Name: 合成阿普塔默-PEI-g-PEG改性金纳米粒子装载多索鲁比辛用于靶向药物输送 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2020-06-23T13:30:00.000+00:00
Duration: 9 min 9 s
Description: 学习合成阿普塔默-PEI-g-PEG改性金纳米粒子装载多索鲁比辛的方法，用于靶向癌症治疗。该方法通过三步酰胺反应制备可降解载体，实现药物直接递送至癌细胞，降低毒性并提高疗效。

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本研究由国家自然科学基金（31700840）和河南省高等学校重点科研项目（18B430013，18A150049）资助。本研究得到信阳师范学院南湖青年学者计划的支持。作者感谢信阳师范学院生命科学学院本科生曲泽博的有益工作。作者谨此致谢分析 &amp;#38; 信阳师范学院测试中心，感谢其提供设备使用支持。

警告：使用所有化学品前，务必查阅相关的材料安全数据表（MSDS）。用于制备共聚物和纳米颗粒的多种化学品具有急性毒性。纳米颗粒也存在潜在危害。务必采取所有适当的安全操作规范，并佩戴个人防护装备，包括手套、实验服、通风橱、长裤和封闭式鞋履。
1. 双羧基聚乙二醇（CT-PEG）的合成33
<ol>
	<li>将1.46 g（14.6 mmol）丁二酸酐（SA）和209 mg（1.71 mmol）4-二甲氨基吡啶（DMAP）加入100 mL圆底烧瓶中。</li>
	<li>向步骤1.1所用的烧瓶中加入15 mL无水四氢呋喃（THF），塞上玻璃塞。将烧瓶在0 °C下保持30分钟。</li>
	<li>在另一个新烧瓶中加入4.28 g（4.28 mmol）聚乙二醇（PEG）和1.8 mL（12.8 mmol）三乙胺（TEA）。</li>
	<li>向步骤1.3所用的烧瓶中加入15 mL无水THF，塞上玻璃塞。在氮气氛围下，用注射器将溶液缓慢转移至步骤1.2所用的烧瓶中。</li>
	<li>在0 °C下搅拌反应液2小时，随后在室温（RT）继续反应过夜。</li>
	<li>使用旋转蒸发仪（40 °C，0.1 MPa）浓缩反应液并除去THF溶剂。</li>
	<li>在室温下，将步骤1.6所得反应物溶于15 mL密度为1.325 g/mL的二氯甲烷（DCM）中，然后加入15 mL冷的乙醚（Et2O），得到沉淀产物（聚乙二醇二酸）。通过滤纸除去溶剂。 
	注意：沉淀步骤可重复3次。</li>
	<li>将沉淀物在室温下真空干燥48小时。</li>
</ol>
2. PEI-g-PEG 共聚物的合成
<ol>
	<li>将步骤 1.8 中得到的 305.47 mg CT-PEG 和 5 mL 二甲基亚砜（DMSO）加入烧瓶中，在室温下搅拌，确保 CT-PEG 完全溶解于 DMSO 中。</li>
	<li>将 49.46 mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）溶于 5 mL DMSO 中，然后将该溶液加入步骤 2.1 使用的烧瓶中，在室温下继续搅拌 30 分钟。</li>
	<li>将 29.69 mg N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）溶于 5 mL DMSO 中，并将该溶液加入步骤 2.1 使用的烧瓶中。在室温下继续搅拌 3 小时。</li>
	<li>将 28.6 μL 聚乙烯亚胺（PEI）溶于 10 mL DMSO 中，并将该溶液逐滴加入步骤 2.1 使用的烧瓶中。至少搅拌 3 天。</li>
	<li>将步骤 2.4 中反应完成的溶液转移至透析袋（1,000 分子量截留值 [MWCO]）中。将透析袋放入盛有 500 mL 超纯水作为透析液的 1 L 烧杯中。每 12 小时更换一次超纯水，持续 3 天。</li>
	<li>将步骤 2.5 中的溶液转移至另一个透析袋（10,000 MWCO）中。将透析袋放入盛有 500 mL 超纯水作为透析液的 1 L 烧杯中。每 12 小时更换一次超纯水，持续 3 天。</li>
	<li>使用旋转蒸发仪（40 °C，0.1 MPa）浓缩步骤 2.6 中的溶液，并将样品冷冻干燥，得到 PEI-g-PEG 粉末。</li>
</ol>
3. PEI-g-PEG@AuNPs 的合成
<ol>
	<li>取5 mg已制备的PEI-g-PEG（步骤2.7）溶于5 mL超纯水中，置于新烧瓶中，并配玻璃塞。</li>
	<li>向烧瓶中加入100 mL 0.3 mM的HAuCl4溶液，在室温下搅拌反应3小时。 
	注意：溶液颜色应立即由黄色变为橙色。</li>
	<li>向烧瓶中加入1 mL浓度为1 mg/mL的NaBH4溶液，在室温下继续搅拌3小时。 
	注意：反应液应立即变为深红褐色。</li>
	<li>将反应产物按步骤2.5所述方法，使用截留分子量为1,000的透析袋透析3天，得到PEI-g-PEG@AuNPs溶液。</li>
</ol>
4. DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs 的合成
<ol>
	<li>取1 mL浓度为2.2 mg/mL的DOX溶液和20 mL PEI-g-PEG@AuNPs溶液，加入一个新烧瓶中，并用玻璃塞密封。</li>
	<li>将0.727 mg EDC溶于1 mL超纯水中，并将EDC溶液加入第4.1步所用的烧瓶中。</li>
	<li>将0.437 mg NHS溶于1 mL超纯水中，将NHS溶液加入烧瓶中，在室温下搅拌1小时。</li>
	<li>使用截留分子量为1,000的透析袋，按照第2.5步所述方法对反应产物透析3天，得到DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs溶液。</li>
</ol>
5. AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs 的合成
<ol>
	<li>向一个新烧瓶中加入 20 mL DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs 溶液和 4OD 的 AS1411（OD = 光密度；1OD ≈ 33 μg）。</li>
	<li>将 28.76 mg EDC 溶解于 1 mL 超纯水中，并将 EDC 溶液加入步骤 5.1 中使用的烧瓶中。</li>
	<li>将 17.27 mg NHS 溶解于 1 mL 超纯水中，将 NHS 溶液加入步骤 5.1 中使用的烧瓶中，并在室温下搅拌反应 1 小时。</li>
	<li>使用透析袋（1,000 MWCO）按照步骤 2.5 的方法对反应产物透析 3 天，以获得 AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs。</li>
</ol>
6. 样品表征
<ol>
	<li>分别将CT-PEG聚合物（步骤1.8）和PEI-g-PEG共聚物（步骤2.7）溶解于核磁共振（NMR）管中的氘代氯仿中。使用配备14.09 T超导磁体和5.0 mm 600 MHz宽带Z梯度高分辨率探头的600 MHz NMR波谱仪分析样品，以确认其化学结构34。</li>
	<li>分别将AuNPs、DOX和AS1411，以及制备的PEI-g-PEG@AuNPs（步骤3.4）、DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs（步骤4.4）和AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs（步骤5.4）分散于超纯水中。然后转移至比色皿中，使用紫外-可见（UV-vis）分光光度计记录紫外-可见吸收光谱。</li>
	<li>将双面胶带（约2 mm × 2 mm）粘附于铝箔上，均匀地将样品溶液（PEI-g-PEG@AuNPs、DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs和AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs）涂布在整个胶带上。使用X射线光电子能谱仪分析样品。</li>
	<li>分别将PEI-g-PEG@AuNPs、DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs和AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs溶液分散于超纯水中。然后转移至比色皿中，利用动态光散射法评估粒径分布。</li>
	<li>将PEI-g-PEG@AuNPs、DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs和AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs溶液分别分散于超纯水中（每5 mL超纯水中加入一滴样品）。超声处理2小时。将铜网浸入样品溶液中，并在红外灯下干燥。使用透射电子显微镜表征其形貌。</li>
	<li>将1 mg AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs注入20 kDa截留分子量（MWCO）透析盒中，随后置于含5%牛血清白蛋白（BSA）的80 mL磷酸盐缓冲液（PBS）中。在37 °C下搅拌。</li>
	<li>在预定时间点，收集100 µL等分试样，并补充等量新鲜PBS。使用紫外-可见分光光度计测定各等分试样中DOX的荧光强度。</li>
</ol>
7. AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs 纳米粒子的 CCK-8 检测
<ol>
	<li>在37 °C、含95%空气和5% CO2的湿润环境中，将A549细胞培养于添加了10%胎牛血清、100 U/mL青霉素和100 μg/mL链霉素的杜尔贝科改良伊格尔培养基（DMEM）中。每2天更换一次培养基。使用第5代细胞进行细胞增殖和细胞毒性实验，以定量评估所制备的AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs纳米粒子的细胞毒性。</li>
	<li>向每孔含有1 mL细胞培养基的孔中加入100 μL纳米粒子溶液。培养24小时和48小时后，移除细胞培养板中的培养基，立即向每孔加入300 μL新鲜培养基和30 μL细胞计数试剂盒-8（CCK-8）溶液。在37 °C的CO2培养箱中孵育4小时。</li>
	<li>将步骤7.2中的200 μL反应溶液转移至96孔板中。使用酶标仪在570 nm波长下测定各孔的光密度（OD）值。</li>
	<li>在24小时和48小时后，在显微镜下观察细胞形态。</li>
</ol>

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<li>Nie, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Injectable+Vaginal+Hydrogels+as+a+Multi-Drug+Carrier+for+Contraception%5BTitle%5D)+AND+%22Applied+Sciences%22%5BJournal%5D)">Injectable Vaginal Hydrogels as a Multi-Drug Carrier for Contraception.</a> Applied Sciences. 9 (8), 1638(2019).</li>
<li>Zou, P., Suo, J., Nie, L., Feng, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Temperature-responsive+biodegradable+star-shaped+block+copolymers+for+vaginal+gels%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Materials+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Temperature-responsive biodegradable star-shaped block copolymers for vaginal gels.</a> Journal of Materials Chemistry. 22 (13), 6316-6326 (2012).</li>
<li>Etrych, T., Šubr, V., Laga, R., Říhová, B., Ulbrich, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Polymer+conjugates+of+doxorubicin+bound+through+an+amide+and+hydrazone+bond%3A+Impact+of+the+carrier+structure+onto+synergistic+action+in+the+treatment+of+solid+tumours%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Pharmaceutical+Sciences%22%5BJournal%5D)">Polymer conjugates of doxorubicin bound through an amide and hydrazone bond: Impact of the carrier structure onto synergistic action in the treatment of solid tumours.</a> European Journal of Pharmaceutical Sciences. 58, 1-12 (2014).</li>
<li>Safari, F., Tamaddon, A. M., Zarghami, N., Abolmali, S., Akbarzadeh, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Polyelectrolyte+complexes+of+hTERT+siRNA+and+polyethyleneimine%3A+Effect+of+degree+of+PEG+grafting+on+biological+and+cellular+activity%5BTitle%5D)+AND+%22Artificial+Cells%2C+Nanomedicine%2C+and+Biotechnology%22%5BJournal%5D)">Polyelectrolyte complexes of hTERT siRNA and polyethyleneimine: Effect of degree of PEG grafting on biological and cellular activity.</a> Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. 44 (6), 1561-1568 (2016).</li>
</ol>

作者无任何利益冲突需要披露。

通过1H NMR 谱图（图2）可确认 CT-PEG 共聚物和 PEI-g-PEG 共聚物的成功合成。PEG 和 PEI 的分子量分别为 1,000 和 1,200。此外，采用 EDC/NHS 催化体系通过酰胺反应合成 PEI-g-PEG 共聚物。需要注意的是，若在合成 PEI-g-PEG 共聚物时改变了 PEG 和 PEI 的分子量，则反应时间及催化体系需重新评估。同时，PEI-g-PEG 共聚物在金纳米颗粒（AuNPs）上的包覆反应条件也需进一步调整，主要原因在于 PEG-g-PEI 共聚物的分子量和结构会影响 AuNPs 的包覆效率及其直径。随后，共聚物功能化的 AuNPs 形貌也可能发生变化。PEI 聚合物提供的氨基数量会影响最终 PEI-g-PEG 共聚物的结构，且 PEI 与 CT-PEG 之间不可避免地会发生交联反应。因此，步骤 2.4 需谨慎操作，PEI 溶液需缓慢逐滴加入。反应完成后，需进行透析（步骤 2.5 和 2.6），以去除交联的共聚物及未反应的聚合物。
此外，通过酰胺反应将DO...

癌症是全球主要的公共卫生问题，其特征是治愈率低、复发率高和死亡率高1,2。目前常规的抗癌方法包括手术、化疗和放疗3，其中化疗是临床上治疗癌症患者的主要手段4。临床上使用的抗癌药物主要包括紫杉醇（PTX）5和多柔比星（DOX）6,7。多柔比星（DOX）作为一种抗肿瘤药物，因其具有杀伤癌细胞和抑制癌细胞增殖的优点，已广泛应用于临床化疗8,9。然而，DOX会引起心脏毒性10,11，且其半衰期较短，限制了其在临床上的应用12。因此，需要可降解的药物载体来负载DOX，并在目标区域以可控的方式释放药物。
纳米颗粒已广泛应用于靶向药物递送系统，在癌症治疗中具有多种优势（例如较大的比表面积、尺寸小、可包载多种药物以及可调控的表面化学性质等）13,14,15。特别是金纳米颗粒（AuNPs）已在生物及生物医学领域得到广泛应用，如光热癌症治疗16,17。AuNPs具有易于合成和通用的表面功能化特性，因而在癌症治疗的临床应用中前景广阔18。此外，AuNPs已在多项研究中被用于确定药物递送策略、肿瘤诊断以及克服耐药性问题19,20。
然而，金纳米颗粒（AuNPs）仍需进一步优化，以通过增强的渗透和滞留效应（EPR）在肿瘤病灶处实现高浓度局部释放，从而克服耐药性，例如改善靶向性和可及性。聚合物修饰的AuNPs表现出独特优势，如提高疏水性抗癌药物的水溶性，并延长血液循环时间21,22。多种生物相容性聚合物已被用于AuNPs的包覆，例如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯亚胺（PEI）、透明质酸、肝素和黄原胶。由此显著提升了AuNPs的稳定性和载药能力23。其中，PEI是一种高度支化的聚合物，由大量重复的一级、二级和三级胺单元组成24。PEI具有优异的溶解性、低粘度和高度的功能化特性，适用于AuNPs的表面包覆。
另一方面，抗癌药物需要以更高的载药效率直接递送至癌细胞，同时降低毒性，以治疗原发性和晚期转移性肿瘤25。靶向配体在抗癌药物靶向递送系统中具有巨大潜力26。其对靶分子结合的选择性赋予了抗癌药物靶向特异性，并增加药物在病变组织中的富集27。常见的配体包括抗体、多肽和小分子。与其他配体相比，核酸适配体可在体外合成，且易于修饰。AS1411是一种未经修饰的26个碱基的磷酸二酯寡核苷酸，可形成稳定的二聚体G-四链体结构，特异性结合癌细胞表面过表达的靶向核蛋白受体28,29,30。AS1411能够抑制多种癌细胞的增殖，但不影响正常健康细胞的生长31,32。因此，AS1411已被用于构建理想的靶向药物递送系统。
本研究通过酰胺反应合成PEI-g-PEG共聚物，随后制备PEI-g-PEG包覆的金纳米颗粒（PEI-g-PEG@AuNPs）。此外，将DOX和AS1411依次连接到所制备的PEI-g-PEG@AuNPs上，如图1所示。该详细实验方案旨在帮助研究人员避免在制备载有DOX和AS1411的新型PEI-g-PEG@AuNPs过程中常见的诸多问题。

<table><tbody><tr><td>4-二甲氨基吡啶</td><td>Macklin</td><td>D807273</td><td></td></tr><tr><td>A549 细胞</td><td></td><td>ATCC CCL-185TM</td><td></td></tr><tr><td>AS1411</td><td>BBI 生命科学公司</td><td></td><td>5'-d (TTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG) FL-AS1411（荧光标记 AS1411）</td></tr><tr><td>无水四氢呋喃（THF）</td><td>国药集团化学试剂有限公司</td><td></td><td></td></tr><tr><td>细胞计数试剂盒-8（CCK-8）</td><td>Sigma Aldrich</td><td>96992-500TESTS-F</td><td></td></tr><tr><td>二氯甲烷</td><td>中药控股</td><td>80047318</td><td></td></tr><tr><td>乙醚（Et₂O）</td><td>国药集团化学试剂有限公司</td><td></td><td></td></tr><tr><td>二甲基亚砜</td><td>Macklin</td><td>D806645</td><td></td></tr><tr><td>杜尔贝科改良伊格尔培养基（DMEM）</td><td>Sigma Aldrich</td><td></td><td></td></tr><tr><td>盐酸多柔比星</td><td>Rhawn</td><td>R017518</td><td></td></tr><tr><td>无水乙醚</td><td>中药控股</td><td>80059618</td><td></td></tr><tr><td>场发射透射电子显微镜</td><td>FEI 公司</td><td>Tecnai G2 F 20</td><td></td></tr><tr><td>三水合氯化金（III）</td><td>Rhawn</td><td>R016035</td><td></td></tr><tr><td>激光粒度分析仪</td><td>Malvern 仪器有限公司</td><td>Zetasizer Nano ZS/Mastersizer 3000E</td><td></td></tr><tr><td>酶标仪</td><td>Molecular Devices</td><td>SpectraMax 190</td><td></td></tr><tr><td>N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐</td><td>Macklin</td><td>N808856</td><td></td></tr><tr><td>N-羟基琥珀酰亚胺</td><td>Macklin</td><td>H6231</td><td></td></tr><tr><td>NMR 软件</td><td>Delta 5.2.1</td><td></td><td></td></tr><tr><td>核磁共振波谱仪</td><td>JEOL</td><td>JNM-ECZ600R/S3</td><td></td></tr><tr><td>Origin 8.5</td><td>OriginLab</td><td></td><td></td></tr><tr><td>青霉素</td><td>Sigma Aldrich</td><td>V900929-100ML</td><td></td></tr><tr><td>磷酸盐缓冲液</td><td>Sigma Aldrich</td><td>P4417-100TAB</td><td></td></tr><tr><td>聚乙二醇</td><td>Sigma Aldrich</td><td>81188</td><td>BioUltra，平均 Mn ~ 1000</td></tr><tr><td>聚乙烯亚胺溶液</td><td>Sigma Aldrich</td><td>482595</td><td>平均 Mn ~ 1200，50 wt.% 水溶液 H&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;O</td></tr><tr><td>硼氢化钠，粉末</td><td>Acros</td><td>C18930</td><td></td></tr><tr><td>链霉素</td><td>Sigma Aldrich</td><td>85886-10ML</td><td></td></tr><tr><td>琥珀酸酐</td><td>中药控股</td><td>30171826</td><td></td></tr><tr><td>四氢呋喃</td><td>中药控股</td><td>40058161</td><td></td></tr><tr><td>三乙胺</td><td>中药控股</td><td>80134318</td><td></td></tr><tr><td>紫外-可见-近红外分光光度计</td><td>Lambda950</td><td>Lambda950</td><td></td></tr><tr><td>X 射线光电子能谱仪</td><td>Thermo&amp;ensp;Fisher&amp;ensp;Scientific</td><td>K-ALPHA 0.5EV</td><td></td></tr></tbody></table>

阿霉素负载的适配体-pei-g-peg修饰金纳米颗粒的合成用于靶向药物递送

Synthesis of Aptamer-PEI-g-PEG Modified Gold Nanoparticles Loaded with Doxorubicin for Targeted Drug Delivery

由于药物耐药性及对正常细胞的毒性，多柔比星（DOX）在临床癌症治疗中的应用受到限制。本实验方案描述了一种通过酰胺反应制备负载适配体（AS1411）和DOX的功能化金纳米颗粒（AuNPs）的方法，该纳米颗粒由聚乙二醇接枝的聚乙烯亚胺（PEI-g-PEG）共聚物修饰而成。AS1411可特异性结合癌细胞表面的靶向核仁素受体，从而使DOX靶向癌细胞而非正常细胞。首先，将聚乙二醇（PEG）羧基化，再将其接枝至支化聚乙烯亚胺（PEI）上，得到PEI-g-PEG共聚物，并通过1H NMR分析确认其结构。随后，合成由PEI-g-PEG包覆的金纳米颗粒（PEI-g-PEG@AuNPs），并通过逐步酰胺反应将DOX和AS1411共价连接至AuNPs上。所制备的AS1411-g-DOX-g-PEI-g-PEG@AuNPs粒径约为39.9 nm，zeta电位为-29.3 mV，表明该纳米颗粒在水和细胞培养基中具有良好的稳定性。细胞毒性实验表明，新设计的负载DOX的AuNPs能够有效杀伤癌细胞（A549）。该合成方法展示了通过分步酰胺反应在AuNPs表面精确组装PEI-g-PEG共聚物、适配体和DOX的策略。此类适配体-PEI-g-PEG功能化的AuNPs为癌症治疗中的靶向药物递送提供了有前景的平台。

1H 核磁共振（NMR）谱用于确认 CT-PEG 聚合物和 PEI-g-PEG 共聚物的成功合成（图2）。图2a 显示，在 δ = 3.61 ppm 处的亚甲基质子信号和在 δ = 2.57 ppm 处的羧基质子信号证实了 CT-PEG 聚合物的成功合成。图2b 显示，PEG 在 δ = 2.6 ppm 处的亚甲基质子信号和 PEI 在 δ = 1.66 ppm 处的质子信号证实了 PEI-g-PEG 共聚物的合成。
采用紫外-可见光谱法（UV-vis）检测所制备的共聚物在金纳米颗粒（AuNPs）上成功实现功能化的结果（图3）。在紫外-可见光谱中，位于约523 nm、507 nm和260 nm处的吸收峰分别对应于AuNPs、DOX和AS1411的表面等离...

在本实验方案中，通过三步酰胺反应合成载有阿霉素的AS1411-g-PEI-g-PEG修饰金纳米颗粒。随后，阿霉素被负载并递送至靶向癌细胞，用于癌症治疗。

阿霉素负载的适配体-PEI-g-PEG修饰金纳米颗粒的合成用于靶向药物递送

由于阿霉素（DOX）在临床癌症治疗中存在耐药性及对正常细胞的毒性问题，其应用受到限制。本方案描述了……

由于阿霉素具有耐药性和毒性，其在临床中的应用受到限制。本方案提供了一种可降解的载体，用于持续释放该治疗药物。该方法的优势在于，所合成的载体可将药物直接递送至癌细胞，仅诱导癌细胞的死亡。合成CT-PEG时，首先将1.46克丁二酸酐和209毫克4-二甲氨基吡啶加入一个100毫升的圆底烧瓶中。接着向烧瓶中加入15毫升无水四氢呋喃，并用玻璃塞密封烧瓶，随后在0摄氏度下孵育反应30分钟。在孵育过程中，将4.208克PEG、1.8毫升三乙胺和15毫升无水四氢呋喃加入另一个新烧瓶中，并用玻璃塞密封该烧瓶。孵育结束后，在氮气氛围下使用注射器将第二种溶液缓慢转移至第一个烧瓶中。将新得到的溶液在0摄氏度下搅拌两小时，然后在室温下继续反应过夜。次日早晨，使用40摄氏度、0.1兆帕的旋转蒸发仪浓缩反应液，并除去四氢呋喃溶剂。反应1小时后，在室温下将反应液溶于15毫升浓度为1.325克/毫升的二氯甲烷中，随后加入15毫升冷的乙醚以析出PEG二酸沉淀产物。然后通过滤纸除去溶剂，并将沉淀物在室温下真空干燥48小时。进行PEI-g-PEG共聚物合成时，取305.47毫克CT-PEG沉淀物和5毫升DMSO加入新反应瓶中，在室温下搅拌反应，直至CT-PEG完全溶解。 接下来，将49.46毫克EDC溶于5毫升DMSO中，并将该溶液加入烧瓶。室温下搅拌反应30分钟，然后将29.69毫克N-羟基琥珀酰亚胺溶于5毫升DMSO中，将所得溶液加入烧瓶。继续在室温下搅拌反应3小时。孵育即将结束时，将28.6微升PEI溶解于10毫升DMSO中，并将该溶液逐滴加入烧瓶中。室温下搅拌反应至少三天。孵育结束后，将反应后的溶液转移至截留分子量为1000的透析袋中，并将透析袋置于含有500毫升超纯水作为透析液的一升烧杯中。透析结束后，将溶液转移至截留分子量为10,000的透析袋中，并将透析袋置于含有500毫升超纯水作为透析液的1升烧杯中。第二次透析结束后，使用旋转蒸发仪在40摄氏度和0.1兆帕条件下浓缩溶液，然后冷冻干燥样品，得到PEI-g-PEG粉末。为用PEI-g-PEG产物包覆金纳米颗粒，取5毫克制备好的PEI-g-PEG溶解于5毫升超纯水中，置于新烧瓶中，并用玻璃塞密封烧瓶。向烧瓶中加入 100 毫升 0.3 毫摩尔的氯化金溶液，并在室温下搅拌反应三小时。溶液颜色应立即由浅黄色变为深黄色。孵育结束后，向烧瓶中加入 1 毫升浓度为 1 毫克/毫升的硼氢化钠溶液。颜色应立即由深黄色变为金黄色，随后在室温下继续搅拌溶液三小时。然后使用截留分子量为1000的透析袋透析反应产物三天，如图所示，以获得PEI-g-PEG包覆的金纳米粒子溶液。用于将阿霉素接枝到PEI-g-PEG包覆的金纳米粒子上。取1毫升浓度为2.2毫克/毫升的阿霉素溶液和20毫升PEI-g-PEG包被的金纳米颗粒溶液，加入一个新烧瓶中，并用玻璃塞密封烧瓶。接着，将0.727毫克EDC溶于1毫升超纯水中，并将EDC溶液加入烧瓶中。再将0.437毫克N-羟基琥珀酰亚胺溶于1毫升超纯水中，并将N-羟基琥珀酰亚胺溶液加入烧瓶中，在室温下搅拌孵育1小时。孵育结束后，将反应产物置于截留分子量为1000的透析袋中透析三天，以获得阿霉素DOX-g-PEI-g-PEG包被的金纳米粒子溶液。将AS1411适配体接枝到DOX-g-PEI-g-PEG上时，取20毫升阿霉素DOX-g-PEI-g-PEG包被的金纳米粒子溶液，加入光学密度约为4的AS1411。将28.76毫克EDC溶解于1毫升超纯水中，并将EDC溶液加入烧瓶中。将17.27毫克N-羟基琥珀酰亚胺溶解于1毫升超纯水中，并将N-羟基琥珀酰亚胺溶液加入烧瓶中，在室温下搅拌孵育1小时。然后将反应产物置于截留分子量为1000的透析袋中透析三天，以获得AS1411-g-阿霉素-g-聚乙烯亚胺-g-聚乙二醇包被的金纳米颗粒。质子核磁共振波谱可用于确认CT-PEG聚合物及PIE-g-PEG共聚物成功合成。紫外光谱可用于测定所制备共聚物在金纳米颗粒上成功功能化及逐步负载的情况。X射线光电子能谱可用于研究共聚物在金纳米颗粒上的化学键合状态。可以采用动态光散射来测定所制备纳米颗粒的粒径分布。该分析中，透射电子显微镜显示纳米颗粒未发生聚集，且形态均一。细胞活力分析表明，随着作用时间的延长以及纳米颗粒浓度的增加，A549 细胞数量逐渐减少。与游离阿霉素组相比，细胞数量有所增加，表明毒性降低。此外，对阿霉素释放曲线的分析显示，功能化纳米颗粒中阿霉素的持续释放导致A549细胞减少。PEI-g-PEG共聚物的制备以及AS1411的接枝步骤对于该实验方案的成功实施至关重要。在药物接枝之前先接枝AS1411也可实现相同的药物载体，但药物负载效率会降低。

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科研

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开发了基于B型明胶的工程化纳米载体系统（GENS），用于胰腺癌治疗中的全身性基因递送和转染。通过在纳米颗粒表面修饰表皮生长因子受体（EGFR）特异性肽段，该系统可靶向EGFR受体，并在还原性环境（如细胞内高浓度谷胱甘肽）下释放质粒。...

靶向表皮生长因子受体的明胶纳米颗粒在人胰腺癌细胞中的治疗性基因递送与转染

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靶向递送至HER2阳性肿瘤的病毒蛋白纳米颗粒分析

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荷瘤小鼠中纳米颗粒递送药物组合后阿霉素与丝裂霉素C的样品提取及同步色谱定量分析

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