¹⁸F-标记含硅氟受体（SiFA）功能化放射性示踪剂用于正电子发射断层扫描

以下实验流程的总体目标是演示如何使用硅氟受体化合物（以下简称 SiFAs）将配体标记上放射性核素氟-18（F-18）。将标记了 F-18 的配体注入体内，可实现对多种疾病的正电子发射断层扫描（PET）成像。氟-18是用于 PET 成像的最重要放射性核素之一。

其半衰期为109分钟，97%的衰变通过正电子发射进行，因此非常适合用于PET成像。由于肽和蛋白质需要通过多步合成来构建前体，因此用F-18标记尤为困难。否则，大分子将占据可用PET示踪剂的很大比例。

为了降低氟-18放射性标记的复杂性，硅氟受体（SiFA）被引入作为一种可靠的工具。SiFA基团由一个中心硅原子构成，该硅原子连接有两个叔丁基、一个经衍生化的苯基片段以及一个氟原子。这两个叔丁基赋予硅氟键以水解稳定性，这对于SiFA偶联物作为体内成像剂的应用而言是一项关键特性。

苯基部分在此图中作为放射性核素与生物活性分子（以 R 表示）之间的连接链。当与生物分子连接时，由于同位素交换反应的活化能较低，SiFA 结构单元可迅速将氟-19 与放射性氟-18 进行交换。标记前体与氟-18 标记化合物在化学上完全相同，因此纯化过程相对简单。

与SiFA联用的非经典同位素交换标记技术在标记便捷性方面，与其他新型标记技术（如三氟硼酸盐同位素交换和氟化铝螯合技术）相当。需要注意的是，F-18是一种放射性同位素，因此所有操作必须在适当的屏蔽条件下进行。

针对此类辐射，应使用铅屏蔽。在整个操作过程中，务必佩戴辐射检测徽章。此外，合成结束后在接触任何物品前，应立即处理掉手套，因为手套可能已被放射性物质污染。

使用手/脚监测器以及扁平型盖革计数器检查袖口、手部和脚部是否受到污染。已有大量小分子有机化合物被氟-18标记。然而，介入性有机化学通常需要在较剧烈的反应条件下才能将F-18引入这些分子中。

这些条件通常与敏感的化学官能团以及蛋白质和多肽等精细大分子不相容，因此亟需开发标记此类分子的新方法。SiFA 技术的主要优势在于，它可将复杂的操作过程简化为一至两步，并最大限度减少纯化步骤，从而使得 F-18 放射性药物的制备对操作人员的技术与经验要求显著降低。

该技术的影响可延伸至对实验性生物分子体内应用感兴趣的研究团队。SiFA标记方法利用F-18氟化物，后者通常通过质子轰击O-18水在回旋加速器设施中常规制备。对于大多数F-18反应而言，必须首先将F-18氟化物从回旋加速器用水中分离出来，以制备无水有机储备液形式的高亲核性F-18阴离子用于后续反应。

这通常通过将 F-18 氟化物捕获在阴离子交换小柱上实现，随后用含有碱和冠醚的乙腈溶液洗脱氟化物，并将所得溶液进行共沸干燥，最后重新溶于选定的无水反应溶剂中。首先，用 5 M 的碳酸钾溶液对 QMA 交换小柱进行预处理，再用去离子水冲洗。接下来，使用公对公接头，将 F-18 氟化物的水溶液反向通过已预处理的 QMA 小柱，如图所示。

如果需要处理大量放射性物质，可使用自动合成模块或在注射器上增加屏蔽装置来执行这些步骤。弃去氧-18水。用预先配制的冠醚、碳酸钾和乙腈混合溶液将固定在QMA小柱上的前四滴氟-18阴离子洗脱至厚壁V型小瓶中，并密封小瓶。

将小瓶放入加热至 90 度的油浴中。仅使用前四滴，因为大部分放射性氟离子会随这四滴从 QMA 上洗脱下来。这可减少带入 F-18 储备液中的碱量，从而避免 SiFA 基团降解。

插入一根通气针和一根连接氩气气流的针，然后等待五分钟以蒸发溶剂。为去除残留水分，加入乙腈以促进共沸蒸发。重复此步骤两次以确保干燥。

移除氩气和排气针后，将干燥的氟化物残余物重新悬浮于所选溶剂中（本例中为乙腈），以制备高反应活性的 F-18 储备溶液。该溶液现可用于标记反应。通过用乙醇和蒸馏水冲洗，对 C18 轻型小柱进行预处理。

将 F-18 氟化物储备液加入含有 SiFA 标记前体的反应小瓶中。可根据所需反应活度加入全部储备液或部分 aliquot。在室温下静置反应五分钟，无需搅拌。

将反应混合物滴入含有1摩尔磷酸盐缓冲液的注射器中。使溶液通过预处理的C18柱以捕获标记的示踪剂。接着用蒸馏水洗涤柱子，然后用乙醇洗脱示踪剂。

用无菌注射用磷酸盐缓冲液稀释。将所得的纯化后的氟-18标记示踪剂通过无菌滤器过滤。为了获得清晰的小动物成像正电子发射断层扫描（PET）图像，分装的患者剂量应为5至8兆贝可。

用于人体时，分装后的患者剂量应在 200 至 300 兆贝可勒尔之间。取少量氟-18标记的示踪剂注入配备反相C18色谱柱的高效液相色谱仪中，以确认放射化学纯度大于95%。氟-18标记的SiFA示踪剂可注射至动物或人体受试者体内，利用正电子发射断层扫描仪采集的动态数据可重建生成一系列三维正电子发射断层成像图像。例如，一种为前列腺癌成像开发的SiFA标记小分子示踪剂已成功用于可视化小鼠体内移植肿瘤，以开展临床前研究。

SiFA 标签还被证明适用于放射性标记，可用于标记癌症靶向肽，如酪氨酸-3-奥曲肽（tyrosine-3-octreotate）或 TATE。此处所示的氟-18标记的SiFAlin-TATE示踪剂已被用于在癌症患者中可视化神经内分泌肿瘤。SiFA标记化学与三氟硼酸盐及氟化铝螯合物一起，代表了首批在室温或更低温度下通过极为高效的同位素交换反应实现氟-18标记的方法之一。

该方法可在短短30分钟内完成，与传统放射性标记方法相比，可显著减少化学品消耗和放射性暴露。