Name: 术中高强度聚焦超声装置治疗肝转移的可行性、安全性和准确性评价 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-01-09T12:30:00.000+00:00
Duration: 5 min 56 s
Description: 了解术中高强度聚焦超声（HIFU）消融技术治疗肝转移的可行性、安全性与精准性。该方法利用超声成像引导，可在40秒内实现大体积肝组织消融，为不可切除肝转移患者提供新的治疗选择。

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

本工作部分由 LYriCAN（INCa-DGOS-Inserm_12563）资助。作者感谢里昂第一克洛德·贝尔纳大学授予与本研究相关工作的安东宁·蓬塞奖。作者衷心感谢参与本研究的患者、EDAP-TMS 公司，以及指导委员会（Dominique Elias、Olivier Rouviere、Alain Sezeur、Frédéric Marchal）在中期分析后决定研究是否继续开展所发挥的作用，同时感谢 Jean-Yves Scoazec 进行病理学检查。

该方案已根据法国和欧洲的法规，经国家伦理委员会审查和批准，并获得患者的书面知情同意。
1. 纳入标准
<ol>
	<li>纳入可切除结直肠癌肝转移（CLM）且临床状况良好（东部肿瘤协作组ECOG/世界卫生组织WHO体力状态评分为0-1）、年龄至少18岁的患者。获得患者的书面知情同意。</li>
	<li>排除既往有肝脏、胆道或重大腹部手术史、妊娠，或在研究期间无法接受随访的患者。</li>
</ol>
2. HIFU 治疗
<ol>
	<li>使用丙泊酚（2 至 3 mg/kg）、舒芬太尼（0.2 至 0.3 µg/kg）、顺式阿曲库铵（0.15 mg/kg）和氯胺酮（0.15 mg/kg）进行麻醉诱导，实施患者麻醉。</li>
	<li>以七氟烷维持麻醉，使双频指数（BIS）维持在 40 至 60 之间。</li>
	<li>进行气管插管，采用机械通气，吸入氧浓度为 80%。</li>
	<li>在手术室内准备高强度聚焦超声（HIFU）设备，将已灭菌的 HIFU 探头用专用无菌包膜覆盖，包膜内含无菌超声耦合液（图 1）。 
	注： HIFU 探头采用低温气体等离子灭菌器进行灭菌。</li>
	<li>在常规外科无菌操作后，使用单极电刀行剖腹术。</li>
	<li>将拉钩置于肋缘下及手术切口边缘之间。</li>
	<li>使用 7.5 MHz T 型探头进行术中诊断性超声成像并结合触诊探查肝脏，以确认术前影像未遗漏可能影响切除的其他转移灶，从而确认肝脏切除的可行性22。</li>
	<li>使用剪刀游离肝脏与其腹膜及血管的连接。</li>
	<li>在目标区域下方放置带有可被 X 射线检测的线程的保护性腹腔纱布垫（20 x 20 cm2），以抑制超声传播，防止 HIFU 对邻近器官造成意外损伤。</li>
	<li>将 HIFU 探头与肝脏表面接触（图 2）。</li>
	<li>在肝脏表面移动 HIFU 探头，直至预期的 HIFU 消融位置（在超声图像上以白色锥形叠加显示）与各阶段目标位置一致（图 3a）。</li>
	<li>通过同时激活所有发射器，持续 40 秒，启动 HIFU 照射。表浅消融采用 70 W（自由场声功率），深部病灶采用 90 W（自由场声功率）。
	<ol>
		<li>超声图像未与 HIFU 照射同步，因此在消融过程中超声图像中可见干扰。观察到在 HIFU 单次照射过程中，肝脏组织内产生沸腾现象。注意在病灶部位短暂出现沸腾云，持续约 1 分钟（图 3b）。 
		注： 单个病灶在超声图像上表现为中央为高回声区，边界为低回声区（图 4a）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>使用手术标记笔标记 HIFU 探头的位置，主要是其在肝脏表面的声轴位置，以便明确后续进行大体检查时的切肝位置（图 2）。</li>
	<li>每次 HIFU 照射后，使用集成的超声成像探头在两个正交平面上测量 HIFU 消融区域的尺寸。</li>
	<li>在肝脏表面移动 HIFU 探头，确认无论患者个体肝脏解剖结构如何，均可覆盖全部八个肝段。</li>
</ol>
3. HIFU病灶的大体及组织学评估
<ol>
	<li>使用Kelly钳钳夹肝实质，剪刀剪切肝脏，完成计划的肝切除术。使用钛夹和/或灌注式双极电凝钳进行止血。</li>
	<li>使用单丝、长效可吸收线缝合腱膜&#176; 0 或 N&#176; 1 缝合材料。</li>
	<li>使用无色、短期可吸收缝线缝合皮肤&#176; 3/0 缝合材料</li>
	<li>给予患者口服对乙酰氨基酚（1 g，每6 h一次）。 
	注意： 恶心和呕吐以4 mg静脉注射昂丹司琼治疗。术后次日开始口服补液和进食。给予吗啡以使疼痛视觉模拟评分维持在30/100以下。</li>
	<li>使用手术刀将HIFU消融区域与CLM病灶区域分离。</li>
	<li>沿暴露轴用手术刀切割消融区域。</li>
	<li>拍摄HIFU消融区域的图像。</li>
	<li>使用直尺宏观测量消融区域的尺寸，并通过适当的图像分析软件在照片上进行测量。</li>
	<li>将每个消融区域切成5 mm的切片，以评估宏观均匀性。</li>
	<li>将消融区域置于10%磷酸盐缓冲福尔马林（pH = 7）中固定，经石蜡包埋后，进行苏木精-伊红染色。</li>
	<li>对消融及周围组织进行组织学检查。</li>
</ol>
4. 随访
<ol>
	<li>根据本机构对接受CLM切除术患者的指南，对患者进行为期一个月的随访。</li>
	<li>汇总有关人口学特征、生命体征（基线及HIFU后5分钟）以及HIFU病灶相关安全观察和测量的数据。</li>
	<li>采用斯皮尔曼等级相关系数检验变量之间的关联性。</li>
</ol>

<ol><li>Nordlinger, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Perioperative+FOLFOX4+chemotherapy+and+surgery+versus+surgery+alone+for+resectable+liver+metastases+from+colorectal+cancer+%28EORTC+40983%29%3A+long-term+results+of+a+randomised%2C+controlled%2C+phase+3+trial%5BTitle%5D)+AND+%22The+Lancet+Oncology%22%5BJournal%5D)">Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial.</a> The Lancet Oncology. 14 (12), 1208-1215 (2013).</li>
<li>Adam, R., Laurent, A., Azoulay, D., Castaing, D., Bismuth, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Two-stage+hepatectomy%3A+A+planned+strategy+to+treat+irresectable+liver+tumors%5BTitle%5D)+AND+%22Annals+of+Surgery%22%5BJournal%5D)">Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors.</a> Annals of Surgery. 232 (6), 777-785 (2000).</li>
<li>Folprecht, G., Grothey, A., Alberts, S., Raab, H. R., Kohne, C. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neoadjuvant+treatment+of+unresectable+colorectal+liver+metastases%3A+correlation+between+tumour+response+and+resection+rates%5BTitle%5D)+AND+%22Annals+of+Oncology%22%5BJournal%5D)">Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates.</a> Annals of Oncology. 16 (8), 1311-1319 (2005).</li>
<li>Pawlik, T. M., Schulick, R. D., Choti, M. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Expanding+criteria+for+resectability+of+colorectal+liver+metastases%5BTitle%5D)+AND+%22The+Oncologist%22%5BJournal%5D)">Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases.</a> The Oncologist. 13 (1), 51-64 (2008).</li>
<li>Kennedy, J. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-intensity+focused+ultrasound+in+the+treatment+of+solid+tumours%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Reviews+Cancer%22%5BJournal%5D)">High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumours.</a> Nature Reviews Cancer. 5 (4), 321-327 (2005).</li>
<li>Uchida, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-intensity+focused+ultrasound+therapy+for+prostate+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Urology%22%5BJournal%5D)">High-intensity focused ultrasound therapy for prostate cancer.</a> International Journal of Urology. 19 (3), 187-201 (2012).</li>
<li>Crouzet, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Whole-gland+ablation+of+localized+prostate+cancer+with+high-intensity+focused+ultrasound%3A+oncologic+outcomes+and+morbidity+in+1002+patients%5BTitle%5D)+AND+%22European+Urology%22%5BJournal%5D)">Whole-gland ablation of localized prostate cancer with high-intensity focused ultrasound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients.</a> European Urology. 65 (5), 907-914 (2014).</li>
<li>Haar, G. T., Coussios, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High+intensity+focused+ultrasound%3A+physical+principles+and+devices%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Hyperthermia%22%5BJournal%5D)">High intensity focused ultrasound: physical principles and devices.</a> International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 89-104 (2007).</li>
<li>van Amerongen, M. J., Jenniskens, S. F. M., van den Boezem, P. B., Futterer, J. J., de Wilt, J. H. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Radiofrequency+ablation+compared+to+surgical+resection+for+curative+treatment+of+patients+with+colorectal+liver+metastases+-+a+meta-analysis%5BTitle%5D)+AND+%22HPB+%28Oxford%29%22%5BJournal%5D)">Radiofrequency ablation compared to surgical resection for curative treatment of patients with colorectal liver metastases - a meta-analysis.</a> HPB (Oxford). 19 (9), 749-756 (2017).</li>
<li>Lin, Z. Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effect+of+heat+sink+on+the+recurrence+of+small+malignant+hepatic+tumors+after+radiofrequency+ablation%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Cancer+Research+and+Therapeutics%22%5BJournal%5D)">Effect of heat sink on the recurrence of small malignant hepatic tumors after radiofrequency ablation.</a> Journal of Cancer Research and Therapeutics. 12, C153-C158 (2016).</li>
<li>Stoltz, A., Gagniere, J., Dupre, A., Rivoire, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Radiofrequency+ablation+for+colorectal+liver+metastases%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Visceral+Surgery%22%5BJournal%5D)">Radiofrequency ablation for colorectal liver metastases.</a> Journal of Visceral Surgery. 151, Suppl 1. S33-S44 (2014).</li>
<li>Vogl, T. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Evaluation+of+microwave+ablation+of+liver+malignancy+with+enabled+constant+spatial+energy+control+to+achieve+a+predictable+spherical+ablation+zone%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Hyperthermia%22%5BJournal%5D)">Evaluation of microwave ablation of liver malignancy with enabled constant spatial energy control to achieve a predictable spherical ablation zone.</a> International Journal of Hyperthermia. 34 (4), 492-500 (2018).</li>
<li>Shady, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Percutaneous+Microwave+versus+Radiofrequency+Ablation+of+Colorectal+Liver+Metastases%3A+Ablation+with+Clear+Margins+%28A0%29+Provides+the+Best+Local+Tumor+Control%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Vascular+and+Interventional+Radiology%22%5BJournal%5D)">Percutaneous Microwave versus Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases: Ablation with Clear Margins (A0) Provides the Best Local Tumor Control.</a> Journal of Vascular and Interventional Radiology. 29 (2), 268-275 (2018).</li>
<li>Dupre, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((First+Clinical+Experience+of+Intra-Operative+High+Intensity+Focused+Ultrasound+in+Patients+with+Colorectal+Liver+Metastases%3A+A+Phase+I-IIa+Study%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+One%22%5BJournal%5D)">First Clinical Experience of Intra-Operative High Intensity Focused Ultrasound in Patients with Colorectal Liver Metastases: A Phase I-IIa Study.</a> PLoS One. 10 (2), e0118212(2015).</li>
<li>Aubry, J. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+road+to+clinical+use+of+high-intensity+focused+ultrasound+for+liver+cancer%3A+technical+and+clinical+consensus%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Therapeutic+Ultrasound%22%5BJournal%5D)">The road to clinical use of high-intensity focused ultrasound for liver cancer: technical and clinical consensus.</a> Journal of Therapeutic Ultrasound. 1, 13(2013).</li>
<li>Melodelima, D., N'Djin, W. A., Parmentier, H., Chesnais, S., Rivoire, M., Chapelon, J. Y. <a target="_blank" href="https://aip.scitation.org/doi/abs/10.1063/1.2805113">Ultrasound surgery with a toric transducer allows the treatment of large volumes over short periods of time.</a> Applied Physics Letters. 91 (19), 193901(2007).</li>
<li>N'Djin, W. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Utility+of+a+tumor-mimic+model+for+the+evaluation+of+the+accuracy+of+HIFU+treatments.+results+of+in+vitro+experiments+in+the+liver%5BTitle%5D)+AND+%22Ultrasound+in+Medicine+%26+Biology%22%5BJournal%5D)">Utility of a tumor-mimic model for the evaluation of the accuracy of HIFU treatments. results of in vitro experiments in the liver.</a> Ultrasound in Medicine & Biology. 34 (12), 1934-1943 (2008).</li>
<li>Melodelima, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Thermal+ablation+produced+using+a+surgical+toroidal+high-intensity+focused+ultrasound+device+is+independent+from+hepatic+inflow+occlusion%5BTitle%5D)+AND+%22Physics+in+Medicine+%26+Biology%22%5BJournal%5D)">Thermal ablation produced using a surgical toroidal high-intensity focused ultrasound device is independent from hepatic inflow occlusion.</a> Physics in Medicine & Biology. 54 (20), (2009).</li>
<li>Melodelima, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Thermal+ablation+by+high-intensity-focused+ultrasound+using+a+toroid+transducer+increases+the+coagulated+volume.+Results+of+animal+experiments%5BTitle%5D)+AND+%22Ultrasound+in+Medicine+%26+Biology%22%5BJournal%5D)">Thermal ablation by high-intensity-focused ultrasound using a toroid transducer increases the coagulated volume. Results of animal experiments.</a> Ultrasound in Medicine & Biology. 35 (3), 425-435 (2009).</li>
<li>Parmentier, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-intensity+focused+ultrasound+ablation+for+the+treatment+of+colorectal+liver+metastases+during+an+open+procedure%3A+study+on+the+pig%5BTitle%5D)+AND+%22Annals+of+Surgery%22%5BJournal%5D)">High-intensity focused ultrasound ablation for the treatment of colorectal liver metastases during an open procedure: study on the pig.</a> Annals of Surgery. 249 (1), 129-136 (2009).</li>
<li>Lee, Y. J., Wesley, R. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Statistical+contributions+to+phase+II+trials+in+cancer%3A+interpretation%2C+analysis+and+design%5BTitle%5D)+AND+%22Seminars+in+Oncology%22%5BJournal%5D)">Statistical contributions to phase II trials in cancer: interpretation, analysis and design.</a> Seminars in Oncology. 8 (4), 403-416 (1981).</li>
<li>Arita, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Routine+Preoperative+Liver-specific+Magnetic+Resonance+Imaging+Does+Not+Exclude+the+Necessity+of+Contrast-enhanced+Intraoperative+Ultrasound+in+Hepatic+Resection+for+Colorectal+Liver+Metastasis%5BTitle%5D)+AND+%22Annals+of+Surgery%22%5BJournal%5D)">Routine Preoperative Liver-specific Magnetic Resonance Imaging Does Not Exclude the Necessity of Contrast-enhanced Intraoperative Ultrasound in Hepatic Resection for Colorectal Liver Metastasis.</a> Annals of Surgery. 262 (6), 1086-1091 (2015).</li>
<li>Vahldiek, J. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Measuring+and+optimizing+results+in+multipolar+RFA%3A+Techniques+and+early+findings+in+an+experimental+setting%5BTitle%5D)+AND+%22Clinical+Hemorheology+and+Microcirculation%22%5BJournal%5D)">Measuring and optimizing results in multipolar RFA: Techniques and early findings in an experimental setting.</a> Clinical Hemorheology and Microcirculation. 58 (1), 77-87 (2014).</li>
<li>Zhu, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High+intensity+focused+ultrasound+%28HIFU%29+therapy+for+local+treatment+of+hepatocellular+carcinoma%3A+role+of+partial+rib+resection%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Radiology%22%5BJournal%5D)">High intensity focused ultrasound (HIFU) therapy for local treatment of hepatocellular carcinoma: role of partial rib resection.</a> European Journal of Radiology. 72 (1), 160-166 (2009).</li>
<li>Tanter, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Compensating+for+bone+interfaces+and+respiratory+motion+in+high-intensity+focused+ultrasound%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Hyperthermia%22%5BJournal%5D)">Compensating for bone interfaces and respiratory motion in high-intensity focused ultrasound.</a> International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 141-151 (2007).</li>
<li>Jung, S. E., Cho, S. H., Jang, J. H., Han, J. Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-intensity+focused+ultrasound+ablation+in+hepatic+and+pancreatic+cancer%3A+complications%5BTitle%5D)+AND+%22Abdominal+Radiology%22%5BJournal%5D)">High-intensity focused ultrasound ablation in hepatic and pancreatic cancer: complications.</a> Abdominal Radiology. 36 (2), 185-195 (2011).</li>
</ol>

作者无任何利益冲突需要披露。

本研究旨在验证一种新型术中高强度聚焦超声（HIFU）设备的可行性、安全性和有效性。由于这是该设备首次在人体中使用，因此设计了一项“消融后切除”研究，以确认该设备能够实现完全消融和精确定位，同时不损害患者接受潜在根治性治疗的机会。总共在15名患者中安全地完成了30次HIFU消融，每次消融均在40秒内完成。HIFU消融区域的平均尺寸为27.5 × 21.0 mm2。邻近器官未出现继发性病灶。重要的是，主要血管（直径达5 mm）并未改变HIFU消融区域的形状。这一点尤为关键，因为已有报道指出，血流会通过限制消融范围和改变消融形状而在热消融过程中发挥关键作用23。与射频或微波消融相比，这种术中HIFU设备的另一重要优势在于无需将探针插入肝实质内。
选择开发专用于术中应用的高强度聚焦超声（HIFU）设备，是基于肿瘤学的临床需求以及HIFU技术中尚未解决的技术挑战。已有研究证实，体外HIFU治疗在临床上是可行的。然而，除非进行部分肋骨切除，否则体外HIFU治疗可触及的肝脏体积仅约为30%24。此外，在使用体外HIFU治疗肝肿瘤时，可能引起皮肤灼伤和胃部损伤25,26。因此选择术中应用方式，以避免这些潜在的重要并发症。更重要的是，无论是否联合手术，术中消融目前已被广泛应用于结直肠癌肝转移（CLM）的治疗。尽管影像学技术不断进步，仍有约15%的患者被发现存在新的肝转移灶22，而诸如腹膜癌病等新发现可能使肝脏靶向治疗变得不再必要。在该术中HIFU设备首次用于人体时，消融操作仅在临近转移灶的区域进行，且仅限于计划切除的部位。这一初步步骤被视为至关重要，旨在证明该新型HIFU设备的准确性和安全性，之后方可考虑将其常规应用于CLM的治疗。
HIFU探头的尺寸（直径10 cm）并不影响其使用的便捷性，因为可以放置探头以实现对整个肝脏约90%区域的靶向治疗。即使通过有限的中线剖腹切口也能实现这一操作。HIFU消融区域可通过超声成像轻松识别，从而实现对治疗过程的可靠监控，这是相较于其他消融技术的主要优势。超声图像上测得的消融范围与大体病理检查所测得的范围之间存在的轻微差异，是由于难以沿成像平面精确切割新鲜肝脏所致。
尽管本研究证实了高强度聚焦超声（HIFU）在肝脏消融中的理论优势（即无需将探头插入肝实质、可实现实时监测，且不受热沉效应影响），但术中HIFU在肝转移灶治疗中的有效性仍有待验证。若在IIb期研究中证实其可有效靶向肝转移灶，则下一步将设计一项多中心前瞻性队列研究，纳入接受根治性意图术中HIFU治疗的患者。

结直肠癌肝转移（CLM）是一个重要的公共卫生问题。当能够实施CLM的切除和/或消融治疗时，患者有可能被治愈，已有研究报道其5年生存率可达51%1。尽管在外科手术（复杂的外科技术）2以及通过化疗实现肿瘤缩小方面取得了进展3，但仅有少数患者适合接受手术治疗（不足20%）。当转移灶局限于肝脏时，由于转移灶的大小和/或位置、数量，或因必要的切除将导致剩余功能性肝组织体积不足，患者无法接受手术治疗4。
射频消融（RFA）和微波消融（MWA）已广泛与手术联合使用，以增加接受根治性治疗的患者数量。然而，这些技术需要将探针插入实质组织内。此外，由于血流的热沉降效应，这些技术的效果受限，且无法实现这些技术的实时监测。
医学超声主要被用作一种诊断成像技术。然而，超声也可作为一种有意造成组织损伤的治疗手段。高强度聚焦超声（HIFU）束的能量比标准诊断超声束高出数个数量级。通过将声束精确聚焦于组织深部一个微小体积，同时保护周围组织，HIFU束所携带的高能量得以进一步放大。焦点处组织温度迅速升高至70–90 °C，导致组织发生凝固性坏死，造成不可逆的破坏5。HIFU已在多种临床应用中被证实有效，尤其在前列腺癌治疗中表现突出6,7。目前基于HIFU的医疗设备多采用体外治疗方式，单次消融范围较小，呈椭球形。每次消融病灶的具体尺寸取决于换能器的特性，通常横向为1–3 mm，沿声束轴向为8–15 mm8。为治疗肿瘤，需将数百个病灶系统性地并列布置，以覆盖目标肿瘤及部分周围正常组织边缘。将微小病灶紧密排列需要极高的精度，在活动器官中难以保证，且导致治疗时间较长（通常为1–2小时）。尽管已有大量文献报道微波消融（MWA）和射频消融（RFA）用于肝转移瘤（CLM）的治疗9,10,11,12,13，但关于HIFU用于CLM的研究报道较少14,15。与MWA或RFA相比，HIFU治疗具有若干潜在优势：无需穿刺实质组织、治疗效果不受组织灌注影响8，并可实现治疗过程的实时监测。然而，肝脏的体外治疗较为困难，因为肝脏的呼吸运动会干扰声束的聚焦效果，且肋骨结构可能阻碍超声波的传播。
由于局灶性消融在结直肠癌肝转移（CLM）患者的治疗中通常与开腹肝手术相关，我们旨在设计一种新型且高效的高强度聚焦超声（HIFU）设备。该设备能够在较短时间内完成大范围的消融。因此，我们开发了一种基于环形换能器16的新技术，在初步的体外和临床前研究中已取得令人鼓舞的结果17,18,19。我们先前在猪模型中已证实，该HIFU设备可在40秒内实现可重复的消融20。这些消融病灶的平均体积为7 cm3，对应平均直径为20 mm，平均长轴为25 mm。上述消融通过同时激活各个发射单元并施加70 W（自由场声功率）的声功率持续40秒实现18。为验证这些结果，该HIFU设备随后在一项针对接受肝切除术治疗CLM患者的对照试验中得到应用。研究的主要目的是评估该操作的安全性和可行性，同时也收集了有关其有效性和准确性的数据。该HIFU设备并非旨在取代手术中的切除部分。其长期目标是为外科医生提供一种辅助工具，通过HIFU治疗原本无法手术切除的病灶，从而扩大以根治为目的接受治疗的患者数量。
研究参与者无法从参与研究中获得任何个人利益，且优先考虑的是避免任何机会的损失，因此设计了消融后切除的研究方案。手术操作必须与患者未参与研究时所接受的手术完全相同。由于这是高强度聚焦超声（HIFU）设备首次在人体中使用，消融操作仅在计划切除的肝脏部位进行，以保护参与研究的患者免受该新型设备可能带来的任何不良影响。
研究设计：
该方案是一项前瞻性、单中心的I/II期研究，旨在三个不同阶段（I期、IIa期和IIb期）评估特定的研究目标。在I期和IIa期中，高强度聚焦超声（HIFU）治疗在计划切除但远离转移灶的肝组织区域实施。在IIb期中，治疗靶向肝转移灶。由于IIb期研究仍在进行中，其数据尚未呈现。
I 期研究的主要目标是评估高强度聚焦超声（HIFU）消融治疗结直肠癌肝转移（CLM）患者的安全性、可行性和耐受性。通过评估能否在无菌条件下使用 HIFU 设备来判断其安全性和可行性。同时评估了在不损伤肝脏邻近器官的情况下完成两次 HIFU 消融的能力。在所有患者中，一次 HIFU 病变位于浅表，另一次则将焦点区域置于至少深 1 cm 的位置。在 HIFU 消融过程中及消融后 5 分钟内监测患者的生命体征，以评估该操作的耐受性。
次要目标是评估超声图像的可靠性以及设备使用的便捷性。通过使用与 HIFU 设备集成的成像探头对拟治疗区域进行可视化和定位，从而评估超声图像的可靠性。通过判断是否能够正确放置 HIFU 设备，使消融操作可在至少 80% 的全肝范围内实施，来评估其使用便捷性。整个 HIFU 操作过程必须在 30 分钟内完成。
该两阶段方案依据Lee的序贯标准21设计，以便在出现不可接受的总体失败率时可提前终止入组。失败的定义包括：实施HIFU手术时间超过30分钟；无法将焦点区域置于距离格利森囊至少1 cm的位置；使用设备时发生无菌操作失败；在邻近器官中出现HIFU损伤；生命体征较基线变化超过10%。若在第一阶段2例患者中至少出现2例失败，或在第二阶段6例患者中至少出现3例失败，则视为入组终止。
在IIa期研究中，通过在肝实质内植入一个直径为5 mm的金属标记物来模拟一个主要的解剖结构。IIa期的主要目的是评估HIFU设备的准确性。在步骤1中，评估了在安全边界范围内对准该金属标记物的能力；在步骤2中，评估了在距金属标记物预定距离处对肝脏进行消融的能力。金属标记物与最近消融边界之间的理想距离固定为7.5 mm，可接受范围为1–15 mm。次要目的是通过在不损伤邻近器官的前提下在肝脏中产生HIFU病灶，以评估该操作的安全性。使用集成超声成像探头对HIFU消融过程进行成像的可行性是IIa期与I期共有的次要终点指标。IIa期的两个步骤均纳入了3至6例患者。采用3例和6例患者的二项分布概率进行分析：若失败率分别达到至少54%和32%，则有90%的概率能够观察到该失败情况。

<table><tbody><tr><td>MFOCUS</td><td></td><td>N/A</td><td>换能器具有环形几何结构，分为八个辐射状超声发射器，每个面积为4.16 cm&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt;。换能器的工作频率为3 MHz。八个发射器中的每一个又被划分为32个面积相等的独立换能单元（每个13 mm&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt;）。换能器的曲率半径为7 cm，直径为7 cm。一个工作频率为7.5 MHz的弧形阵列超声成像探头（Vermon，图尔，法国）被放置在设备中心，并连接至超声成像扫描仪。该成像换能器由128个元件组成，带宽为63%。超声成像平面与HIFU声轴对齐，以便使用同一设备定位治疗区域并实时观察消融过程。由于环面的几何特性，来自八个发射器的超声波束在主焦点环之外相交，形成一个次级聚焦区，有助于增强病灶中心区域的均匀性。通过电子聚焦或调节设备与组织之间液体的量，可改变焦点区域的位置。</td></tr><tr><td>工作频率为7.5 MHz的弧形阵列超声成像探头</td><td>Vermon</td><td>6,5/R11,5/192</td><td></td></tr><tr><td>BK HAWK超声成像扫描仪</td><td>B-K Medical</td><td>2102 EXL</td><td></td></tr><tr><td>金属标记物</td><td>BIP GmbH</td><td>O-twist-marker</td><td></td></tr><tr><td>ImageJ图像分析软件</td><td>Wayne Rasband</td><td></td><td></td></tr><tr><td>无菌包膜</td><td>CIVCO</td><td>CIV-Flex Transducer Cover</td><td></td></tr><tr><td>超声耦合液</td><td>EDAP-TMS</td><td>Liv-kit</td><td></td></tr></tbody></table>

评估术中高强度聚焦超声设备治疗肝转移瘤的可行性、安全性和准确性

Evaluation of the Feasibility, Safety, and Accuracy of an Intraoperative High-intensity Focused Ultrasound Device for Treating Liver Metastases

目前，结直肠癌肝转移患者唯一可能实现治愈的治疗方式是手术。然而，仅有不到20%的患者适合接受肝切除术。为了扩大以根治为目的的治疗适用范围，手术常联合射频消融、冷冻治疗或微波治疗使用。然而，这些技术在应用中存在多项局限性（例如对肝实质造成创伤性穿刺、可处理病灶尺寸受限，以及无法实时监测治疗过程）。高强度聚焦超声（HIFU）技术能够实现对生物组织的精准消融，且无需切口或电离辐射。现有的HIFU设备多采用体外聚焦方式，对肝脏的可及性有限。我们开发了一种专为术中使用设计的HIFU设备。该设备采用环形聚焦换能器，消融速率（10 cm3·min-1）高于其他任何治疗方法，且不受组织灌注影响。
在一项消融后切除的前瞻性研究中，评估了术中高强度聚焦超声（HIFU）消融的可行性、安全性和准确性。该临床I期和IIa期研究针对接受肝切除术治疗肝转移瘤的患者开展。HIFU治疗应用于计划切除的正常肝组织。在IIb期（目前正在进行中），将针对直径小于20 mm的肝转移瘤进行治疗。该研究设计可在保护受试患者免受该新技术相关任何不良反应影响的同时，实现对HIFU消融效果的实时评估。
I–IIa 期研究纳入了 15 名患者，共成功实施了 30 次 HIFU 消融，每次消融均在 40 秒内完成，精度达到 1–2 mm。HIFU 消融区域的平均尺寸为 27.5 × 21.0 mm2，对应体积约为 7.5 cm3。正在进行的 IIb 期研究的目标是，对直径小于 20 mm 的转移灶实施消融，并确保 5 mm 的安全边缘。

在2010年3月至2011年11月期间共纳入15例患者。其中，6例患者纳入I期研究，6例患者纳入IIa期第1步，3例患者纳入IIa期第2步。所有患者均接受了右半肝或扩大右半肝切除术。IIb期研究目前仍在进行中，结果尚未描述。I期和IIa期的完整结果此前已有发表14。
第一阶段：
在6例I期患者中共成功创建了十二个HIFU消融灶（图5）。每位患者分别创建了一个表浅HIFU消融灶和一个深部HIFU消融灶。深部HIFU病灶的平均深度为12 ± 2（10–20）mm，对应焦距为22 ± 2（20–40）mm（图3a）。HIFU消融灶与Glisson囊之间的平均距离为7 ± 4（2–13）mm。所有患者在设备准备和使用过程中均保持无菌状态。HIFU消融后邻近组织未见损伤。呼吸和血流动力学参数均无明显变化。HIFU操作的平均持续时间为15 ± 7（9–27）min。HIFU设备集成的超声成像探头平均可显示15个预设区域中的88%（95% CI：67至100%）。
IIa 期：
在第1步的前三例患者中，有1次消融（共6次）的HIFU病灶未包含金属标记物。经回顾操作记录，确认是将Glisson鞘分支误认为金属标记物所致（图6）。根据研究设计要求，又纳入了3例患者，新增的6次HIFU消融均准确覆盖全部6个金属标记物。由于第1步的主要研究目标已达成，指导委员会批准继续推进研究。
第2步的目的是实现距离金属标记物7.5 mm的消融。共完成了六次消融，其距离为7.0 ± 2.3（4.3–9.8）mm，表明可以保留特定区域免受损伤。该操作安全，未破坏无菌状态，邻近器官无损伤，且Glisson包膜未发生破裂。
I 期和 IIa 期的常见次要目标：
在15名患者中创建的全部30个HIFU消融灶均呈轻微的圆锥形。HIFU消融灶的平均长度为27.5 ± 6 mm，平均上部宽度为21 ± 3.9 mm。在超声图像中，HIFU消融灶的平均长度为28.9 ± 4.6 mm，平均上部宽度为23.9 ± 3.8 mm。图4b显示了大体测量结果与超声图像测量结果之间的等级相关系数（r = 0.88；p &lt; 0.001；95% CI，0.82 至 0.91）。
图7展示了成像系统对转移灶的可视化能力。图7a 和7c显示了使用集成于HIFU设备的超声成像探头所获得的两个转移灶的成像实例。图7b 和 7d 显示了术后大体病理学观察到的相应转移灶。HIFU的焦点区域被叠加显示在超声图像上，并在用户界面中呈现，从而可实现对消融位置的精确定位（图7a）。
如图8所示，经治疗与未经治疗的肝组织之间的界限非常清晰（约200 µm）。所有HIFU消融灶周围均可见一圈充血组织形成的晕带。显微镜检查证实，所有HIFU消融区域均表现为均质性坏死。由于HIFU消融与肝切除术之间仅间隔1至2小时，因此无法观察到细胞凋亡的证据。然而，在所有HIFU消融灶中均观察到肝细胞出现明显改变。显微分析证实，所有病例的消融均呈均质性，尤其在血管周围区域表现明显（图8）。
<img alt="用于医疗液体转移的带管路外科设备设置，无菌桌上标注 a 至 d。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig1.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图 1"> 
图 1：HIFU 设备的准备。 HIFU 设备通过将已灭菌的 HIFU 探头覆盖一层含有超声耦合液的无菌包膜来准备。（a）此图显示被无菌包膜覆盖的 HIFU 换能器。（b）此图显示冷却回路的管路。（c）此图显示电源连接器。（d）此图显示超声成像探头的连接器。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="标注组件（a）和（b）、手套及无菌设置的手术器械外科手术示意图" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig2.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图2"> 
图2：HIFU探头的使用。 HIFU探头由手握持，并与肝脏表面接触。（a）此图显示HIFU探头。（b）在消融过程中，HIFU探头在肝脏上的位置被标记出来。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="超声分析，横向扫描，测量距离30.1mm，诊断成像结果。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig3.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图3"> 
图3：靶向过程。（a）用户界面在超声图像上叠加显示HIFU焦点区域的位置，从而可将消融位置准确置于组织中。（b）HIFU照射后即刻，在病灶位置短暂出现气泡云（持续约1分钟）。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig3large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="超声图像及相关性图示；超声图像中的尺寸与大体病理结果的对比（r=0.88，p&lt;0.001）" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig4.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图4"> 
图4：监测。 煮沸后，单个病灶在超声图像上表现为中央为高回声区，边界为低回声区。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig4large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="组织对比；带刻度标记的实验结果；生物医学研究分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig5.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图 5"> 
图 5：两次HIFU消融的宏观可视化图像。 通过大体病理学检查可清晰观察到HIFU消融区域。(a) 本图显示一次典型的HIFU消融。(b) 本图显示在IIa期第1步中产生的一例HIFU病灶。目标是定位金属标记物。肝静脉的存在并未改变消融区域的形状和均一性。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig5large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的高清版本。</a>
<img alt="组织样本上的HIFU病灶；标记的金属标记物、Glisson鞘；实验结果。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig6.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图6"> 
图6：IIa阶段产生的HIFU消融灶的大体观。 在一例中，金属标记物未被包含在HIFU作用范围内。经回顾操作记录，确认是将Glisson鞘误认为金属标记物所致。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig6large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="超声成像与组织活检用于研究的展示；静态与实时分析视图。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig7.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图 7"> 
图 7：利用集成超声成像探头对转移灶进行可视化。 图（a）和（c）展示了使用与HIFU设备集成的超声成像探头所检测到的两个转移灶的实例。图（b）和（d）展示了术后通过大体病理学观察到的相应转移灶。(a) 用户界面显示了HIFU焦点区域的位置，该位置叠加在声像图上，从而可以确定消融在组织中的位置，并可视化判断转移灶是否已被安全边界所覆盖。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig7large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="显微镜下经处理与未经处理的肝细胞；组织学对比，细胞结构分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/57964/57964fig8.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="Figure 8"> 
图8：HIFU消融后的组织病理学检查。 本图展示了一例典型的肝脏H&amp;E染色检查结果。经处理与未经处理的肝组织之间存在清晰的分界，肝细胞出现显著的形态学改变。本图放大倍数为200倍。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/57964/57964fig8large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的高清版本。</a>

本文介绍了一项消融与切除的前瞻性研究，旨在评估术中高强度聚焦超声消融在肝转移瘤患者肝切除术中的可行性、安全性和准确性。

目前，结直肠癌肝转移患者唯一可能实现治愈的治疗方式是手术。然而，仅有不到20%的患者适合接受肝切除术。

这种使用聚焦超声的医疗设备可为无法手术切除的肝转移瘤患者提供一种新的治疗选择。该技术的主要优势在于，借助穿刺和现有的超声成像引导，能够快速、安全地实现大范围肝脏消融，且耐受性良好。HIFU 设备的准备工作将由手术室专科护士 Marie Jo 演示。消毒切口部位后，使用单极刀对麻醉患者进行剖腹手术。然后用剪刀将肝脏从腹膜和血管附着处游离。准备设备时，将消毒后的HIFU探头用专用的无菌袋包裹，袋内含有无菌超声耦合液。在目标区域下方放置一块带有X射线可检测线的20厘米×20厘米腹部纱布垫，以抑制超声波传播，防止对邻近器官造成意外的高强度聚焦超声（HIFU）损伤。将HIFU探头与肝脏表面接触。移动HIFU探头，使其在肝脏表面滑动，直至超声图像上叠加的白色锥形区域所指示的预期HIFU消融位置到达正确位置。进行预期的HIFU消融时需谨慎定位，因为正常组织与内部组织的温度上升程度相同，均会升至80摄氏度以上，导致两种组织中的细胞立即死亡。为启动HIFU照射，需以相同相位激活每个发射器，持续40秒。由于超声消融图像与HIFU照射不同步，因此在消融过程中，声像图中会出现干扰现象。在HIFU单次照射处理过程中，肝组织中可观察到沸腾现象，典型表现为在病灶位置出现持续约一分钟的消融云状区域。单个病灶在超声图像上表现为中央为高回声区，边界为低回声区。随后使用Kelly钳夹碎肝实质以重置肝脏组织。使用剪刀取出标记的组织。然后根据标准操作规程缝合切口。使用手术标记笔在肝脏表面标出HIFU探头声轴的位置，并在每次HIFU照射后，利用集成的超声成像探头沿两个正交平面测量HIFU消融区域的尺寸。术后使用手术刀分离HIFU消融区域和结直肠肝转移灶区域，沿暴露轴切除消融组织，随后获取消融区域的图像，用于大体和组织学分析。在一期试验中，六名一期患者共成功创建了12个HIFU消融灶。深部HIFU病灶的平均深度约为10毫米，最深达20毫米。根据研究设计要求，又纳入了三名患者，所有额外的六个HIFU病灶均被准确地创建在距离六个金属标记物固定距离的位置。此处展示了使用集成于HIFU设备中的超声成像探头所获取的两个转移灶的成像结果，以及这两个转移灶切除后的图像。HIFU焦点区域被叠加显示在超声图像上，并在用户界面中呈现，从而能够精确定位转移灶的位置。经HIFU消融治疗区域与未治疗肝组织之间的边界非常清晰，所有HIFU消融区周围均可见约200微米宽的充血组织晕带。这款新型HIFU设备可在40秒内安全地实现大体积肝组织消融，定位精度达一至两毫米，可在超声成像中清晰识别，并通过可测量的痕迹进行确认。这些初步临床结果为后续临床开发步骤提供了依据，下一步我们将尝试对直径小于30毫米的肝转移小病灶进行HIFU消融，保留5毫米的安全边缘，作用于病灶周围健康的肝组织。若在2B期试验中证实该设备可有效靶向肝转移灶，则下一步将设计一项多中心研究，纳入接受根治性治疗的患者群体，使用这款新型HIFU设备进行治疗。

evaluation-feasibility-safety-accuracy-an-intraoperative-high

Research

科研

JoVE Journal

Cancer Research

癌症研究

术中高强度聚焦超声装置治疗肝转移的可行性、安全性和准确性评价

微泡的超声辐照是一种有前景的策略，可在降低的时间平均声功率下实现肿瘤消融，并实现治疗药物的靶向递送。本研究的目的是开发低占空比的超声脉冲策略和纳米载体，以最大程度地实现非热性微血管消融，并将载药递送至皮下C6胶质瘤。...

通过载药纳米颗粒递送与微血管消融实现小鼠胶质瘤的超声造影靶向治疗

本文介绍了一种肿瘤热消融术。详细描述了整个操作过程，包括治疗前规划和影像学检查、麻醉、辅助技术以促进经皮入路、消融设备在影像引导下定位至肿瘤、热治疗、治疗后护理及随访。...

腹部肿瘤的热消融治疗

本文介绍了利用高帧率超声成像结合发散波和平面波成像，对犬肝脏中高强度聚焦超声（HIFU）消融过程进行实时监测的方法。采用聚焦超声谐波运动成像技术，对消融区域内由声辐射力诱导的位移减小进行成像。...

高强度聚焦超声（HIFU）消融实时监测 体外 使用谐波运动成像进行聚焦超声（HMIFU）的犬肝脏研究

通过一种新颖的方法，即在有或无化疗药物预处理白血病细胞和正常造血细胞的情况下应用低频超声，可实现对人类白血病细胞的选择性损伤。...

产生与定量分析脉冲低频超声以确定未处理及经处理肿瘤细胞的声敏感性

低强度脉冲超声刺激（LIPUS）是一种用于对内源性或工程化细胞进行无创机械刺激的方法，具有高空间和时间分辨率。本文介绍了如何将LIPUS系统整合到落射荧光显微镜上，以及如何在超声传播路径中最小化声阻抗失配，以防止产生不必要的机械伪影。...

多路复用聚焦超声刺激与荧光显微镜技术

本研究描述了一种用于评估超声引导下高强度聚焦超声相控阵系统在焦平面内靶向准确性的实验方案。...

评估超声引导下高强度聚焦超声相控阵系统在焦平面内的靶向准确性

本文介绍了一种利用磁共振引导的高强度聚焦超声产生可控性高热，以在横纹肌肉瘤小鼠模型中触发温度敏感脂质体药物释放的实验方案。...

磁共振引导高强度聚焦超声产生的热疗：小鼠横纹肌肉瘤模型中的一种可行治疗方法

本方案描述了腹腔镜下切除结直肠癌肝转移灶联合超声引导下微波消融的技术。该技术可安全、有效且准确地治疗难治性肝转移灶 &lt;3...

腹腔镜肝切除术联合术中微波消融在结直肠癌肝转移中的应用

转移性克隆定植于远端部位的能力取决于其增殖能力，和/或在宿主微环境中不发生显著增殖而存活的能力。本文介绍了一种动物模型，可对转移性克隆的这两种肝脏定植方式进行定量可视化观察。...

肝内结直肠转移的高级动物模型：成像技术与转移克隆特性

本文介绍了一种利用超声引导将神经母细胞瘤（NB）和尤文肉瘤（ES）细胞（包括已建立的细胞系和患者来源的肿瘤细胞）注射到具有生物学相关性部位的实验方案，以建立可靠的癌症研究临床前模型。...

利用超声引导组织定向细胞植入法建立具有生物学相关性的转移性肿瘤异种移植模型

了解术中高强度聚焦超声（HIFU）消融技术治疗肝转移的可行性、安全性与精准性。该方法利用超声成像引导，可在40秒内实现大体积肝组织消融，为不可切除肝转移患者提供新的治疗选择。

评估术中高强度聚焦超声设备治疗肝转移瘤的可行性、安全性和准确性

探索更多视频