁。为设置自发活动实验，将两个笼子并排放置，间距约18厘米，使笼子的正面朝向实验者。如有需要，可在另外两个笼子后方放置第三个笼子，作为镜子的支撑。接下来，将一块玻璃放置在两个笼子的上方，并调整位置，使玻璃由前两个笼子的外边缘支撑。然后将一个圆筒放在玻璃上方，将一面镜子斜置于玻璃下方，倚靠在第三个笼子的后部。角度可在30至45度之间任意选择，但更重要的是，摄像头的视野必须包含圆柱体的整个直径。实验设置完成后，将摄像机置于镜子前方，并调整镜子和摄像机的位置，直到能够看到圆柱体底部的完整直径为止。然后设置三分钟的计时器，并像之前的实验视频中那样，用卡片标注实验的重要细节。记录标签两到三秒，然后停止。要运行实验，将一只小鼠放入圆筒中。按下录制按钮并开始计时。记录小鼠行为三分钟。测试区域必须保持安静，因为噪音和交谈可能会分散小鼠的注意力，并可能引发静止不动（freezing）行为。实验过程中，使用手动计数器记录小鼠在圆筒内直立的次数。直立定义为小鼠以前肢离地、仅以后肢支撑身体的垂直运动。计时结束后，取出小鼠并将其放回其原居住笼具中。每只小鼠使用后，用动物房清洁液清洗圆筒和玻璃表面，待清洁液完全干燥后再进行下一只小鼠的实验。将小鼠放回其饲养笼中，开始粘附去除测试。移除饲喂盒后，让小鼠在无饲喂盒的情况下适应测试环境和笼具。测试期间为一小时，使用清洁的笼子安置同笼小鼠，使受试小鼠独自留在原笼中。移除四分之三的垫料，并将其放入装有同笼小鼠的清洁笼子中。用一对小镊子轻轻夹住测试小鼠的颈背部以固定它，将一个粘性标签贴在小鼠的上唇部（snout）。用镊子轻轻按压标签使其贴附在吻部，然后释放小鼠。盖上笼盖，当小鼠试图用四肢抓挠去除标签时，立即启动秒表。如果小鼠接触到标签但未取下，记录此时的时间。记录时间后，继续计时，直到小鼠完全取下标签为止。确保标签被完全移除。如果小鼠在 60 秒内未接触或移除贴纸，则终止该次试验，并手动移除贴纸。每次试验后，将测试小鼠放入暂养笼中，然后开始测试下一只小鼠。所有小鼠均进行三次试验，试验过程中交替测试各小鼠。并非对一只小鼠同时进行全部三次试验，若试验中标签从鼻部脱落或未牢固粘贴，则该次试验不计入结果。在挑战性横梁、圆筒自发活动以及粘性剥离测试中，这些检测均为评估小鼠感觉运动功能的高效实验方法。TH1型α-突触核蛋白小鼠每步产生的错误数显著多于野生型小鼠，且随着横梁变窄，TH1型α-突触核蛋白小鼠的错误次数进一步增加。在野生型小鼠中则未出现此情况。同一批小鼠在圆筒实验中也表现出后肢踏步次数显著减少。这些结果表明，在突变小鼠中人源α-核素的过表达导致了可检测到的感觉运动功能缺陷的发生。最后，在黏附物移除实验中，黑质纹状体多巴胺神经元显著减少的 PITX 三 akia 小鼠与野生型对照组相比，接触时间明显延长。我们及其他研究者 routinely 使用这些实验来评估帕金森病治疗手段的治疗潜力。这些实验也可用于鉴定基因工程小鼠模型，并确定特定突变对感觉运动功能的影响。

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Research

科研

JoVE Journal

Behavior

行为

帕金森氏症小鼠模型的感觉功能评估

帕金森病是由于纹状体的多巴胺能神经支配丧失所致，可通过6-羟基多巴胺在实验中诱导产生。本文描述了如何在小鼠中进行立体定位损毁以及如何监测阿朴吗啡诱导的旋转行为。该模型对于测试帕金森病的新疗法具有良好的实用性和可靠性。...

帕金森病小鼠模型：从6-羟多巴胺损毁到行为学检测

本文介绍了两种成熟的运动协调任务的实验方案：加速转棒实验和水平横杆实验，以及牛津大学近期开发的另外两种测试方法：静态杆实验和平行杆实验。这些测试不仅能够检测可能具有独立研究价值的运动功能障碍，还可作为其他行为学测试中潜在的影响变量。...

测量小鼠的运动协调能力

本文描述了一种在小鼠中进行单侧内侧前脑束6-羟基多巴胺（6-OHDA）损毁的实验方案。该方法死亡率较低（13.3%），存活小鼠中有89%表现出纹状体多巴胺含量减少&gt;95%，且对侧旋转偏差达90.63±4.02%，偏向损毁侧。...

帕金森病单侧损毁6-OHDA小鼠模型的建立

小鼠模型在行为神经科学研究中日益受到关注。随着模型的发展，开发针对小鼠的敏感行为检测方法变得尤为重要。本实验方案描述了“意大利面矩阵取物任务”（Pasta Matrix Reaching...

感觉运动皮层损伤后小鼠缺血性卒中模型中的代偿性肢体使用及运动技能学习的行为评估

嗅觉功能障碍是多种神经退行性疾病（包括帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病）的常见特征。本文介绍了一组用于评估小鼠嗅觉辨别和嗅觉检测能力的测试方法，可用于测量神经退行性疾病小鼠模型中的嗅觉功能。...

神经退行性疾病小鼠模型的嗅觉检测方法

本研究中，我们展示了基于腹侧平面成像的运动学步态分析方法，用于监测小鼠模型（例如，内吞蛋白突变小鼠品系）随年龄增长出现的运动协调细微变化以及神经退行性病变的进展。...

神经退行性小鼠模型中年龄依赖性运动障碍的步态分析

我们描述了使用MPTP建立帕金森病小鼠模型的方法，并通过圆筒实验和开放旷场实验进行行为学评估，以测量运动功能。随后，我们以左旋多巴（L-DOPA）为例，展示如何应用该模型研究帕金森病药物。...

小鼠MPTP诱导帕金森病模型中自发运动行为评估

本文介绍了RatWalker系统，该系统通过重新设计MouseWalker装置，以适应大鼠更大的体型和体重。该系统采用全内反射失配（FTIR）技术、高速视频采集以及开源分析软件，用于追踪并量化步态参数。...

应用 RatWalker 系统对帕金森病遗传性大鼠模型进行步态分析

6-羟基多巴胺（6-OHDA）模型已被使用数十年，以促进对帕金森病的理解。在本方案中，我们演示如何通过在内侧前脑束注射6-OHDA，在大鼠中建立单侧黑质纹状体损伤，评估运动功能缺陷，并利用步态测试预测损伤程度。...

帕金森病的6-羟基多巴胺大鼠模型

在小鼠的笼内环境中进行长期且全面的监测，有助于深入理解脑部疾病小鼠模型中的异常行为。本文将集成化行为检测站（INBEST）描述为现代行为分析的关键组成部分。...

利用整合行为检测站（INBEST）对小鼠疾病模型进行行为表型分析

了解用于帕金森氏症小鼠模型的感觉运动功能评估方法，包括横梁穿越、圆柱自发活动和胶带移除测试。这些高灵敏度、低成本的行为学检测适用于临床前药物研究和基因型小鼠模型表征。

帕金森病小鼠模型中感觉运动功能的评估

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