Name: 用于定量测量大鼠区域脑能量底物摄取的双示踪剂 PET-MRI 方案 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2013-12-28T14:00:00.000+00:00
Duration: 15 min 10 s
Description: 了解双示踪剂PET-MRI方案用于定量测量大鼠区域脑能量底物摄取的方法。该技术结合11C-乙酰乙酸和18F-氟脱氧葡萄糖，帮助研究者深入探索脑能量代谢与衰老的关系。

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本研究由魁北克健康研究基金会、加拿大卫生研究院、加拿大创新基金会以及加拿大研究主席秘书处（SCC）提供资金支持。舍布鲁克分子影像中心隶属于由魁北克健康研究基金会资助的艾蒂安·勒贝尔临床研究中心。作者感谢 Mélanie Fortier、Jennifer Tremblay-Mercier、Alexandre Courchesne-Loyer、Fabien Pifferi 博士、M'hamed Bentourkia 博士、Otman Sarrhini 博士、Jacques Rousseau 博士、Caroline Mathieu 和 Mélanie Archambault 提供的大力支持与技术协助。作者谨此感谢图像分析与可视化平台（http://pavi.dinf.usherbrooke.ca）提供的帮助。

所有实验均按照舍布鲁克大学动物护理与使用委员会以及加拿大动物护理委员会的规定完成。实验方案已获机构动物研究伦理审查委员会批准（方案编号 #011-09）。
1. 通过 MRI 观察脑解剖结构
<ol>
	<li>在开始实验方案前，让大鼠在动物房中适应环境至少7天。在双示踪剂PET实验方案前1至2周进行脑部MRI扫描，以确保大鼠从麻醉中完全恢复。</li>
	<li>将大鼠置于诱导麻醉室中进行麻醉。整个实验过程中使用2%异氟烷和1.5 L/min的氧气进行麻醉。通过夹捏后肢确认动物已完全麻醉。注意：吸入异氟烷在某些情况下可能导致头痛、头晕或意识丧失；应始终在通风良好的房间内，并在配备空气交换系统的条件下使用。</li>
	<li>将大鼠以头先进俯卧位放置于MRI检查台上，连接异氟烷鼻罩。安放呼吸和直肠温度探头。实验期间持续监测呼吸频率，并使用自动空气加温系统将体温维持在37 °C。</li>
	<li>采用快速自旋回波脉冲序列获取T2加权MR图像，采集参数参照先前文献11。麻醉恢复期间将大鼠置于加热垫上。</li>
</ol>
2. 双示踪剂PET采集
<ol>
	<li>使用配备雪崩光电二极管探测器、轴向视野约为 7.5 cm、各向同性空间分辨率为 1.2 mm17 的小动物 PET 扫描仪。由于其物理半衰期较短，每次实验前需在回旋加速器上通过质子轰击天然氮气（经由14N(ρ,α)11C 核反应）现场制备11C。</li>
	<li>在 PET 扫描前使大鼠禁食 18 小时。禁食可提高11C-AcAc 和18F-FDG 在脑组织中的摄取，从而改善信噪比。</li>
	<li>在诱导室中对大鼠进行麻醉，随后将其转移至带有异氟烷鼻罩的加热垫上。此时开始11C-AcAc 的合成。合成过程自轰击结束起需 18 分钟，具体方法如前所述1。</li>
	<li>将大鼠侧卧放置。准备一根充满肝素化 0.9% 氯化钠溶液（生理盐水）的 PE50 聚乙烯导管，并将其插入尾静脉用于示踪剂注射。另在尾腹侧中段动脉插入第二根导管，用于整个采集过程中的血液采样。</li>
	<li>迅速将大鼠以头先进俯卧位转移至扫描仪载物台，并连接异氟烷鼻罩。安放呼吸和直肠探头。实验期间监测呼吸频率，并通过自动温控加热系统维持体温在 37 °C。将扫描仪载物台向前推进至扫描仪内，确保同时对脑部和心脏进行适当成像。以解剖标志为准，借助激光线将视野边缘对准大鼠眼睛位置。</li>
	<li>使用高浓度11C-AcAc 溶液（约 1 GBq/ml），准备一支含约 50 MBq 放射性活度的注射器（可接受范围为 45–55 MBq）。用生理盐水将体积调整至 300 μl。注意：放射性物质可能对人体有害，操作时必须在铅屏蔽后进行。实验人员应佩戴全身及指环剂量计，实验过程中应开启盖革计数器。</li>
	<li>将注射器安装在注射泵上。以 1 ml/min 的速率开始11C-AcAc 的团注注射（注射持续时间约 19 秒）。在另一台泵上，11C-AcAc 注射结束后立即以 1 ml/min 的速率注射 300 μl 生理盐水，这对将示踪剂充分注入血液循环至关重要。</li>
	<li>在团注开始前 30 秒启动动态 PET 数据采集，总采集时长为 20.5 分钟。示踪剂注射前的 30 秒采集数据用于测定环境本底，后续将从 PET 数据中扣除。设置常规采样模式，能量窗设为 250–650 keV。</li>
	<li>在11C-AcAc 注射开始后约 15 和 18 分钟时各采集一份 200 μl 的血液样本。每次采样后向导管内注入肝素化生理盐水以防止血液凝固。记录每次采血的起止时间，并取平均时间作为采样时间点。以 6,000 RPM 离心 5 分钟后收集血浆。使用经 PET 扫描仪校准的γ计数器测量血浆中的放射性计数。</li>
	<li>完成11C-AcAc 扫描后，等待 20 分钟以确保大部分放射性已衰减。等待时间可在 15–30 分钟范围内调整。此期间不得移动扫描床，且大鼠应持续处于异氟烷麻醉状态。</li>
	<li>在此期间，使用高浓度18F-FDG 溶液（约 5.5 GBq/μl），准备一支含约 50 MBq 的注射器。操作步骤完全参照第 2.6 和 2.7 步进行。启动总时长为 40.5 分钟的动态采集（包括注射前 30 秒）。在18F-FDG 注射开始后约 30 和 35 分钟时各采集一份 200 μl 血液样本。</li>
	<li>在18F-FDG 采集结束后，再采集最后一份 200 μl 血液样本。离心后收集血浆，并将血浆样本保存于 -80 °C，用于后续葡萄糖和乙酰乙酸（AcAc）分析。</li>
	<li>最后，在大鼠苏醒期间将其置于加热垫上。可选择继续进行纵向随访，或处死大鼠以获取脑组织样本并开展进一步的生化研究。</li>
	<li>按照以下时间帧序列重建 PET 图像：1 × 30 秒；12 × 5 秒；8 × 30 秒；以及 n × 300 秒，其中11C-AcAc 采集时 n = 3，18F-FDG 采集时 n = 7。</li>
</ol>
3. 血浆葡萄糖与乙酰乙酸分析
<ol>
	<li>使用临床化学分析仪测定血浆葡萄糖和乙酰乙酸（AcAc）。为尽量减少乙酰乙酸脱羧转化为丙酮，应在采血后48小时内完成检测。葡萄糖浓度使用DF40试剂盒测定，方法如前所述18；乙酰乙酸则通过开放通道法测定2。此类分析仪比试纸法更准确（精确度达0.1 μM），且检测范围更广。</li>
</ol>
4. 定量PET分析
<ol>
	<li>使用 PMOD 软件或类似的小动物 PET 图像分析系统。</li>
	<li>血浆时间-放射性活度曲线（TAC）
	<ol>
		<li>加载 18F-FDG 数据。对注射后前 60 秒的图像帧进行求和（此时示踪剂主要存在于血液中）。</li>
		<li>使用手动绘图工具，在左心室腔血池区域（图像底部中央较大的区域）绘制感兴趣体积（VOI）。将 VOI 绘制在血池边缘内约 1 mm 处（红色体素），以确保不包含组织，并避免组织放射性渗入血池（图 1A）。将该 VOI 复制到整个动态图像序列中，并生成放射性活度随时间变化的曲线（TAC）。</li>
		<li>在电子表格中，利用采集期间采集的两份血浆样本的放射性计数，校正血浆 TAC（图 1B）。使用以下公式： 
		<img alt="IDIF 校正公式，图像校正方法；方程；科学数据分析概念" fo:content-width="5in" src="/files/ftp_upload/50761/50761eq1.jpg" width="500" data-altupdatedat="1787630408000"> 
		可对血浆 TAC 进行一定程度的平滑处理。</li>
		<li>验证在 18F-FDG 扫描前 30 秒内是否残留有 11C-AcAc 的放射性，若存在，则从 TAC 后续所有时间帧中减去以下因子： 
		<img alt="指数衰减方程图，R×e^{-(ln2/t_{1/2})×T}，放射性衰变分析。" fo:content-width="1.5in" src="/files/ftp_upload/50761/50761eq2.jpg" width="150" data-altupdatedat="1787630408000">， 
		其中 R 为残留放射性，t1/2 为 11C 的半衰期（20.4 分钟），T 为时间帧2,13。在等待 20 分钟后，11C-AcAc 的残留放射性最高可达最大 18F-FDG 计数的 1.5%。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>18F-FDG/MRI 图像配准
	<ol>
		<li>将 18F-FDG 图像获得的配准结果应用于 11C-AcAc 图像。这是必要的，因为 11C-AcAc 图像信噪比较低，难以实现自动配准。</li>
		<li>加载相应的 MRI 数据。以与 MR 图像相同的方向（三个轴向上）加载全部 28 个 18F-FDG 时间帧。</li>
		<li>计算 28 个时间帧的 18F-FDG 总和图像。该图像具有更高的计数，因此比单个图像帧更便于与 MRI 进行配准。</li>
		<li>对 18F-FDG 总和图像与 MR 图像进行自动配准（图 2）。将所得变换应用于所有单个 18F-FDG 图像帧，并保存该变换，后续将用于 11C-AcAc 图像的配准。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>感兴趣体积（VOIs）
	<ol>
		<li>使用如 PMOD 等分割软件，选择 MRI 数据并选择合适的平面进行手动绘制。根据脑区大小和图像对比度选择手动或半自动绘图工具。依据标准大鼠脑图谱19定位脑结构。</li>
		<li>绘制 VOIs。如 图 3 所示，可分割全脑、皮层、海马、纹状体和小脑等区域，也可选择其他区域。保存 VOIs，后续将应用于配准后的 18F-FDG 和 11C-AcAc 图像。</li>
		<li>将 VOIs 应用于配准后的 18F-FDG 图像。选择 VOI 统计功能以可视化脑部 TAC。如有需要，通过从后续所有时间帧中减去衰变校正后的前 30 秒平均放射性来校正 TAC。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>脑代谢率计算
	<ol>
		<li>加载脑部和相应血浆的 TAC。</li>
		<li>选择 Patlak 图动力学模型20,21。将加权常数（lumped constant）设为 0.4822，并输入相应的血浆葡萄糖浓度（图 4B）。将 Patlak 图的最大相对偏差设为 5%。将数据拟合至该模型。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>11C-AcAc 图像处理
	<ol>
		<li>计算前 24 个时间帧的 18F-FDG 总和图像，使其帧数与 11C-AcAc 扫描一致，否则 11C-AcAc/MRI 配准将失败。对 18F-FDG 与 MRI 进行自动配准，并保存该变换过程，后续将用于 11C-AcAc 图像的配准。</li>
		<li>对 11C-AcAc 图像重复步骤 4.2 和 4.3。在步骤 4.6.1 中使用 18F-FDG 的变换，并将其应用于所有单个 11C-AcAc 图像帧。重复步骤 4.4 和 4.5，并使用已保存的 18F-FDG VOIs。将加权常数设为 1。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>

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<li>Matsumura, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Assessment+of+microPET+performance+in+analyzing+the+rat+brain+under+different+types+of+anesthesia%3A+comparison+between+quantitative+data+obtained+with+microPET+and+ex+vivo+autoradiography%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroimage%22%5BJournal%5D)">Assessment of microPET performance in analyzing the rat brain under different types of anesthesia: comparison between quantitative data obtained with microPET and ex vivo autoradiography.</a> Neuroimage. 20, 2040-2050 (2003).</li>
</ol>

作者声明不存在任何竞争性经济利益。

关键步骤
该双示踪剂PET方案中的一个关键步骤是能够同时对心脏左心室和大脑进行成像。这需要具备足够轴向扫描长度的PET扫描仪。 即 至少7.5厘米。需要进行几次测试扫描以确定扫描仪载物台的精确位置（x、y和z）&#160;值），其中对大脑和心脏的扫描是准确的。
示踪剂注射也是成功进行PET采集的关键环节。导管必须正确插入静脉，肝素化生理盐水应顺畅流入静脉，且不发生血液凝固。为了定量测量脑部摄取，准确的血浆时间-活度曲线（TAC）至关重要。在左心室血液区域绘制感兴趣体积（VOI）时，应尽可能减少包含的组织像素。血液样本对于校正从PET图像获得的血浆TAC也极为关键。事实上，如图1B所示，血浆样本中的放射性活度可能与图像衍生输入函数（IDIF）存在差异。这主要是由于在后期时间帧中存在溢入效应（邻近组织辐射对血液信号的污染）26，从而影响IDIF的准确性。脑部MR图像对于区域脑分析必不可少。在完成图像配准后，应逐层检查PET与MR图像的对齐情况，以确保后续的PET区...

背景与原理
正电子发射断层扫描（PET）能够以微创方式研究大脑中的功能过程。葡萄糖是大脑主要的能量底物，但在葡萄糖缺乏的情况下，酮体（乙酰乙酸[AcAc]和β-羟丁酸）成为主要的替代性能量底物。大脑能量代谢已通过PET得到广泛研究，其中最常用的PET示踪剂为&#160;18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG），一种葡萄糖类似物。我们课题组近期开发了一种新型放射性示踪剂—11C-AcAc—用于测量大脑酮体代谢1。磁共振成像（MRI）的空间分辨率远高于PET（平面内分辨率为0.1 mm × 0.1 mm），对于脑能量代谢区域PET分析中所需脑区的精确定位至关重要。
PET 数据通常以标准化摄取值（SUV）表示2-6SUV 是组织放射性活度浓度经注射剂量百分比/单位体重校正后的标准化值，该方法最初于70多年前提出。7. 这些单位仍被广泛使用，因为它们所需的PET采集和图像分析方法较为简单。然而，一个重要局限在于SUV是相对单位而非绝对单位，这使得不同研究之间的结果难以进行比较。这种比较上的困难可能导致关于老年人脑葡萄糖摄取的文献中出现相互矛盾的发现。8. &#160;因此，定量脑代谢率（CMR；μmol/100 g/min）具有特定优势9-11生成心肌代谢率（CMR）值需要进行动态正电子发射断层扫描（PET）采集，并获取血浆放射性计数随时间变化的数据。 即 血浆时间-活性曲线（TAC）或输入函数。输入函数可通过在PET采集过程中进行多次血液采样获得9,12&#160;或通过图像衍生输入函数（IDIF）法，即在血池区域（心脏左心室或主要动脉）勾画感兴趣区11,13-16.
目标
本方法旨在首次利用正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像（MRI）在啮齿类动物中对大脑两种关键能量底物——葡萄糖和酮体的摄取进行定量比较。 11C-AcAc 和 18F-FDG 在同一动物体内依次使用。该方案旨在清晰地测量在 MR 图像中可明确识别的不同相关脑区（皮层、海马、纹状体和小脑）的局部摄取情况。该方案还特别设计用于实现对示踪剂脑摄取的定量分析。 即 心脏磁共振成像（CMR） 18F-FDG 和 11C-AcAc。尽管本实验方案旨在研究脑能量底物，但我们所使用的放射性示踪剂可替换为其他示踪剂，且相同的方法学也可用于研究不同的脑功能过程。
相较于现有方法的优势
PET 和 MRI 无需在数据采集后处死动物，因此可以进行治疗的随访研究。这样可以在同一动物体内先后获取基线数据和实验条件下的数据，从而减少生物变异性以及所需的动物数量。我们这种双示踪剂 PET 方案的一个关键优势是，能够在同一成像过程中，在相同的生理条件下，于同一只动物体内比较两种示踪剂的摄取情况，从而进一步降低生物变异性和系统性差异。该双示踪剂 PET 方案之所以可行，主要得益于 11C 的较短物理半衰期（20.4 分钟）以及 11C-AcAc 快速的生物清除率，这使得在使用 18F-FDG 进行第二次采集时，体内残留的 11C 放射性极低。MRI 扫描是本方案的重要组成部分，因为它能够使示踪剂在特定脑区的摄取情况得到研究。此外，该方法能够实现对脑组织示踪剂摄取的绝对定量测量，而不同于 SUV 方法所获得的相对单位。最后，由于生理条件下脑组织对 AcAc 的摄取相对较低，11C-AcAc 图像的信噪比较低，这使得自动化的&#160;11C-AcAc 与 MR 图像配准具有挑战性。因此，由于 11C-AcAc 与 18F-FDG 的采集是连续进行的（动物无移动），可将 18F-FDG 与 MRI 的配准结果应用于 11C-AcAc 图像。
该方案已被应用的关键论文
我们在一项涉及年轻大鼠禁食状态与生酮饮食（KD）比较的研究中采用了双示踪剂PET方案2。结果显示，禁食和生酮饮食均显著增加大脑对11C-AcAc和18F-FDG的摄取。然而，这些结果并非定量数据，因为当时未采用动态PET成像和示踪剂动力学建模方法。随后，我们开展了一项针对老年大鼠脑代谢的区域性和定量研究，评估了衰老及生酮饮食对大脑11C-AcAc和18F-FDG摄取的影响11。我们还发现，11C-AcAc与18F-FDG在脑区间的分布百分比存在差异。此外，在生酮饮食的老年大鼠中，不仅全脑而且纹状体的11C-AcAc脑代谢率（CMR）升高，18F-FDG的脑代谢率也升高。

<table><tbody><tr><td>磁共振成像仪</td><td>Varian</td><td></td><td>7 特斯拉</td></tr><tr><td>小动物正电子发射断层扫描仪</td><td>Gamma Medica</td><td></td><td>Lab-PET/-Triumph</td></tr><tr><td>加热垫</td><td>Sunbeam</td><td>PN 143937</td><td></td></tr><tr><td>加热系统</td><td>SA Instruments</td><td>761 100 Rev B</td><td></td></tr><tr><td>呼吸门控系统</td><td>SA Instruments</td><td>SAII's P-resp</td><td></td></tr><tr><td>临床化学分析仪</td><td>Siemens Healthcare Diagnosis</td><td>765000.931</td><td>Dimension Xpand Plus</td></tr><tr><td>聚乙烯管 50&amp;nbsp;</td><td>Becton Dickinson</td><td>427411</td><td></td></tr><tr><td>注射泵</td><td>KD Scientific</td><td>Model 210</td><td></td></tr><tr><td>γ计数器</td><td>GMI</td><td>Packard Cobra II</td><td></td></tr><tr><td>离心机</td><td>Thermo Scientific</td><td>75002416</td><td>Heraeus Pico 21</td></tr><tr><td>PMOD 软件</td><td>PMOD Technologies</td><td></td><td>PMOD 3.2 版本</td></tr><tr><td>盖革计数器</td><td>Fluke Biomedical</td><td>ASM-990</td><td>Advanced Survey Meter</td></tr><tr><td>试剂</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>异氟烷</td><td>Abbott Laboratories, Ltd</td><td>B506</td><td></td></tr><tr><td>0.9% NaCl 溶液</td><td>Hospira</td><td>4888010</td><td></td></tr><tr><td>肝素</td><td>Sandoz</td><td>1004336</td><td></td></tr><tr><td>乙酸异丙烯酯</td><td>Aldrich</td><td>11778</td><td>99%</td></tr><tr><td>甲基锂</td><td>Aldrich</td><td>197343</td><td>1.6 M</td></tr><tr><td>四氢呋喃（THF）</td><td>Aldrich</td><td>87371</td><td></td></tr><tr><td>Flex 试剂盒葡萄糖</td><td>Siemens Healthcare Diagnosis</td><td>DF40</td><td></td></tr><tr><td>Trizma 基础缓冲液</td><td>Sigma</td><td>T6066-500G</td><td>配制 100 mM pH 7.0 的 Tris 缓冲液</td></tr><tr><td>草氨酸钠</td><td>Sigma</td><td>O2751</td><td>20 mM</td></tr><tr><td>NADH</td><td>Roche</td><td>10128015001</td><td>0.15 mM</td></tr><tr><td>β-羟基丁酸脱氢酶</td><td>Toyobo</td><td>HBD-301</td><td>1 U/ml</td></tr></tbody></table>

一种用于定量测量大鼠脑区能量底物摄取的双示踪剂pet-mri方案

A Dual Tracer PET-MRI Protocol for the Quantitative Measure of Regional Brain Energy Substrates Uptake in the Rat

我们提出一种用于比较大鼠脑内两种关键能量底物——葡萄糖和酮体（本研究中为乙酰乙酸盐 [AcAc]）摄取情况的方法。该方法是一种小动物正电子发射断层扫描（PET）方案，其中&#160;11C-AcAc 和 18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）被依次注射到每只动物体内。这种双示踪剂PET成像之所以可行，是因为F-FDG的半衰期较短， 11C（20.4 分钟）。大鼠还在 PET 实验方案前 7 天接受磁共振成像（MRI）扫描。在图像分析之前，将 PET 与 MRI 图像进行配准，以实现对脑区摄取（皮层、海马、纹状体和小脑）的定量测量。一种定量指标的测量方法 11C-AcAc 和 18通过使用图像衍生输入函数（IDIF）方法进行动力学建模，测定脑部对18F-FDG的摄取（脑代谢率，单位：μmol/100 g/min）。我们新建立的双示踪剂PET方案具有良好的稳健性和灵活性；所使用的两种示踪剂可替换为不同的放射性示踪剂，以评估脑内其他生理过程。此外，本方案适用于研究多种条件下的脑能量供应，包括正常衰老以及阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。

如图2所示，11C-AcAc在脑组织内的摄取量较低。如前所述，短期禁食时大脑对酮体的消耗非常低。11C-AcAc在舌部和颊肌中的摄取量较高。事实上，酮体可被大鼠骨骼肌迅速摄取23。相比之下，18F-FDG的摄取主要集中在脑部和颊肌。图2显示，在图像共配准过程中，MR图像保持固定，而PET图像由于在轴向平面上进行对齐而发生移动。
我们采用Patlak动力学模型20,21来确定脑部摄取率，该模型此前已被用于11C-酮体和18F-FDG的动力学建模9,12,24,25。该模型使用公式1，将测得的PET放射性活度（CTissue）除以血浆活度（CP），并在标准化时间点进行绘图。其中变量Κ代表脑部摄取速率，V代表示踪剂的分布容积。当脑部摄取达到稳态后，曲线呈现为一条直线（<...

小动物正电子发射断层扫描能够评估大脑的两种主要能量底物：葡萄糖和酮体。&#160;在本方法中，依次向每只动物注射11C-乙酰乙酸盐和18F-氟脱氧葡萄糖，并根据磁共振图像确定的特定脑区，定量测量它们的摄取情况。

一种用于定量测量大鼠脑区能量底物摄取的双示踪剂PET-MRI方案

我们提出了一种用于比较大脑两种关键能量底物——葡萄糖和酮体（本实验中为乙酰乙酸盐 [AcAc]）在脑内摄取情况的方法。

以下实验的总体目标是利用正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像（MRI）在啮齿类动物中定量比较大脑两种关键能量底物——葡萄糖和酮体的区域摄取情况。首先，获取脑部的磁共振成像数据，以定位解剖学上的脑区；第二步，进行碳-11标记的乙酰乙酸（carbon-11 acetoacetate）和氟[18F]脱氧葡萄糖（fluoro[18F]deoxyglucose，FDG）的PET扫描，从而获得反映脑部酮体和葡萄糖摄取的图像；随后，将PET图像与MR图像进行配准。为了测量两种正电子发射断层扫描示踪剂在脑区的摄取情况，需获得基于脑部和血浆时间-活性曲线的脑区葡萄糖和酮体代谢率结果。该技术有助于回答脑能量代谢领域中与衰老相关的关键问题，例如，随着年龄增长而出现的葡萄糖代谢下降是否同样存在于脑部主要替代能源——酮体的代谢过程中。扫描仪的实际视野范围将是一个重要因素和限制条件，以确保能够准确获取脑部和心脏的成像图像。当前的动物模型需要7.5厘米的视野范围，以容纳目标器官的分布。测试扫描将确定扫描仪载物台的最终位置。当我们意识到酮类物质对脑能量代谢至关重要， yet 几乎没有相关研究时，我们首次提出了该方法的设想。大脑如何利用它们，将通过冷静地演示该操作流程来展示。来自舍布鲁克分子影像中心的研究人员 Michelle Ett 和一位研究专业人员首先让大鼠在动物实验室内适应至少七天，然后在双示踪剂 PET 扫描前一到两周进行脑部 MRI 扫描，以确保动物从麻醉中完全恢复。将大鼠以头部朝前的俯卧位放置在 MRI 检查台上，并为其佩戴异氟烷鼻罩。同时放置呼吸和直肠探头，以便通过自动空气加温系统监测呼吸频率并维持体温在37摄氏度。使用快速自旋回波脉冲序列获取脑部T2加权磁共振图像。成像完成后，将大鼠置于加热垫上，并监测其从麻醉中恢复的情况。在进行PET扫描前18小时对大鼠进行禁食。使用配备雪崩光电二极管探测器、轴向视野约为7.5厘米、各向同性空间分辨率为1.2毫米的小动物宠物扫描仪。首先将大鼠放入诱导室中，然后将其转移至带有鼻罩用于异氟烷麻醉的加热垫上，并在成像前确保动物已完全麻醉。此时开始碳-11乙酰乙酸盐的合成，因为从轰击结束到合成完成需要18分钟。同时准备一根充满肝素化0.9%氯化钠溶液的PE 50聚乙烯导管。将大鼠侧卧固定，并将导管插入尾静脉，用于示踪剂注射。在腹部尾动脉的中段植入第二根导管，用于在整个采集过程中进行血液采样。随后迅速将大鼠以头部朝前的俯卧位转移至扫描仪载物台上，并固定鼻锥。然后将扫描仪载物台推入扫描仪内，确保同时对脑部和心脏进行适当的成像，并以大鼠眼睛的位置作为解剖学标志，将视野边缘对准大鼠眼睛。在整个实验过程中监测呼吸频率，并将体温维持在37摄氏度。接下来，使用浓度约为每毫升1吉贝可（GBq）的碳11乙酰乙酸盐浓缩溶液，准备一支放射活性约为50兆贝可（MBq）的注射器。45至55兆贝可（MBq）的范围均可接受。然后用生理盐水将体积调整至 300 微升。将注射器安装到注射泵中，并设置放射性示踪剂的团注速率为每分钟 1 毫升，注射持续时间约为 19 秒。随后设置第二个泵立即以每分钟 1 毫升的速率输送 300 微升生理盐水，以确保示踪剂充分注入血液循环。设置常规采样模式，并将能量窗口设定在 250 至 650 千电子伏特，于开始团注给药前 30 秒启动动态正电子发射断层扫描（PET）数据采集。总扫描持续时间应为 20 分钟 30 秒。在示踪剂注射前的第 32 次采集用于测量环境本底，后续将从 PET 数据中减去该本底值。在开始注射碳-11乙酰乙酸后约15分钟和18分钟分别采集两份200微升的血样，每次采样后向导管内注入肝素化生理盐水，以防止血液凝固。记录每次采血的开始和结束时间，并计算采血的中间时刻。样品应在6,000 RPM下离心5分钟，以收集血浆。然后使用经PET扫描仪校准的γ计数器测量放射性计数。在碳11乙酰乙酸扫描后，等待20分钟，以确保大部分放射性已衰减。在此期间，使用浓缩的FDG溶液，准备一支约50 megal的注射器。再次使用生理盐水调整体积，并按照之前所述设置输液泵。现在开始进行总时长为40.5分钟的动态采集，同样包括注射前30秒的数据采集。在开始注射FDG后约30分钟和35分钟时，分别采集两份200微升的血样。然后在FDG采集结束时，采集最后一份200微升的血液样本。扫描完成后，按照以下时间序列重建PET图像：1 × 30秒，12 × 5秒，8 × 30秒，以及n × 300秒，其中n在碳11乙酰乙酸酯采集时为3，FDG采集时为7。开始分析时，使用P模式软件或适用于小动物PET图像分析的等效系统，生成血浆时间-活度曲线。首先加载 FDG 数据，然后加载注射后最初 60 秒内的一些图像帧，此时示踪剂主要仍在血液中。接下来，使用手动绘图工具，在左心室腔血液池内距离血液池边缘约一毫米处绘制一个感兴趣区（VOI）。这可以确保不包含周围组织，并避免组织的放射性溢出至血液池中。然后将感兴趣体积（VOI）复制到整个动态图像序列中，并生成放射性随时间变化的曲线。接下来，在电子表格中，利用采集期间获取的两份血浆样本的放射性计数，校正血浆时间-活度曲线。使用此处所示的公式进行计算。同时验证在注射前的FDG扫描最初30秒内是否存在来自碳11乙酰乙酸的残留放射性。如果存在，则从时间-放射性曲线的所有后续时间帧中减去以下因素。接下来，将全部28个FDG时间帧以与MR图像相同的方向加载，并计算FDG的累加图像。然后将FDG加和图像自动配准至MR图像。将该变换应用于所有单个FDG图像帧，并保存此变换，后续将用于碳11乙酰乙酸盐图像。这是必要的，因为碳11。乙酰乙酸酯图像的信噪比较低，自动配准较为困难。接下来，使用分割软件选择 MRI 数据，并选择用于手动绘制的首选平面。可根据大脑、区域大小及图像对比度，选择使用手动或半自动绘制工具。根据标准大鼠脑图谱的脑区划分，定位此处所示的全脑皮层、海马、纹状体和小脑等脑结构，或其他必要的脑区。保存这些感兴趣区域（VOI），并将它们应用于配准后的氟代脱氧葡萄糖（FDG）和碳-11乙酰乙酸影像。首先，将这些感兴趣区域（VOI）应用于配准后的FDG影像。如有需要，选择 VO i 统计以显示脑部时间-活度曲线。通过从后续所有时间帧中减去经衰变校正的前 30 秒平均放射性，对曲线进行校正，以进行脑代谢率计算，并载入脑部及相应的血浆时间-活度曲线。然后选择 LAC 作图动力学模型，并将加权常数设为 0.48，同时输入相应的血浆浓度。将胎盘图的最大相对偏差设置为 5%，并将数据拟合到模型中。接下来进行碳-11乙酰乙酸盐与 MRI 图像的共配准。首先计算前 24 个时间帧的 FDG 总和图像，以使帧数与碳-11乙酰乙酸盐扫描的帧数相同。然后使用FDG与MRI的两步转换过程对碳11乙酰乙酸酯图像进行配准。对碳11乙酰乙酸酯图像重复血浆时间-活度曲线计算及图像配准步骤。将FDG转换应用于所有单个碳11乙酰乙酸酯图像帧。最后，使用保存的 FDG 感兴趣区，并再次计算脑代谢率，将加权常数设为 1。在此我们可以看到，在配准过程中，MR 图像保持固定，而 PET 图像由于在轴向平面上对齐而发生移动。该图显示了全脑 FDG 摄取的动力学建模结果。脑部摄取后使用 P 模式软件，可达到稳态。此时曲线呈直线，其斜率代表脑部摄取通量。FDG 在全脑的典型摄取通量和分布容积值分别约为 0.0165 每分钟的负一次方，以及约 0.6425 毫升血液每毫升组织。按照本实验方案，全脑预期的葡萄糖脑代谢率约为每分钟每100克脑组织25微摩尔。此外，还可采用其他方法（如外周血检测）来回答更多科学问题。例如，特定条件下葡萄糖和酮体脑转运体的表达是否发生改变。随着该技术的发展，我们为研究啮齿类及其他动物模型中脑部抗原代谢的研究人员打开了一扇新的窗口，可用于探索与衰老、神经退行性疾病以及肿瘤发生和治疗相关的生理与病理过程。使用放射性物质需要采取额外的预防措施。应在铅屏蔽后操作放射性示踪剂。本实验要求佩戴个人剂量计和戒指式剂量计。使用盖革计数器进行人员和区域监测对于维持无污染的工作环境至关重要。

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科研

JoVE Journal

Neuroscience

神经科学

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