导航MARRVEL：一种整合人类基因组学与模式生物遗传学信息的基于网络的工具

MARRVEL.org 汇集了可提供人类基因与疾病相关性概览的信息，主要关注罕见遗传病。它还从模式生物数据库收集生物学信息。MARRVEL 可以节省大量时间和精力。

如果没有这一工具，用户将花费数小时在不同数据库中搜索信息，而MARRVEL仅需几秒即可获取。目前，全球范围内的医生和科研人员都在积极使用MARRVEL。它有助于疾病诊断，并可作为开展治疗研究时进一步探索信息的起点。

尽管我们的大多数用户具有人类遗传学背景，但来自包括模式生物研究在内的广泛生物医学领域的用户数量正在不断增加。对于基于人类基因和变异体的搜索，请打开 MARRVEL 主页。搜索可以仅使用基因信息、仅使用变异体信息，或同时使用基因和变异体信息进行。

确认候选基因名称是否在输入框下方逐个字符输入时显示。如果搜索结果为阴性，请使用 HGNC 网站确认所用基因符号是否为最新版本。接下来，输入人类变异信息，以了解变异在外显子聚合联盟（Exome Aggregation Consortium）和基因组聚合数据库（Genome Aggregation Database）中的显示方式，或根据人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society）指南使用基于转录本的命名法。

对于基因组位置命名法，应使用与人类基因组组装版本19（Homo sapiens genome assembly 19）相对应的坐标。若要在MARRVEL中获取与人类目标基因相关的模式生物数据，请使用基因功能表来获得八种模式生物各自的以下信息。由于每个基因名称均链接至相应模式生物数据库中的基因页面，可点击这些链接以进一步了解每种模式生物的表型信息及相关资源。

例如，在 FlyBase 上，会列出已构建的所有等位基因、各自的表型以及各等位基因在公共品系保藏中心的可获取情况。在基因功能表中，点击 PubMed 链接，可查看与各生物中目标基因相关的出版物列表。若要了解模式生物基因可能是人类目标基因同源物的置信度，请查看 DIOPT 列，以获得该模式生物基因被多少种同源基因预测算法判定为人类目标基因同源物的量化指标。

取消勾选“仅显示最佳 DIOPT 分数基因”复选框，以显示所有候选基因，这些候选基因通常包括每个模式生物中的旁系同源基因以及非必需为直系同源基因的同源基因。为确定目标基因或蛋白质的表达情况，请查看“表达”列，其中列出了在人类或模式生物数据库中已报道表达该目标基因或蛋白质的组织列表。人类转录组数据来源于基因型-组织表达数据库（Genotype-Tissue Expression，GTEx），人类蛋白质表达数据来源于人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）。

在“表达”列中，部分数据会显示一个带有弹出链接的按钮，例如针对人类和果蝇数据的按钮，可通过热图展示基因或蛋白质的表达模式。其他数据则以超链接形式指向相应模式生物数据库的页面，供进一步查阅。如需访问基因本体（Gene Ontology）术语，请查看“分子功能”、“细胞组分”和“生物过程”列。

这些数据已根据实验验证代码进行筛选，展示的是基于各模式生物中直接实验证据的基因本体（Gene Ontology）术语。请使用 Monarch Initiative 导航至特定人类基因的 Phenogrid 页面，此时将显示一个图表，快速比较该目标基因相关表型与已知人类疾病以及具有表型重叠的模式生物突变体之间的关系。

如果某个小鼠基因已有或计划由国际小鼠表型联盟（International Mouse Phenotyping Consortium）构建敲除小鼠，点击 IMPC 将链接至详细描述该敲除小鼠表型及其在公共品系资源中心可获取情况的页面。要获取目标人类蛋白的预测蛋白结构域信息，请点击“人类基因蛋白结构域”（Human Gene Protein Domains）框。该数据来源于 DIOPT，其整合了蛋白质家族和保守结构域数据库的信息。

由于两个来源中注释的结构域存在部分重叠，单个残基可能被多次注释。然后使用“Multiple Protein Alignment”框获取由DIOPT生成的氨基酸多序列比对结果，该结果针对每种蛋白质使用了多种氨基酸或核苷酸序列比对程序。若要突出显示感兴趣的氨基酸，请滚动至该框底部，输入感兴趣的氨基酸编号。

要基于模式生物基因在 MARRVEL 中开始搜索，请点击“Model Organisms Search”并选择目标模式生物。输入模式生物的基因符号，在基因符号自动补全后点击该符号，然后点击“Search”。如果搜索结果为阴性，请核对模式生物数据库中使用的官方基因符号。

如果搜索结果仍为阴性，可访问 DIOPT 和正交基因预测搜索数据库，以评估目标基因是否存在可靠的预测正交基因。如果搜索结果为阳性，请查看 DIOPT 评分以及“人源基因至模式生物”列中的最佳评分，以筛选人源基因。若该基因的 DIOPT 评分为 3 或更高，且“人源基因至模式生物”列中的最佳评分为“是”，则很可能存在多个与目标模式生物基因正交的基因。

点击“MARRVEL it”链接，以显示每个人类直系同源候选基因的搜索结果。在此情况下，仅有一个候选基因。要解读感兴趣基因及其变异位点的MARRVEL人类遗传学结果，请点击在线人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man，简称OMIM）。

使用“人类基因描述”框获取有关该基因及其基因产物已知信息的简要概述。使用“基因-表型关系”框确定目标基因是否已知为孟德尔遗传病致病基因。该框将提供经人工整理的手动 curated 已知疾病及其他与目标基因相关的表型关联信息。

可以使用“OMIM 报道的等位基因”框获取由该数据库整理的致病性变异列表，以查看感兴趣的变异是否已被 OMIM 整理为致病性变异。在本示例中，对人类 TBX2 基因进行了搜索，以评估该基因已知的生物学功能，以及在一个患有罕见疾病的小型家族中发现的特定错义变异对该基因可能产生的功能影响，该疾病涉及骨骼、心脏和免疫系统。此处可查看 TBX2 搜索结果的输出内容。

根据 MARRVEL 中展示的模式生物信息，可以快速确定该目的基因从线虫（C.elegans）和果蝇（Drosophila）到人类均具有保守性，且目的氨基酸——精氨酸 20——在进化过程中也高度保守。需要注意的是，大鼠 TBX2 在该区域的比对效果较差，这可能是由于比对所使用的转录本所致。通过查看不同物种中 TBX2 直系同源基因的基因本体（Gene Ontology）术语，可以发现 TBX2 编码一种转录因子，已在小鼠和斑马鱼中被证实参与心脏形态发生及其他生物学过程。

由于人类 TBX2 在基于心脏的基因型组织表达和蛋白质图谱中均有表达，且携带 TBX2 变异的患者表现出心脏缺陷，因此可以得出结论：该变异是值得通过实验进一步探索的良好候选对象。基因名称可能随时间而变化，因此重要的是要确认您使用的是基于人类或模式生物数据库的最新官方基因符号。有关可开展的进一步实验研究，请观看我们配套的 JoVE 视频文章《利用果蝇进行与疾病相关的人类罕见变异体的体内功能研究》。

MARRVEL 一直致力于帮助临床医生和研究人员促进疾病诊断和机制研究。随着项目不断推进，我们将通过添加新功能继续提供支持。MARRVEL 正在持续升级，因此我们建议用户阅读“最新动态”部分，以及时了解已推出的新功能。