Name: 帕金森病中运动与认知功能的动态数字生物标志物 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-07-24T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 28 s
Description: 了解如何利用可穿戴传感器和运动捕捉系统对帕金森病患者的认知与运动功能进行数字化评估。该方法通过同步脑电、动作和音频数据流，建立动态数字生物标志物，实现疾病的个性化分层与追踪。

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本研究部分由罗格斯大学发现信息学研究所资助JR，罗格斯大学TechAdvance基金资助EBT和JV，新泽西州州长自闭症研究与治疗委员会资助EBT，以及迈克尔·J·福克斯基金会资助RD。

本文所述所有方法均已获得罗格斯大学机构审查委员会的批准。
1. 受试者与采集系统的设置
<ol>
	<li>获取参与者的知情同意。 
	注意：参与者应被诊断为帕金森病，或未被诊断患有任何神经系统疾病，以作为健康对照参与者。健康参与者应在性别和年龄上与患者参与者相匹配。所有参与者应具备持续行走5分钟的活动能力。</li>
	<li>测量参与者身体尺寸（身高、足长、臂展、踝高、髋高、髋宽、膝高、肩宽、肩高；图2A），以便后续在动作捕捉系统中创建其身体虚拟模型。 
	注意：该信息用于动作捕捉系统，以准确记录参与者身体的位置数据。</li>
	<li>设置动作捕捉系统，包括17个无线运动追踪传感器及运动追踪软件。
	<ol>
		<li>将传感器放置于以下身体部位：头部、胸骨、骨盆、右肩、右上臂、右前臂、右手、左肩、左上臂、左前臂、左手、右大腿、右小腿、右脚、左大腿、左小腿、左脚（图2B）。使用绑带固定这些传感器，以确保运动不受干扰。</li>
		<li>所有传感器正确放置后，校准参与者姿态以创建其虚拟模型。 
		注意：校准方法的详细信息可参见Roetenberg等人的研究9。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>设置脑电图（EEG）设备及EEG记录软件。
	<ol>
		<li>在头皮上布置31个传感器，并将记录设备置于参与者头部后方。将通道传感器放置于以下位置：P7、P4、Cz、Pz、P3、P8、O1、O2、T8、F8、C4、F4、Fp2、Fz、C3、F3、Fp1、T7、F7、PO4、FC6、FC2、AF4、CP6、CP2、CP1、CP5、FC1、FC5、AF3、PO3（图2C）。</li>
		<li>将剩余的一个通道传感器（Oz）连接至接口，用于测量心电信号，将该连接的传感器置于参与者左侧腹部（图2C）。</li>
		<li>在参与者左耳后方连接两个参考通道传感器，然后使用注射器向脑电帽上的传感器注入电极凝胶（图2C）。</li>
		<li>完成后，启动记录软件，开始采集数分钟的脑电活动信号，直至信号稳定。 
		注意：图2D展示了来自中枢神经系统（CNS）和自主神经系统（ANS）的脑电信号示例波形。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>设置麦克风以采集参与者的声音。将麦克风置于参与者前方，并连接至运行实验室流层（LSL）的计算机（见下文LSL说明）（图2E）。</li>
</ol>
<img alt="用于运动和心电图监测的可穿戴传感器系统示意图、脑电图设置、数据分析图。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig2.jpg" data-altupdatedat="1788282455000" data-alt="图 2"> 
图 2： 将传统临床测试数字化的设置，同时整合来自无创无线可穿戴生物传感器的多种波形。（A）绘图任务设置：实际患者佩戴无创可穿戴传感器，并根据采集到的运动学数据实时渲染出虚拟形象。（B）一组小型轻量级运动追踪传感器（60 Hz）的传感器位置分布，运动数据在全身范围内同步共注册。（C）脑电图（EEG）电极分布图及参考位置。（D）来自31个导联的示例脑电图波形，以及从Oz导联提取的心电信号。（E）参与者在计数任务期间语音的示例波形。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<ol start="6">
	<li>设置LSL系统以同步脑电图、运动和音频信号流，以及鼠标点击时间戳（图3A).
	<ol>
		<li>打开 Lab Recorder 应用程序。</li>
		<li>打开用于小鼠的LSL应用程序和内部开发的Xsens同步应用程序，并通过勾选复选框将其链接到Lab Recorder应用程序 鼠标按键 和 追踪器运动学 在 从流中记录 部分 
		注意：实验过程中将使用 Mouse 应用程序对事件进行时间戳记录。</li>
		<li>通过勾选复选框，将脑电图、运动和音频信号连接至Lab Recorder应用程序 音频捕获 Windows, LSL-EEG, 位置 在 从流中记录 部分 
		注意：LSL 系统能够在研究实验中实现测量时间序列的统一采集，支持时间同步、网络连接和实时访问，并实现数据的集中采集、查看和磁盘记录。在本方案中，LSL 系统在个体自然执行传统临床任务时，同步流式传输来自中枢神经系统（CNS）、周围神经系统（PNS）和自主神经系统（ANS）的信号。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>设置笔移动的记录，包括数位板和运动分析软件（图3B).
	<ol>
		<li>将绘图板和数位笔放在参与者面前。</li>
		<li>将平板电脑连接至运行运动分析软件的计算机。</li>
		<li>在平板电脑上放置一张白纸，并用胶带固定。 
		注意：请提前准备好纸张，在纸上画出一个方框，用于提示参与者绘图的位置。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>开始记录。
	<ol>
		<li>按压 记录 在LSL、动作捕捉软件和脑电图记录软件中。</li>
		<li>在每个任务开始和结束时，通过点击动作捕捉软件上的时间戳按钮并使用鼠标点击来记录时间戳。 
		注意：通过这种方式，时间戳将同时记录在LSL流数据和动作捕捉数据中。这样可以确保在记录过程中，如果其中一个时间戳功能失效，仍有备用的时间戳。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
<img alt="通过传感器和输入设备、数据流、实时处理展示实验室流层的示意图。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig3.jpg" data-altupdatedat="1788282455000" data-alt="图3"> 
图3： 通过通用中央处理单元的实验室流层（LSL）系统实现信号数字化与同步。（A）LSL系统可同步整合周围神经系统运动信号（PNS）、脑电图（CNS）、心电图（ANS）、语音信号，并通过鼠标点击进行时间戳标记。（B）数字化书写板与笔在执行标准化认知测试绘图任务期间，记录笔尖的运动学参数（位置）。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig3large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
2. 实验步骤
<ol>
	<li>执行任务1——Benson复杂图形复制（即时）10（1分钟）。
	<ol>
		<li>指导受试者在纸上复制Benson图形，并记住该图形的设计，因为稍后会要求其凭记忆再次绘制。 
		注：该测试旨在评估受试者的视觉结构能力和视觉记忆功能（图4A）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>执行任务2和任务3——连线测试A部分（3分钟）。
	<ol>
		<li>指导受试者将按升序编号的圆圈用线连接起来。 
		注：本部分包含两个任务，其中第一个（任务2）为完成样例测试（包含8个数字），第二个（任务3）为完成正式测试（包含25个数字）。该测试是陆军个体测验量表11的组成部分，用于评估处理速度和执行功能，依赖于视动协调和感知扫描技能（图4B）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>执行任务4和任务5——连线测试B部分（5分钟）。
	<ol>
		<li>指导受试者将包含数字或字母的圆圈用线连接，按升序排列，并在数字与字母之间交替进行。例如，序列为：A到1；1到B；B到2；2到C。 
		注：本部分包含两个任务，其中第一个（任务4）为完成样例测试（包含4个数字和4个字母），第二个（任务5）为完成正式测试（包含13个数字和12个字母）。连线测试B部分与A部分类似，但要求更高的认知灵活性，因为受试者需在数字和字母集合之间不断切换（图4B）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>执行任务6——时钟绘图（1分钟）。
	<ol>
		<li>指导受试者绘制一个带有数字1至12的模拟时钟，并将时间设置为11点10分。 
		注：该测试是蒙特利尔认知评估（MoCA）12的一部分，用于评估受试者的视觉结构能力（图4C）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>执行任务7——Benson复杂图形复制（延迟）10（1分钟）。
	<ol>
		<li>指导受试者在一张空白纸上凭记忆绘制Benson复杂图形。 
		注：该测试用于评估受试者的视觉结构能力和视觉记忆功能（图4A）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>执行任务8和任务9——数字广度测试（顺背和倒背）13（10分钟）。
	<ol>
		<li>指导受试者重复实验者大声读出的数字。</li>
		<li>对于任务8（顺背），要求受试者按相同顺序重复数字；对于任务9（倒背），则要求其按相反顺序重复。两项测试中，每个序列长度均进行两次试验，顺背测试的数字长度范围为3至9位，倒背测试为2至8位。持续测试，直至同一长度的两个数字串均未能正确复述。 
		注：两项测试均用于测量短暂保持信息的能力，但倒背测试（任务9）还测量了对数字进行操作和逆转序列的能力。因此，在本研究方案的背景下，该任务测量了与语音生物节律输出相关的记忆和认知成分。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
<img alt="认知测试示意图，比较本森图形与连线图形在即时回忆和延迟回忆中的表现。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig4.jpg" data-altupdatedat="1788282455000" data-alt="Figure 4"> 
图4：迈向临床指导下的数字生物标志物与评分卡：传统临床测试的数字化，以实现临床标准与数字生物物理数据的整合。 来自标准化认知测试的示例轨迹。(A) 向参与者提供的本森复杂图形，要求其立即复制（中图），或在10分钟延迟后凭记忆绘制（右图）。(B) 连线测试A任务，要求用线条按升序连接数字（上图）；连线测试B任务，要求交替连接字母与数字（下图）。(C) 绘制钟表，并按指示将时间设为11点10分。在所有示例轨迹中，灰色线条表示绘图过程中笔尖提起的轨迹，蓝色线条表示实际的笔迹绘制。在分析中，我们同时考察这两类轨迹。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig4large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的高清版本。</a>
<ol start="7">
	<li>执行任务10、11和12——指点任务（10分钟）。
	<ol>
		<li>在受试者前方放置一个目标物，供其指向并触碰。</li>
		<li>对于任务10（对照），指导受试者用惯用手以自主节奏指向目标物40次。</li>
		<li>对于任务11（节拍器），指导受试者以自主节奏指向目标物40次，同时在背景中设置节拍器频率为35 bpm，但不要向受试者说明节拍器的存在。</li>
		<li>对于任务12（节律性指点），指导受试者按照设定为35 bpm的节拍器节奏指向目标物40次。 
		注：指点任务可将受试者的运动分为主动阶段（前向运动，即手从静止位置开始移动直至接触目标物）和自发阶段（后向运动，即手接触目标物后返回至静止位置），从而分析受试者在施加自主控制（主动运动）和几乎不施加控制（自发运动）时的生物物理信号（图5A）。通过引入节拍器节律并要求受试者按节拍进行指点，可比较受试者在自主节奏运动与主动跟随外部节拍控制运动节奏时的生物物理信号差异。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>执行任务13、14和15——行走任务（25分钟）。
	<ol>
		<li>指导受试者在三种不同条件下自然行走5分钟。</li>
		<li>对于任务13（对照），指导受试者在房间内自然行走。</li>
		<li>对于任务14（节拍器），指导受试者在房间内自然行走，同时在背景中设置节拍器频率为12 bpm。</li>
		<li>对于任务15（节律性呼吸），指导受试者在房间内自然行走，同时使其呼吸频率与设定为12 bpm的节拍器节律同步。 
		注：通过引入节拍器节律，可比较受试者在全身自主运动和呼吸时的生物物理信号，以及在全身运动的同时主动控制通常为自动调节的呼吸节奏时的生物物理信号（图5B）。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
<img alt="运动控制分析；指向与行走生物力学图；运动捕捉实验" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig5.jpg" data-altupdatedat="1788282455000" data-alt="图5"> 
图5：三维 (三维轨迹及其在上身自主运动过程中产生的速度-幅度时间序列输出。采用运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）中的动能震颤任务变体，检测目标指向行为以评估自主控制能力。 (A) 参与者与虚拟形象以坐姿完成上半身目标指向任务（顶部）；前后运动（朝向目标与返回静息位置）的三维位置轨迹（左下）；以及相应的线速度曲线，显示由线速度矢量流计算得出的速度幅度（m/s）时间序列波动及峰间间隔时间（ms）（右下）。B) 参与者与虚拟形象在行走任务中的表现（顶部）；不同身体部位的三维位置轨迹（左下）及相应的速度曲线（右下）。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig5large.jpg" target="_blank">请点击此处以查看此图的放大版本。</a>
<ol start="9">
	<li>进行任务16和17——面部视频记录（10分钟）。
	<ol>
		<li>指导受试者舒适地坐好，并在受试者正前方架设摄像头。</li>
		<li>对于任务16（对照），指导受试者注视一个无任何刺激物的空白区域，持续5分钟。</li>
		<li>对于任务17（微笑），指导受试者观看一段有趣的视频，持续5分钟。 
		注意：设置过程约需30分钟，整个实验流程约需60分钟，另需10分钟用于PWP。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>

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作者无任何利益冲突需要披露。

本研究介绍了一种新方案，可将传统临床测试与个体执行测试时神经系统输出的生物物理信号所产生的数字数据相结合。我们引入SPIBA和MMS作为统一平台，以整合不同类型的数据，例如来自纸笔观察方法的离散评分和来自生物物理传感器的连续数字数据。本方法通过帕金森病患者队列（PWP）以及年龄和性别匹配的健康对照组进行演示，并额外纳入一名年轻健康对照个体作为理想的健康参考标准用于比较。我们表明，传统的临床测试（例如MoCA和MDS-UPDRS中可能包含的测试）可用于对队列进行中位数排序，并自动从群体评分的固有变异性中提取信息，从而根据临床定义的严重程度水平在数字领域对数据进行分层。这些分层水平与临床MDS-UPDRS评分及认知/记忆测试表现具有良好的一致性。在另一层面的应用中，我们分析了来自中枢神经系统（CNS）、周围神经系统（PNS）和自主神经系统（ANS）层面所获取的神经生物节律，进而表征不同层次的自主性与控制能力。我们提供了通过临床标准视角分析所得的示例数据及源自这些数据的随机特征。在此方法下，我们能够区分患者与健康对照个体；并通过数字生物节律进一步在PWP内部依据其临床定义的严重程度水平进行区分。
通过以这种方式将生物物理数字数据与临床标准相对应，我们提供了一套可解释的标准，能够更动态地追踪个体化结果的变化。我们将这些新的结果测量指标称为动态数字生物标志物（dynamic digital biomarkers），因为它们基于数字数据，同时依据已被广泛确立并验证的临床标准提供可解释的结果。这些指标源自神经系统过程的时间序列数据，能够捕捉此类过程的动态特性。特别是，我们能够同时利用运动和非运动标准。因此，我们可以开始量化帕金森病（PD）中现已知早于运动症状恶化的非运动方面，而这些运动症状迄今为止一直被用来定义该疾病。例如，本文所展示的面部分析可用于检查快速眼动（REM）睡眠期间自发的面部微动作，从而建立一套可预测运动功能恶化的指标。同样，我们也可利用这些方法评估日常活动中疼痛水平，并分析其与REM睡眠期间活动的潜在关联。这一点非常重要，因为REM睡眠障碍和疼痛调节异常均已被证实早于后续定义帕金森病严重程度的运动问题5,6,7。通过对各种传统临床任务进行数字化处理，本研究还表征了嵌入在用于评估认知和记忆能力的临床任务中的其他非运动活动，并将这些活动的指标与运动症状进行了映射。这些方法有助于连接帕金森病的基础研究与临床实践，也可推广应用于其他神经系统疾病。
除了面部的运动输出外，在快速眼动（REM）睡眠期间，我们还可以通过自然社交情境中的面部动作，结合自我感知或本体感觉再反馈的框架，来评估患者大脑可能接收到的再反馈水平。在此研究中，尽管三叉神经传入区域V1、V2、V3所对应的面部微动作存在极为细微的差异，但仍能在代表性受试者中确定：在从中性状态转变为自然微笑状态时，面部哪一个区域对随机性信号特征的影响最为显著。这表明，利用SPIBA和MMS，我们将能够评估帕金森病（PD）中与来自本体感觉-触觉通道的感觉输入困难相关的其他非运动（感觉）方面问题。这些问题在PD中已被发现存在异常，甚至在疾病早期阶段即已出现24。由于感觉与运动功能密切相关，此类信息可能有助于我们预测该疾病进展后期将出现的更明显的运动障碍1,7。我们推测，面部三叉神经区域的本体感觉通道还可能帮助我们区分不同类型的疼痛调节障碍，包括与睡眠改变相关的问题5,6。
目前的方法提供了一种在不同条件下，同步检测中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统所产生生物物理信号的新途径，这些条件需要不同的认知能力以及不同水平的自主性和神经运动控制。通过在标准化的MMS数据上应用SPIBA框架，结合随机分析和成对网络分析，还可以客观地表征认知活动。本实验中使用的十五项任务需要不同类型的认知技能（例如，视觉建构能力、视觉记忆、知觉扫描能力）以及不同水平的认知控制（例如，有意识地调节指点速度、按指示调节呼吸频率）。因此，这些任务过程中所表现出的中枢-周围-自主神经系统间生物物理信号传递的随机性和连接模式，可用于表征不同水平的认知负荷及其对运动输出的影响。
在强调我们新分析方法和协议优势的同时，我们也指出了在采用本记录平台进行同步数据采集时需要考虑的注意事项和实际局限性。这是因为在本实验设置中，需要在单台计算机上同时运行多种记录软件以实现数据同步，这就要求计算机具备较高的计算能力；否则可能导致数据丢失、计算机卡顿和/或产生过多噪声。在当前的设计中，脑电图（EEG）和动作捕捉两种流式软件以及LSL均在同一台计算机上运行。因此，我们必须警惕处理负荷过重和计算机可能冻结的问题。这也是我们为何利用其中一个EEG通道来提取心电图（ECG）信号的原因之一。配备更高内存容量和更快处理器的计算机或许能够同时处理独立的ECG软件，并与EEG及运动学传感器网格进行并行数据流传输。这些问题本质上属于实际操作层面的问题，与我们所提供的分析方法（SPIBA）和标准数据类型（MMS）无关。然而，我们仍认为有必要提醒最终用户，在设计多源数据同步采集方案之前，应充分评估计算机的计算能力。
我们指出的另一个注意事项是，本方案中所展示的15项任务仅是可用于开发动态数字生物标志物的任务子集。由于篇幅限制，本文仅列举了其中一部分任务，并选择了涉及不同控制水平和身体运动的任务；实际上，我们还可以添加本文未包含的其他任务。我们的目标是筛选出更小的任务子集，以减少所需的时间和精力。事实上，根据我们实验室的研究，指向任务（任务10−12）是一类能够有效且高效地表征生物节律随机特征的任务，这些特征会因自主控制程度的不同以及包括帕金森病（PD）在内的神经系统疾病而发生变化24,30。
本研究展示的代表性结果仅是利用来自生物传感器波形和摄像头运动捕捉的MMS数据集通过SPIBA方法所能实现内容的一小部分。为便于说明，我们分析了MMS的幅值，并重点关注由个体身体重心（COM）得出的线速度幅值波动。COM信号是来自我们共同配准的全部17个身体传感器网格的综合信号。然而，我们的分析还可扩展至其他旋转参数以及其他产生波动参数时间序列的动力学变量（例如力和压力）（如我们对面部数据的处理）。此外，由于篇幅限制，我们仅以脑电图（EEG）数据的头皮幅值信息为例进行分析，但这些分析方法同样可应用于源空间导出的数据31。对于所有类型的数据，我们还可以分析峰间时间间隔的随机性（而非峰幅值），这些时间间隔同样可生成时间序列。其他参数的时间序列也可从此类波形中提取，其MMS可用于评估所构建网络中的协调性和连接性32,33,34。此外，这些分析还可拓展至频域分析34。除了互信息网络分析外，我们还可关注网络的其他拓扑特征，以区分帕金森病患者（PWP）与健康对照者，并对PWP进行分层。本文旨在突出这些分析方法作为工具的实用性；通过此类特征刻画，我们将获得必要的知识，以对这些分析工具所提供的数字化数据做出具有临床依据的解读。
本研究中描述的现有方法旨在介绍SPIBA和MMS在临床与数字数据整合方面的多种潜在应用方式。我们提出这一统一平台、标准化数据类型及实验方案，旨在使数字数据能够反映临床标准，同时将数字数据的更高精度反哺于传统的纸质记录方法。此类改进将实现以下目标：1）更准确地追踪治疗过程中症状的变化；2）加深对帕金森病（PD）自然进展过程的长期理解；3）促进PD症状表现的分层（这可能为不同亚组患者制定独特的临床建议提供依据）。因此，我们希望将这些方法应用于PD的进一步研究，同时也看到其在临床实践中的应用价值。通过使用商用级设备（如智能手机），可获取生物物理数据，并执行本文所展示的分析。目前，已有多个项目正致力于大规模收集此类数字数据，例如罗切斯特大学的mPower应用程序研究（https://parkinsonmpower.org）以及Kaggle平台上的相关项目。事实上，利用这些开放获取的数据资源，我们已能够基于智能手机加速度计数据区分PD患者与正常衰老个体，并自动分类本文所述临床测试中包含的各类活动35。
下一步，我们计划从更广泛的帕金森病患者群体及其匹配的对照组参与者中收集更多数据，并在不同时间点进行记录，以便能够利用我们的方法同时开展横断面和纵向分析。我们预计，所收集的这些数字数据将产生远超各部分总和的价值，真正实现神经病学和精神病学领域精准医疗的核心理念。

精准医学（PM）（图1）已发展成为一种强大的平台，可用于开发个性化的靶向治疗。在癌症研究领域，这一模式已取得显著成功，其核心理念有望在不久的将来彻底改变医学领域1。精准医学整合了从患者自述到基因组学等多个层面的知识。通过综合所有这些层面的信息，可实现个性化评估，从而解读数据并提出更精确的治疗建议，以全面考虑个体生活的各个方面。
将PM平台应用于神经系统神经精神和神经系统疾病时存在若干挑战2,3，这些挑战最近已被提出4。其中一项挑战在于所获取数据的差异性，即来自基于观察的临床纸质评分方法的离散评分数据，与直接从神经系统输出获取的连续生物物理数据（例如通过生物传感器）之间的差异。临床评分数据往往采用“一刀切”的静态模型，强制使用单一的（理论上的）概率分布函数（PDF）。这种a priori假设在数据上施加时缺乏充分的实证验证，因为规范性数据本身尚未被系统采集和表征。因此，目前尚无基于适当相似性度量的标准来描述人类神经系统在个体健康老化过程中典型的成熟状态，以及用于刻画这些参数变化的概率空间随时间推移而发生的变化速率。在缺乏规范性数据和适当相似性度量的情况下，无法量化个体生命过程中与典型状态的动态偏离程度，也无法预测即将到来的变化所导致的感觉后果。
<img alt="精准医疗示意图；数据整合概念；知识网络层级；从基因组学到行为。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59827/59827fig1.jpg" data-altupdatedat="1788282455000" data-alt="图 1"> 
图 1：精准医疗平台：填补行为与基因组学之间的空白，推动神经系统疾病的神经及神经精神障碍个体化靶向治疗的发展。 该精准医疗平台可用于开发个体化靶向治疗，进而应用于神经系统神经及神经精神障碍的诊断与治疗。然而，在知识网络中，行为分析层面需要范式转变，以将生物物理数据中涌现的新型数字结局指标与更传统的临床标准相整合。未来的一项挑战在于，为实现此类整合提供统计学上严谨的方法和新颖直观的可视化工具，同时促进临床医生、患者及照护者使用数字结局测量指标。本图经美国科学促进会许可，改编自 Hawgood 等人1。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59827/59827fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
目前的“总体平均”方法将个体数据中的随机波动平滑为噪声，即个体自然衰老、疾病进展以及神经系统在接受和响应治疗过程中所表现出的信号变异性。由于缺乏规范性数据（即对健康人群大样本横断面和纵向研究的评估），我们难以理解健康衰老过程中的典型神经动态变化。因此，当某种病理状态开始在个体中系统性显现时，我们很难普遍性地预测其后果。预测性方法对于设计再生疗法和/或减缓退行性过程的神经保护疗法至关重要。帕金森病就是一个典型例子，其疾病表现之前存在许多其他可测量的症状。如今我们已知，明显的运动障碍出现之前，往往先出现较不明显的感官问题，例如嗅觉功能减退5,6、言语模式改变、快速眼动（REM）睡眠异常7，以及其他与肠神经系统功能相关的非运动症状8。当疾病表现出来时，系统中多巴胺能神经元已出现显著损耗；然而，非运动症状本可以预测部分目前主要用来诊断该疾病的可见运动功能障碍。
有必要改变当前的分析模型，重视对神经系统各个层面实证数据的准确表征，因为生物节律性运动在这些层面显现，并可与多种传感器同步记录为时间序列数据加以动态利用。广义的运动数据不应局限于动作本身及其所反映的障碍。来自神经系统所有生物节律的数字数据（包括非运动性波形）均具有预测潜力，可能有助于我们预防或延缓快速的神经退行性病变。然而，在扩展所采集数据类型的同时，我们应避免沿用当前用于分析此类数据的参数化线性统计推断与解释模型的固有假设。评估这些线性模型是否适用于研究神经系统病理中受随机波动和动态变化影响的高度非线性问题，将是至关重要的。当前假设-分析流程中的局限性存在于所利用的两类数据中：一类来自离散的临床评分，另一类来自连续的数字化生物物理波形。在两者仍相互割裂的情况下，设计新的框架以实现这两类数据的合理整合显得尤为重要，从而将数字化结果与临床标准相统一，促进患者、照护者和临床医生对新兴数字技术的有效应用。
为了克服其中一些挑战，我们近期改进了图1中的PM平台，以实现对神经及神经精神疾病的精准表型分析3。为此，我们设计了一种新方法，将行为数据的采集、分析与解释同传统的临床评分测试相结合，以揭示认知与运动现象之间的复杂关联。更具体而言，我们对传统的纸笔测试方法进行了数字化改造。仅依靠这些传统方法所获得的数据过于粗糙，难以捕捉肉眼无法察觉的重要信息。然而，若将其与来自生物物理传感器的数字化数据结合使用，则为新兴数字技术与临床标准之间的衔接提供了新途径，有助于推动临床医生在未来不久采纳这些技术。
本文介绍了在临床评估背景下使用数字数据的方法。具体而言，在受试者执行临床任务时（例如，在蒙特利尔认知评估（MoCA）测试中绘制时钟），来自神经系统的生物节律会在不同的功能层面同步记录。这些层面包括脑电图（EEG）、心电图（ECG或EKG）、身体的语音模式和运动学信号，以及受试者在数字化平板上绘制时钟时所用手持笔的运动学输出。我们还采集受试者绘图过程中面部的视频数据，以进行情感状态预测性的情感分析。随后，这些数据通过个体化行为分析新型统计平台（SPIBA）进行分析，并依据此类测试所基于的临床标准进行解读。更具体地说，利用离散评分对患者队列进行中位数排序，从而根据该临床标准对群体进行分层。然后，我们可以分析由此划分出的各组的连续生物物理数据，寻找能够从多个参数维度上从根本上区分不同患者亚群的、由数字驱动的随机性判据。此外，通过独立地分析连续生物物理数据，依据队列中每个个体固有的波动情况，并在对临床标准设盲的条件下，我们可探索队列中自发形成的聚类，并比较这些聚类在多大程度上与基于临床标准所识别出的亚型聚类相对应。
该方法提供了一种新途径，用于从海量生物物理数字数据中识别最能有效捕捉不同亚型之间差异的参数，并将这些差异作为潜在的良好候选指标，用于在盲态下对帕金森病患者（PWP）进行分层，即在来自普通人群的随机抽样中进行分层。该方法的意义体现在两个方面：我们能够在充分整合来自生物传感器和临床标准的不同类型数据（即时间序列形式的连续数字生物物理数据，以及传统测试中的离散临床评分）的基础上，真正实现治疗的个性化。 
尽管这是一种适用于所有神经系统疾病的通用方法，但我们将在卒中后偏瘫（PWP）的背景下阐述本研究工作，并提出新的统计推断方法，用于分析在实施此类临床测试时同步采集的连续数字数据，同时考虑离散的临床评分系统。因此，本研究使得数字结果能够被临床解读，并适用于临床环境中的实际应用。最后，我们提出了若干建议，以帮助设计新的可视化方式来呈现个体化结果，并将其嵌入到新开发的应用程序中，便于患者、护理人员以及临床工作人员在家庭和临床环境中便捷使用。

<table><tbody><tr><td>Enobio 32</td><td>NE Neuroelectrics</td><td>NE006WF</td><td>用于记录脑电图（EEG）的可穿戴无线电生理传感器系统</td></tr><tr><td>触控笔</td><td>Wacom</td><td>KP1302</td><td>数位板笔</td></tr><tr><td>Intuos Pro</td><td>Wacom</td><td>PTH451</td><td>绘图板</td></tr><tr><td>Lab Stream Layer System</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>用于同步不同设备的开源软件</td></tr><tr><td>麦克风</td><td>Zaffiro</td><td>B07BDFP6XC</td><td>计算机麦克风</td></tr><tr><td>MovAlyzeR</td><td>Neuroscript</td><td>Version 6.1.0.0.</td><td>笔迹运动分析软件</td></tr><tr><td>MTw Awinda 无线动作追踪器</td><td>Xsens</td><td>MTw Awinda</td><td>动作捕捉系统</td></tr><tr><td>MVN Analyze</td><td>Xsens</td><td>Version 2019</td><td>动作追踪软件</td></tr><tr><td>NIC 2.0</td><td>NE Neuroelectrics</td><td>NE001SW2</td><td>Neuroelectrics 仪器控制器（NIC）脑电图流式传输软件</td></tr><tr><td>OpenPose</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>用于提取面部信息的开源机器学习软件</td></tr></tbody></table>

帕金森病运动与认知功能的动态数字生物标志物

Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease

由于帕金森病（PD）是一种异质性疾病，因此迫切需要个体化医疗以优化治疗。目前，用于追踪疾病进展的传统纸笔症状评估方法所提供的标准评分过于粗糙（离散），难以在面对巨大症状多样性的情况下捕捉临床现象的精细程度。因此，传感器、可穿戴设备和移动设备正越来越多地被纳入帕金森病的研究和常规诊疗中。尽管这些数字测量手段更为精确，但其产生的数据相比传统测量方法更缺乏标准化和可解释性，因此，这两类数据在很大程度上仍处于相互隔离的状态。上述两个问题均阻碍了该领域最精确评估工具在临床中的广泛应用。本方案旨在解决这两个问题。我们采用传统任务来评估认知功能和运动控制，在对受试者进行测试的同时，利用可穿戴设备无创地同步采集生物物理信号。随后，我们将传统纸笔方法所得评分与持续记录的数字数据进行整合。我们提出了一种新型标准化数据类型及统一的统计平台，能够动态追踪个体在不同条件下的随机性特征变化，这些条件可探测神经运动控制从自主到自主神经等不同功能水平的表现。该方案及标准化统计框架提供了与已验证临床量表相对应的帕金森病患者身体与认知功能的动态数字生物标志物，同时显著提升了测量的精确性。&#160;

本方案对常用于评估帕金森病认知功能和运动控制的传统临床任务的部分内容进行了数字化。在将临床任务数字化的同时，还同步记录了来自神经系统不同功能层面的生物物理节律，涵盖自主、自发、自动乃至自主神经层面。

由于帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种异质性疾病，因此迫切需要个性化医疗以优化治疗。在现有形式下，标准……

该方案可通过认知和运动严重程度对异质性的帕金森病进行分层。利用可穿戴传感器，我们可以将临床医生常用的临床任务数字化。通过在神经系统不同功能水平上对活动进行共配准，我们识别出具有高度信息性的认知、运动和情绪参数，以生成帕金森病的动态数字生物标志物。本工作提供了一个统一的框架，用于以个性化的方式表征和追踪神经系统疾病的特征，以及接受特定治疗或疗法的整个队列人群的演变过程。该技术提供了一个统一的统计平台，能够动态追踪由自发生物活动所产生的统计变异特征的变化，这些活动涵盖从分子、细胞到行为的各个层面。同时运行多个软件需要大量计算机内存，因此建议使用计算能力较强的计算机，否则系统在记录过程中可能会崩溃。我们在自然运动过程中同时使用多种设备记录大脑、身体和心脏的活动，因此采用视频等动态媒介最能清晰展示这一过程。来自我实验室的操作演示将由研究生李志惠（Jihye Ryu）和约瑟夫·维罗（Joseph Vero）完成。在获取受试者的知情同意后，需测量其身体尺寸，以便在动作捕捉系统中创建其身体的虚拟化身。接下来，设置动作捕捉系统，包括十七个无线动作追踪传感器及动作追踪软件。按照指示将传感器放置在所有相应身体部位，并使用绑带固定传感器，以确保活动不受限制。当所有传感器放置完毕后，校准受试者的位置以创建虚拟形象。设置脑电图设备和记录软件时，将31个通道的传感器置于头皮上，并将记录设备放置在头部后方。将最后一个通道的传感器连接至连接器以测量心电信号，并将该传感器置于受试者腹部左侧。然后，将参考通道传感器连接至受试者左耳后方，并使用注射器向脑电帽上的传感器注入电极凝胶。为了在评估过程中采集参与者的语音，请将麦克风放置在参与者前方，并将麦克风连接至运行实验室流层（lab stream layer）的计算机。接下来，为建立实验室流层系统以同步脑电图（EEG）、动作、音频和鼠标点击时间戳的信号流，请打开实验室记录器（lab recorder）应用程序，启动并关联用于鼠标和音频采集的 lab stream layer 应用程序（win app），然后打开内部开发的 xsense 同步应用程序。在实验室记录器应用程序的“从流记录”（record from stream）部分，点击“更新”（Update）以获取完整的流项目列表，并勾选 AudioCaptureWin、EEG、MouseButtons、Position 和 TrackerKinematics 对应的复选框，以通过实验室流层系统连接音频、脑电图、鼠标点击和动作数据。设置记录笔的运动，包括手写板和运动分析软件，并将绘图板和手写笔放置在受试者面前。将手写板连接到运行运动分析软件的计算机上，并用胶带将一张白纸固定在手写板表面。然后，在实验流层、动作捕捉软件和脑电图记录软件中点击开始记录。在每个任务开始和结束时，点击动作捕捉软件上的时间戳按钮以记录任务时间。点击时间戳按钮时，务必记下实际时间作为备份，以便后续查看数据时能够根据时间戳识别对应的任务。对于即时的本森复杂图形复制任务，指导参与者在纸上复制本森图形，并记住该图形的设计，因为他们稍后将被要求凭记忆再次绘制该图形。进行连线测验A部分时，指导受试者将按升序编号的圆圈依次用直线连接。进行连线测验B部分时，指导受试者将包含数字或字母的圆圈按升序交替连接，即在数字与字母之间交替连线。进行画钟任务时，指导受试者绘制一个带有1至12数字的模拟钟表，并将时间设定为11点10分。进行延迟的Benson复杂图形复制时，要求受试者凭记忆在一张空白纸上画出Benson复杂图形。进行数字顺背测试时，要求受试者按实验者大声朗读的相同顺序复述数字。进行数字倒背测试时，要求受试者按实验者大声朗读的相反顺序复述数字。进行指针任务时，将目标物置于受试者正前方，要求其用惯用手指向并触碰目标物，指导受试者以自主节奏用优势手指向目标物40次。进行节拍器指针任务时，指导受试者以自主节奏指向目标物40次，同时在背景中设置节拍器以每分钟35拍的频率发出节拍，但不要向受试者说明节拍器节拍的相关指示。进行节律控制指针任务时，指导受试者按照每分钟35拍的节拍器节奏，指向目标物40次。进行步行任务时，首先指导受试者在房间内自然行走五分钟。接着，指导受试者在房间内自然行走，同时将节拍器设置为每分钟12次节拍并在背景中发出声响。然后，指导受试者在房间内自然行走，同时将呼吸频率与设定为每分钟12次节拍的节拍器节奏同步。对于面部视频采集，首先指导受试者舒适地坐好，并在受试者前方架设摄像头。在对照评估中，指导受试者注视一个无任何刺激的区域，持续五分钟。在微笑评估中，指导受试者观看一段有趣的视频，持续五分钟。在本项代表性研究的每一项绘图任务中，患者组与对照组明显区分开来，其运动变异性各自的随机特征可根据运动障碍学会统一帕金森病评分量表的中等分级得分进行区分。通过执行指向空间目标的任务，可评估不同水平的自主控制能力，本图展示了随着患者疾病严重程度的增加，其质心轨迹的退化情况。利用该检测方法，能够区分帕金森病的每一种亚型，并追踪患者从基线状态到与节拍器相关联的指向任务中随机特征的变化，包括自发且无指令情况以及主动且有指令情况下的变化。在自动步态评估中，可根据运动障碍学会统一帕金森病评分量表得分中等排序，获得对照组与帕金森病患者的质心轨迹。随后可对步行任务进行随机性分析，从而区分患者与对照组，以及不同疾病严重程度的患者。可使用Open Pose软件确定在特定任务中面部最活跃的区域，并通过分析任务过程中跨情绪的区域转换来探究情绪内容。通过整合脑电图（EEG）、磁力计运动和心电图（EKG）的数字生物物理信号，并利用信息论测量方法和网络连接性分析，可以通过考察网络密度来区分患者与对照组，以及不同严重程度的患者。利用大脑和身体信号的数字化数据，我们可以应用多种分析方法，包括互相关和互相干性分析，以表征不同生物信号模式之间的相互作用。本实验室已将这些方法拓展应用于表征其他神经和行为障碍（如疼痛），并用于研究具身认知，上述各项研究均针对不同的科学问题。

dynamic-digital-biomarkers-motor-cognitive-function-parkinson-s

Research

科研

JoVE Journal

Behavior

行为

帕金森病中运动与认知功能的动态数字生物标志物

在帕金森病及一般的运动障碍疾病中，敏感且可靠的动物行为学检测方法对于评估新型潜在治疗手段至关重要。本文介绍了一套适用于小鼠的可操作性感觉运动功能测试组合，该测试组合对黑质纹状体系统的不同程度损伤具有不同程度的敏感性，可用于临床前研究。...

帕金森病小鼠模型中感觉运动功能的评估

自适应深部脑刺激（aDBS）对帕金森病具有疗效，与传统深部脑刺激（cDBS）相比，可改善症状并降低功耗。在aDBS中，我们实时追踪局部场电位生物标志物（β振荡幅度），并利用该信号控制刺激的时序。...

通过自适应深部脑刺激控制帕金森病

脑深部电刺激（DBS）是帕金森病的一种有效治疗方案。我们建立了一项研究设计，用于在大鼠中筛选新型刺激范式。该方案描述了在经DBS治疗的偏侧帕金森病大鼠中，使用阶梯测试和圆筒测试进行运动功能评估的方法。...

一种评估半帕金森病大鼠深部脑刺激运动效果的新方法：阶梯测试与圆筒测试

我们描述了使用MPTP建立帕金森病小鼠模型的方法，并通过圆筒实验和开放旷场实验进行行为学评估，以测量运动功能。随后，我们以左旋多巴（L-DOPA）为例，展示如何应用该模型研究帕金森病药物。...

小鼠MPTP诱导帕金森病模型中自发运动行为评估

本研究设计了一套全面的行为测试组合，用于对小鼠与神经退行性变相关的行为变化进行重复评估，包括运动技能、情绪（如社交互动、抑郁和焦虑）以及认知功能。...

用于小鼠运动技能、情绪和认知能力重复评估的行为测试组合

本文介绍了一种研究非痴呆型帕金森病患者眼动参数与认知功能之间关系的实验方案。实验采用眼动仪测量患者在视觉搜索任务中的扫视幅度和注视时间，并进一步分析这些眼动指标与多领域认知任务表现之间的相关性。...

利用眼动追踪技术表征非痴呆帕金森病患者眼动参数与认知功能之间的关系

本文介绍了一种实验方案，用于演示如何实施两种源自纸笔版连线测验的认知评估工具。...

传统连线测验改良为全新评估工具：数字化与步行版连线测验

虚拟现实（VR）是一种强大但尚未充分利用的方法，可用于推动神经系统疾病的诊断与治疗。克利夫兰诊所虚拟现实购物平台将先进的VR内容与全向跑步机相结合，用以量化日常生活中工具性活动能力——这一指标被认为是神经系统疾病的前驱标志物。...

克利夫兰医学中心用于评估日常生活工具性活动能力的沉浸式虚拟现实购物平台

本研究描述了一种利用机器学习检测啮齿类动物模型（包括TgF344-AD大鼠）运动功能障碍的精细运动行为测试方法。...

一种用于在神经退行性疾病临床前模型中研究关节运动学的精细运动任务

目前尚不清楚来自腹侧视觉通路的自上而下信号如何影响运动。我们建立了一种实验范式，用于检测在三维深度反转错觉条件下朝向目标的运动行为。研究发现，在错觉和真实视觉条件下，无论是有意识的目标导向运动，还是自动动作，均存在显著差异。...

探索自上而下视觉过程对运动行为影响的方法

了解如何利用可穿戴传感器和运动捕捉系统对帕金森病患者的认知与运动功能进行数字化评估。该方法通过同步脑电、动作和音频数据流，建立动态数字生物标志物，实现疾病的个性化分层与追踪。

帕金森病运动与认知功能的动态数字生物标志物

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