Name: 意识约束兔子中癫痫发作、心律失常和呼吸暂停的多系统监测 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2021-03-27T13:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 25 s
Description: 了解癫痫发作、心律失常和呼吸暂停的多系统监测方法，使用家兔模型同步记录神经、心脏和呼吸功能。该技术有助于研究癫痫猝死综合征的病理机制并评估治疗策略。

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作者感谢美国心脏协会、美国癫痫学会以及纽约州立大学上州分校药理学系提供的资助支持。

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作者无任何利益冲突需要披露。

该实验装置可实现对兔子进行详细的同时视频-脑电图-心电图-血氧测定-二氧化碳图记录与分析，尤其适用于心脏和/或神经系统疾病模型。本文结果表明，该方法能够检测癫痫发作和心律失常，并将其与脑电伪迹区分开来。当给予兔子致惊厥剂以诱发癫痫发作时，获得了预期的结果。通过视频-脑电图记录获得的数据可进一步分析，以区分自主运动与运动性癫痫发作严重程度的进展，以及脑电图异常，包括光驱动反应、脑病和癫痫样放电。各种类型的癫痫样放电被进一步表征，并与运动活动相关联。心电图分析显示该方法具有高信噪比，能够识别并量化心脏周期中各个电生理相关成分。该方法还可检测多种心脏异常，包括室性早搏、心动过缓、心脏传导阻滞、心动过速、快速性心律失常以及心搏停止。建立一种稳健的方法以深入研究多系统疾病中的神经-心脏相互作用，是一项重要的技术进步，对于更好地理解这些疾病至关重要。此外，对呼吸功能进行长期监测有助于更深入地理解癫痫发作后呼吸衰竭及其在猝死中的作用。
该系统还为药物研究（例如心脏安全性测试）提供了一个可靠的平台。采用这些技术的研究项目能够实时探究神经、&#160;心脏和呼吸表现之间的相互作用。尽管已有大量研究在...

心电图（ECG）在临床中常规用于评估心脏电传导以及电激活-复极过程的动态变化。心电图对于心律失常、缺血和梗死的检测、定位及风险评估具有重要意义。通常将电极贴附于患者的胸部、手臂和腿部，以提供心脏的三维视图。当心肌去极化方向朝向电极时，产生正向偏转；当去极化方向远离电极时，则产生负向偏转。心脏周期的心电图成分包括心房去极化（P波）、房室传导（P-R间期）、心室兴奋（QRS波群）和心室复极化（T波）。在多种哺乳动物（包括人类、兔、犬、豚鼠、猪、山羊和马）中，心电图与动作电位的测量结果具有高度相似性&#160;1,2,3。
兔子是心脏转化研究的理想模型。兔心在离子通道组成和动作电位特性方面与人心脏相似2,4,5。兔子已被用于构建遗传性、获得性和药物诱导的心脏疾病模型2,4,6,7,8。在人类和兔子中，心脏心电图（ECG）及动作电位对药物的反应具有高度相似性7,10,11。
啮齿类动物的心率和心脏电活动去极化-复极化过程与兔、人类及其他较大型哺乳动物存在显著差异12,13,14.&#160;啮齿类动物的心脏跳动频率约为人类的10倍。与人类&#160;和兔心电图中明显的等电位ST段不同，啮齿类动物心电图中不存在ST段14,15,16。此外，啮齿类动物具有QRS-r'波形，并伴有倒置的T波14,15,16。在QT间期的测量方面，啮齿类动物与人类及兔之间也存在显著差异14,15,16。此外，正常心电图参数在人类与啮齿类动物之间也大不相同12,15,16。这些心电图波形的差异可归因于动作电位形态以及驱动心脏复极化的离子通道之间的不同9,14。在啮齿类动物中，短暂外向钾电流是短时程（无平台期）心肌动作电位形态中的主要复极化电流；而在人类和兔中，动作电位具有明显的2相平台（phase-2 dome），且延迟整流钾电流（IKr&#160;和 IKs）是人类和兔中主要的复极化电流4,9,13,17。重要的是，IKr 和 IKs 在啮齿类动物中的表达缺失或极低，且由于 IKr 和 IKs 的时间激活动力学特性，其在啮齿类动物的心肌动作电位形态中并不发挥作用9,13。因此，兔在评估药物诱导性、获得性及遗传性心电图异常和心律失常机制方面提供了更具转化价值的动物模型4,7,13。此外，已有大量研究表明，在原发性心脏疾病（如长QT综合征18,19,20）或神经系统疾病（如癫痫21,22,23,24）中均存在神经与心脏电活动异常，因此在能够更准确模拟人类生理状态的动物模型中研究其潜在机制显得尤为重要。尽管啮齿类动物可能足以模拟人类大脑功能，但其并非人类心脏生理的理想模型7。
脑电图（EEG）利用电极（通常放置于头皮或颅内）记录大脑皮层的电活动。这些电极能够检测大脑皮层附近成簇锥体神经元放电频率和同步性的变化25。该信息可用于评估脑功能以及清醒/睡眠状态。此外，脑电图有助于定位癫痫样放电活动，并区分癫痫发作与非癫痫性事件（例如心因性非癫痫样活动和心源性事件）。为了诊断癫痫类型、诱发因素及发作起源，癫痫患者需接受多种可能诱发发作的操作&#160;。常用方法包括过度通气、光刺激和睡眠剥夺。本方案演示了在兔模型中使用光刺激诱发脑电图异常及癫痫发作的方法26,27,28,29。
同步视频-脑电图（EEG）-心电图（ECG）记录已广泛应用于人类和啮齿类动物，以评估发作前、发作期和发作后状态下的行为、神经元及心脏活动30。尽管已有若干研究分别在兔中进行脑电图和心电图记录4,31,32,33，但在清醒且固定状态的兔中实现同步视频-脑电图-心电图记录的系统尚未完善建立34。本文描述了一种用于在清醒兔中同步记录视频-脑电图-心电图&#160;-二氧化碳浓度监测-血氧饱和度监测数据的方案设计与实施方法，旨在评估神经-心脏电活动及呼吸功能。通过该方法获得的结果可用于揭示心律失常、癫痫发作、呼吸紊乱及躯体表现之间的易感性、诱因、动态特征&#160;和一致性&#160;。本实验系统的一个优势在于，无需使用镇静剂即可获取清醒状态下的记录数据。兔在固定装置中可保持≥5小时，且活动极少。由于麻醉药物会干扰神经元、心脏、呼吸及自主神经功能，清醒状态下的记录能够提供最接近生理状态的数据。
该记录系统最终可能提供详细的见解，以促进对癫痫猝死（SUDEP）相关的神经、心脏和呼吸机制的理解。除了上述神经和心脏监测外，近期证据还支持呼吸衰竭在癫痫发作后猝死中的潜在作用35,36。为监测兔的呼吸状态，采用血氧饱和度监测和二氧化碳浓度监测来评估癫痫发作前、中、后的呼吸系统状态。本文所述方案旨在评估药物和光刺激诱发兔癫痫发作的阈值。该方案可检测可能不会引起明显体征的细微脑电图（EEG）和心电图（ECG）异常。此外，该方法还可用于新型药物和器械的心脏安全性及抗心律失常有效性测试。&#160;

<table><tbody><tr><td>0.9% 氯化钠灌洗液，USP - 软质容器</td><td>辉瑞（赫士睿）</td><td>7983-09</td><td>稀释剂</td></tr><tr><td>10毫升鲁尔锁型注射器配20G×1&quot; 针</td><td>Sur-Vet</td><td>SS-10L2025</td><td>药物注射后的冲洗使用</td></tr><tr><td>4×4 纱布敷料</td><td>Fisher Scientific</td><td>22-415-469</td><td>用套管针固定耳部并卷入试管中进行夹板固定</td></tr><tr><td>苹果酱</td><td>柯克兰</td><td>897971</td><td>口服药物载体</td></tr><tr><td>计算机</td><td>Dell</td><td>Optiplex 5040</td><td>采集计算机</td></tr><tr><td>E-4031</td><td>Tocris</td><td>1808</td><td>已知可延长QT间期的药物</td></tr><tr><td>心电图电极</td><td>RhythmLink</td><td>RLSND116-2.5</td><td>13毫米35度弯曲（0.4毫米直径）皮下针电极</td></tr><tr><td>脑电图电极</td><td>RhythmLink</td><td>RLSP513</td><td>5圈扭转 13毫米直型（0.4毫米直径）皮下针电极</td></tr><tr><td>EEGLAB (2020)</td><td>斯瓦茨计算神经科学中心</td><td>开放获取</td><td>可进行脑电图的频谱分析</td></tr><tr><td>以太网转以太网适配器</td><td>Linksys</td><td>USB3G16</td><td>连接相机与计算机的适配器</td></tr><tr><td>安乐死-III 溶液</td><td>Med-Pharmex</td><td>ANADA 200-280</td><td>包含戊巴比妥钠和苯妥英钠，管制药品</td></tr><tr><td>泡沫垫</td><td>通用型</td><td>N/A</td><td>减少固定装置对小型兔子颈部施加的压力，以防止颈部受压引发的心肺不良反应</td></tr><tr><td>肝素封管冲洗液</td><td>Medline</td><td>EMZ50051240</td><td>保持血管导管通畅</td></tr><tr><td>红外光</td><td>博世</td><td>EX12LED-3BD-8W</td><td>便于在暗处进行记录</td></tr><tr><td>LabChart Pro（2019，版本 8.1.16）</td><td>ADInstruments</td><td>N/A</td><td>心电图分析</td></tr><tr><td>JELCO PROTECTIV 安全型静脉留置针，25 号规格</td><td>Smiths Medical</td><td>3060</td><td>用于导管插入耳缘静脉</td></tr><tr><td>MATLAB（R2019b，Update 5）</td><td>MathWorks</td><td>N/A</td><td>运行 EEGLAB 所需条件</td></tr><tr><td>麦克风</td><td>索尼立体声</td><td>ECM-D570P</td><td>记录癫痫发作的可听表现</td></tr><tr><td>白色纸质微孔医用胶带</td><td>3M</td><td>1530-1</td><td>用于固定导线并制作耳夹板</td></tr><tr><td>Natus NeuroWorks</td><td>Natus</td><td>LC101-8</td><td>数据采集与分析软件</td></tr><tr><td>戊四氮（1 - 10 mg/kg，始终溶于1 mL体积中）</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>88580</td><td>在生理盐水中配制的稀释液</td></tr><tr><td>光刺激器</td><td>草</td><td>PS22</td><td>用于控制光脉冲频率、延迟、持续时间及强度的刺激器</td></tr><tr><td>塑料线缆整理器/捆扎器</td><td>12Vwire.com</td><td>LM-12-100-BLK</td><td>捆绑电线以减少噪声</td></tr><tr><td>PS 22 光刺激器</td><td>Grass Instruments</td><td>BZA641035</td><td>可调节闪光频率、延迟和强度的频闪灯</td></tr><tr><td>PVC管</td><td>通用</td><td>N/A</td><td>防止小型兔子因后肢蹬踢而导致脊柱损伤</td></tr><tr><td>量子放大器</td><td>Natus</td><td>13926</td><td>放大器/数字化仪</td></tr><tr><td>Quantum HeadBox 放大器</td><td>Natus</td><td>22134</td><td>64针引出盒</td></tr><tr><td>兔用固定器</td><td>Plas-Labs</td><td>501-TC</td><td>可提供多种尺寸的兔用固定器。6&quot; ×18&quot; × 6&quot; 在本研究中。</td></tr><tr><td>橡胶垫（增压垫）</td><td>通用</td><td>N/A</td><td>将小兔子在固定器中轻轻抬起，以防止颈部受压</td></tr><tr><td>SpO2 耳夹</td><td>NONIN</td><td>61000</td><td>纯化SAT/SpO2</td></tr><tr><td>SpO2传感器适配器</td><td>NONIN</td><td>13931</td><td>XPOD PureSAT/SpO2</td></tr><tr><td>SRG-X120 1080p HDMI与IP云台摄像机 &amp;amp; 3G-SDI 输出</td><td>索尼</td><td>SRG-X120</td><td>Impela 摄像头</td></tr><tr><td>Terumo Sur-Vet 结核菌素注射器 1cc 25G × 5/8&quot; 标准鲁尔</td><td>Sur-Vet</td><td>13882</td><td>用于注射静脉药物</td></tr><tr><td>兽医注射塞 Luer 锁</td><td>Sur-Vet</td><td>SRIP2V</td><td>用于静脉给药时插入针头的注射塞</td></tr><tr><td>Webcol 酒精消毒棉片，无菌，大号，双层</td><td>Covidien</td><td>5110</td><td>在导管插入前准备耳缘静脉</td></tr></tbody></table>

用于识别清醒束缚家兔癫痫发作、心律失常和呼吸暂停的多系统监测

Multi-system Monitoring for Identification of Seizures, Arrhythmias and Apnea in Conscious Restrained Rabbits

离子通道病患者发生癫痫发作和致死性心律失常的风险较高。癫痫患者（即“癫痫性心脏病”）中心脏病和心律失常的患病率更高。此外，已有报道称在癫痫发作前后可出现心脏和自主神经功能紊乱。每年每1,000名癫痫患者中有1例死于癫痫猝死（SUDEP）。目前SUDEP的发病机制尚未完全阐明。脑电图（EEG）和心电图（ECG）是临床中常用于检测和研究癫痫发作及心律失常基础机制或诱因的两种技术。尽管已有大量关于该方法学的研究和描述集中于啮齿类动物，但其心脏电活动与人类存在显著差异。本文介绍了一种在清醒家兔中非侵入性同步记录视频-脑电图-心电图-血氧饱和度-二氧化碳监测的方法。由于家兔与人类的心脏电生理功能相似，因此家兔是开展转化性诊断与治疗研究的理想模型。本文除阐述数据采集的方法学外，还讨论了分析家兔神经-心脏电活动功能及病理状态的分析方法，包括心律失常检测、脑电图谱分析以及为束缚状态家兔建立的癫痫发作评分量表。

上述方法能够检测脑部和心脏的电传导系统异常以及呼吸紊乱。使用数据采集软件评估心电图（ECG）波形，并检测任何异常心率、传导障碍或心电节律（房性/室性异位搏动以及心动过速/过缓性心律失常）（图6）。除了可视化心电图波形外，还对心电图波形进行分析，以量化RR间期、心率、PR间期、P波持续时间、QRS间期、QT间期、校正QT间期（QTc）、JT间期以及Tpeak至Tend间期。数据分析结果表明，心动过速/过缓性心律失常可被轻易检测到。
除了分析心电图（ECG）数据外，还对脑电图（EEG）数据进行了分析。基线脑电图通过频谱分析进行采集和分析（图7）。该数据显示，枕区导联的波幅高于额区导联，且所有导联中的主导频率均处于δ波范围。能够以高信噪比记录兔脑电图，对于检测癫痫样放电以及对记录数据进行进一步分析...

通过同步视频-脑电图-心电图-血氧饱和度-二氧化碳监测，我们建立了一种评估兔模型诱发心律失常和癫痫发作易感性的方法。这一新型记录系统为测试治疗药物的有效性和安全性提供了平台，并能够捕捉最终导致猝死的多系统复杂事件级联过程。

离子通道病患者发生癫痫发作和致死性心律失常的风险较高。心脏病的患病率也更高……

心脏和呼吸功能障碍是癫痫发作后猝死的重要原因。因此，为了研究这一现象，本研究在兔模型中采用了多系统研究方法。该技术能够同时监测多只兔子在癫痫发作、心律失常及死亡前后的神经、心脏和呼吸功能，并支持后续分析。尽管某种疾病可能主要影响神经元或心脏，但仍可能同时伴有脑和心脏的电活动紊乱，例如癫痫发作和心律失常，以及呼吸功能障碍。由于兔子后肢力量较强，操作时可能较为困难。在移动兔子以及连接监测设备时，需注意保持其安静。首先，将计算机通过一个64针的头盒连接到放大器。为使头盒上每第八个针脚作为参考，将参考电极设置为独立模式。在植入心电图电极时，将一只兔子仰卧固定，使其头部位于研究者膝盖处，并低于身体其他部位。由第二名研究人员分开毛发以暴露皮下皮肤，将呈35度角弯曲的电极经皮下插入两侧腋窝。将电极导线置于胸部，在右前肢和左前肢后方，以及腹部，左后肢前方。然后将接地针电极置于右后肢前方的腹部位置。当所有心电图导联均正确放置后，将兔子固定于合适尺寸的固定器中，使其后肢位于身体下方。采用45度角进针方式，将皮下直针电极插入头皮。将一个脑电图电极分别放置于头部的右前部、左前部、右枕部和左枕部区域，并将一个中央参考电极置于其余四个电极之间的中心位置。将导线沿耳间走线，并在头部后方松散地固定于固定装置上。为在实验过程中监测呼吸，在耳缘静脉上方将脉搏血氧仪连接至动物的一只耳朵，并轻轻固定带有二氧化碳监测管路的面罩，覆盖其口鼻。然后将管路的另一端连接至生命体征监护仪。为记录视频脑电图-心电图（EEG-ECG），打开合适的商用脑电图软件程序，并调整视频画面，确保所有兔子均处于视野范围内可被观察。对动物进行至少10至20分钟的基础记录，或直至心率在至少五分钟内稳定在每分钟200至250次。将低频滤波器设置为1 Hz，高频滤波器设置为59 Hz。实时添加时间同步的注释，以标记干预措施、神经-心脏事件以及运动或研究者造成的伪影发生时间。进行光刺激时，将带有圆形反射器的光源置于兔眼前方30厘米处，与兔眼水平，闪光强度设置为最大值。在兔头两侧各放置一面镜子，并在兔后方放置一面镜子，使光线能够进入兔的眼睛。将光源连接至控制器，调节闪光的频率、强度和持续时间。将闪光刺激器设置为1赫兹并开启闪光，记录30秒的反应。用眼罩遮盖兔眼以模拟或引起闭眼，并继续刺激30秒。在每个频率下记录睁眼和闭眼状态的反应后，关闭闪光刺激器30秒，然后将控制器调至下一个频率设置。以1至25赫兹的频率，每隔2赫兹记录60秒，随后将频率从60赫兹降至25赫兹，每次递减5赫兹，分别在睁眼和闭眼状态下各记录30秒。实验结束后，取下兔的脑电图（EEG）和心电图（ECG）电极，将动物送回原饲养笼，由饲养人员进行常规护理。在给予药物前，如示例所示，从未经处理的兔采集10至20分钟的基线脑电图-心电图视频。对于目标药物的口服给药，将每千克体重0

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医学

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兔模型中的多系统监测：一种评估口服药物诱发心律失常和癫痫发作相关神经-心脏及呼吸参数的方法

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兔癫痫异常的多系统监测：一种在诱发癫痫发作期间同步记录视频脑电图、心电图、二氧化碳图和血氧测定的方法

本研究概述了一种新型兔用连续脑电图/心电图记录系统的设计、制造及植入方案。该有线系统可通过头胸部九个独立电极实现连续的脑电图/心电图记录，从而全面评估脑部与心脏的电活动。...

兔连续长期脑电图/心电图监测的手术植入操作与布线配置

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