Name: 使用64-铜作为示踪剂研究铜相关疾病的正电子发射断层扫描 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-04-28T12:40:00.000+00:00
Duration: 6 min 52 s
Description: 了解使用64-铜PET/CT和PET/MRI成像技术研究威尔逊病等铜代谢相关疾病的方法。该技术可实现体内铜分布的无创可视化与定量分析，为诊断和治疗监测提供重要依据。

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由制造商维尔赫姆·佩德森纪念基金会资助 &amp;#38; 配偶。该基金会在研究的规划或其他任何阶段均未发挥任何作用。

已有多项使用该64Cu PET/CT 或 PET/MRI 方案的临床试验获得丹麦中日德兰大区区域伦理委员会批准 [1-10-72-196-16（EudraCT 2016-001975-59）、1-10-72-41-19（EudraCT 2019-000905-57）、1-10-72-343-20（EudraCT 2020-005832-31）、1-10-72-25-21（EudraCT 2021-000102-25）和 1-10-72-15-22（EudraCT 2021-005464-21）]。所有参与者在入组时均已签署书面知情同意书。所有参与者的纳入标准为年龄 &#160;&#62;18 岁，女性需采取可靠的避孕措施。肝豆状核变性（Wilson病）患者的排除标准包括失代偿性肝硬化、终末期肝病模型（MELD）评分 &#62;11 或改良Nazer评分 &#62;6。所有参与者的排除标准包括已知对64Cu或示踪剂配方中其他成分过敏、妊娠、哺乳期，或在试验结束前有怀孕意愿。
1. &#160;64CuCl2的制备
<ol>
	<li>将固体64CuCl2溶解于盐酸（0.1 M）中，并加入醋酸钠缓冲液（0.5 M）使pH升至约5。用生理盐水配制溶液，并通过0.22 µm滤膜过滤除菌（参见材料表）。 
	注：醋酸钠缓冲液（0.5 M）由三水合醋酸钠与经0.22 µm除菌滤膜过滤的无菌水配制而成。</li>
	<li>对制备的64CuCl2溶液进行质量控制，包括pH测定、细菌内毒素检测、放射化学纯度测定以及放射性核素鉴定7,8。</li>
	<li>将产品置于铅容器中，室温保存，并在所有质量控制指标合格前保持隔离状态。 
	注：本研究中所用的64CuCl2放射性核素纯度≥99%，放射化学纯度≥95%。作为起始原料的固体64CuCl2购自商业来源（参见材料表）。</li>
</ol>
2. PET 扫描仪的准备
<ol>
	<li>按照制造商的方案（参见材料表）对扫描仪进行质量检查（QC）9。 
	注意：每天早晨在进行患者扫描前必须完成质量检查。</li>
</ol>
3. 静脉注射（IV）和口服（PO）给药示踪剂的抽取
<ol>
	<li>佩戴塑料手套，打开铅容器的盖子。</li>
	<li>使用长镊子夹取消毒棉签，对铅容器内含有示踪剂的玻璃瓶上的橡胶膜进行消毒。</li>
	<li>用镊子将短导管（约 0.5 mm × 16 mm）插入橡胶膜中，以防止瓶内负压导致液体外溢。</li>
	<li>用镊子插入较长的导管用于抽取液体。该导管应足够长以触及瓶底（通常为 50 mm）。</li>
	<li>确保活度计（见材料表）已针对 64Cu 进行校准。计算首次抽取的大致体积。 
	注意：根据化学质量控制报告，可获得液体的活度和体积信息，从而计算出大致的抽取体积。</li>
	<li>佩戴塑料手套，将合适尺寸的塑料注射器插入长导管中，并抽取计算出的体积。该体积取决于产品中 64Cu 的浓度以及实验方案所确定的 64Cu 使用量（参见代表性结果部分中的剂量计算）。</li>
	<li>用镊子夹住导管，同时将注射器转移至活度计中测量放射性活度。</li>
	<li>持续抽取直至达到所需的放射性活度。注射后，约有 5% 的示踪剂会残留在注射器和导管中。 
	注意：64Cu 不应使用生理盐水稀释，因为示踪剂可能发生沉淀。因此，注射后不能用生理盐水冲洗注射器（此点不适用于口服给药）。</li>
	<li>用镊子将带帽导管（约 16 mm 导管）安装到注射器上，密封注射器，并将其存放于铅容器中，直至使用。</li>
</ol>
4. 示踪剂的应用
<ol>
	<li>静脉注射
	<ol>
		<li>插入静脉留置针（约22 G，25 mm），优先选择肘静脉，并用生理盐水冲洗以确认位置正确。 
		注意：应准备一份工作表，包含受试者姓名、示踪剂质量控制放行的盖章或签名，以及取样、注射和剩余示踪剂的时间点与放射性活度记录。</li>
		<li>使用现有的剂量校准仪测量注射器中的放射性活度，并在工作表上记录时间和活度。</li>
		<li>将注射器置于铅容器中，运送至受试者床旁。</li>
		<li>若注射时发生溢出，应在受试者肘部下方放置吸水纸巾，以便测量溢出的放射性物质。</li>
		<li>使用镊子取下注射器的针帽/留置针护帽，戴塑料手套将注射器连接至静脉通路。在工作表上记录时间，并以稳定动作一次性完成注射。 
		注意：如前所述，不应使用生理盐水冲洗注射器，因为示踪剂可能发生沉淀。</li>
		<li>从静脉通路取下注射器，重新戴上针帽/护帽，必要时连同纸巾一起放回铅容器中。</li>
		<li>用生理盐水冲洗静脉通路。</li>
		<li>在工作表上记录注射后的时间及注射器内剩余的放射性活度。 
		注意：实际注射的放射性活度通过注射前后注射器内活度之差计算，但需根据PET扫描协议校正衰变。因此，在对受试者进行扫描时（见步骤5），需将三个时间点（取样、注射、剩余测量）以及取样和剩余测量时的放射性活度值输入PET扫描协议中。</li>
		<li>根据机构安全规定，妥善处理剩余材料。</li>
		<li>移除静脉通路。若出现任何过敏反应，应保留静脉通路30分钟。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>口服给药 
	注意：应准备一份工作表，包含受试者姓名、示踪剂质量控制放行的盖章或签名，以及取样、给药和剩余示踪剂的时间点与放射性活度记录。
	<ol>
		<li>在一次性软质塑料杯中倒入约100 mL水或果汁；64Cu无味。应备有一次性塑料吸管和一个小的一次性塑料袋。</li>
		<li>使用现有的剂量校准仪测量注射器中的放射性活度，并在工作表上记录时间和活度。</li>
		<li>将注射器置于铅容器中，运送至受试者床旁。受试者应坐在病床或椅子上。</li>
		<li>使用镊子取下注射器的针帽/护帽，戴塑料手套将示踪剂注入杯中，注意避免溢出。吸取少量液体后再次注入杯中，以确保完全转移。</li>
		<li>将塑料吸管放入杯中（以减少受试者饮用时溢出的风险）。</li>
		<li>在工作表上记录时间，让受试者饮用，尽量将杯中液体喝尽。</li>
		<li>将空杯和吸管与空注射器一起放入一次性塑料袋中，再置入铅容器内。</li>
		<li>记录时间并测量注射器内剩余的放射性活度，在工作表上注明。 
		注意：实际给药的放射性活度通过注射前后注射器内活度之差计算，但需根据PET扫描协议校正衰变。因此，在对受试者进行扫描时（见“扫描”部分），需将三个时间点（取样、给药、剩余测量）以及取样和剩余测量时的放射性活度值输入PET扫描协议中。</li>
		<li>根据机构安全规定，妥善处理剩余材料。 
		注意：建议在受试者服药后观察30分钟，以监测是否出现急性过敏反应。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
5. 正电子发射断层扫描（PET扫描）
<ol>
	<li>将受试者以仰卧位放置于扫描仪中。</li>
	<li>进行CT或MR概览扫描，以规划PET扫描期间需检查的特定区域。</li>
	<li>在PET扫描方案中记录采血时间、注射时间、残余放射性测量时间，以及采血和残余测量时的放射性活度。</li>
	<li>按照以下步骤进行PET扫描。 
	注意：在同一项研究中，所有受试者的PET扫描方案必须在扫描持续时间和图像重建参数方面保持标准化；应遵循已发表的报告10,11,12。
	<ol>
		<li>在示踪剂注射后24小时内，以每个床位位置4.5分钟的扫描时间进行静态PET扫描；在示踪剂注射后68小时内，以每个床位位置10分钟的扫描时间进行静态PET扫描（详见代表性结果部分中的“扫描”说明）。 
		注意：在动态PET扫描过程中，衰变信号被持续记录，随后被分割为帧结构。这允许选择短时间间隔的帧以突出64Cu分布的动力学特征，或选择较长时间间隔的帧以提高灵敏度。通常在注射后立即采用较短的时间间隔，并随时间逐渐延长10。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
6. 图像重建
<ol>
	<li>使用最佳的衰减、散射、飞行时间及点扩散函数校正方法重建图像。 
	注意：必须仔细选择图像重建参数，以优化图像特性，如信号恢复能力和信噪比。对于多中心研究，各中心之间图像质量的标准化至关重要。</li>
</ol>
7. 数据分析
注意：本研究描述了一种定量肝脏中64Cu含量的简单方法。PET信号以标准摄取值（SUV）表示，即根据受试者体重、注射活性和/或每毫升组织千贝可（kBq/mL）校正后的组织放射性浓度。
<ol>
	<li>将数据下载到合适的程序中，例如，将Dicom文件导入PMOD。 
	注意：可能有多种不同的程序可用于分析PET图像，例如Hermes或PMOD（参见材料表）。</li>
	<li>调整CT/MR扫描的灰度以区分解剖结构。</li>
	<li>确保解剖扫描图像与PET扫描图像相互重叠。</li>
	<li>在MRI或CT扫描图像最清晰的横断面上，定位肝脏及主要结构。</li>
	<li>在肝脏内放置适当大小的感兴趣体积（VOI）或多个VOI。 
	注意：VOI是指用于测量标准摄取值（SUV）的特定组织区域。一个VOI由多个感兴趣区域（ROI）组成，每个ROI代表一个层面中的组织区域。许多软件预设了球形VOI，因此无需逐层绘制多个ROI即可构成一个VOI。右肝叶通常更为均质，是放置VOI的理想位置。</li>
	<li>在右肝叶的不同横断面上放置多个VOI，以获得最精确的活性测量值，因为右肝叶内的SUV可能存在一定程度的差异（约5%）。计算这些VOI的平均SUV值。</li>
	<li>如需定量整个肝脏的SUV值，可在每个层面绘制覆盖整个肝脏体积的ROI，用于剂量测定研究。 
	注意：使用此方法时应避开大血管结构，如动脉和静脉。</li>
</ol>

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<li>Squitti, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Copper+dyshomeostasis+in+Wilson+disease+and+Alzheimer%27s+disease+as+shown+by+serum+and+urine+copper+indicators%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Trace+Elements+in+Medicine+and+Biology%22%5BJournal%5D)">Copper dyshomeostasis in Wilson disease and Alzheimer's disease as shown by serum and urine copper indicators.</a> Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 45, 181-188 (2018).</li>
</ol>

作者无利益冲突。

该方法与其他PET方法类似，但12.7小时的较长半衰期为研究长期铜代谢通量提供了机会（我们在静脉注射示踪剂后长达68小时的时间点仍获得了良好的结果）。尽管本方案中的各个步骤并不比其他PET检查更具挑战性，但所有操作必须由熟悉PET技术的人员完成。
故障排除 
由于我们经常使用 64Cu 进行长期研究，PET 信号将比通常情况更嘈杂。在对 PET 信号进行定量分析时，尤其是对于胆囊等较小器官，这一点尤为重要。胆囊中的信号将难以与来自肝脏和结肠的溢出信号区分开来。在这种情况下，选择器官中心区域较小的感兴趣体积（VOI）最为可靠。
根据我们的经验，尽管采用静脉注射方式，肝脏中的64Cu含量在个体之间仍往往存在差异（若使用口服示踪剂，则必须预期肠道对示踪剂摄取存在较大的个体间差异）。这限制了个体间的直接比较，因此需要使用比值而非绝对数值进行分析。如果选择口服途径给予示踪剂，建议在示踪剂摄入前至少24小时让受试者保持标准化饮食，以减少个体内差异，因为...

铜是一种重要的催化辅因子，可驱动多种对生命至关重要的生化过程，而铜稳态的缺陷直接导致人类疾病。编码铜转运ATP酶的ATP7A或ATP7B基因发生突变，分别引起门克斯病和威尔逊病。门克斯病（ATP7A）是一种罕见的致死性疾病，表现为肠道铜过度蓄积，外周组织严重缺铜，并伴有铜依赖性酶的功能缺陷1。威尔逊病（WD）（ATP7B）是一种罕见疾病，其特征是无法将过量的铜排泄至胆汁，导致铜在体内蓄积并继发器官损伤，最严重地影响肝脏和大脑2。
铜代谢研究已采用放射性标记铜（通常为64-铜[64铜]或67-铜）已有数十年历史，这些研究对于我们理解哺乳动物铜代谢（包括吸收部位和排泄途径）具有重要价值3,4,5,6过去，γ计数器被用于检测放射性信号，但其解剖分辨率有限，而近年来， 64铜正电子发射断层扫描（PET）结合计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）已应用于人类及动物研究。目前，PET扫描仪具有极高的灵敏度，能够实现对 64Cu 注射后最长可达 70 小时。其半衰期长达 12.7 小时， 64铜可用于长期评估铜的转运情况。这种分辨率的提升刚刚进入铜研究领域，有关正常和病理状态下的铜代谢研究，以及评估特定治疗影响的研究正陆续出现。此外，具有扩展视野的全身影PET扫描仪的引入将进一步提高这些检查的灵敏度。
本方法学论文旨在使临床医生和科研人员能够将64Cu PET CT/MRI作为一种可靠且易于使用的方法，纳入现有技术体系，用于在不同核医学科室之间可比地评估铜代谢。 64Cu的制备可通过多种方法实现，通常在专门设施中进行。在各种核反应途径中，64Ni(p,n)64Cu方法被广泛采用，因为该方法使用低能量质子即可获得较高的64Cu产率7,8。有关制备方法的详细描述不在本研究范围之内，且其可获得性因国家和地区而异。
本文首先介绍必要的放射化学试剂和示踪剂的制备方法，然后阐述正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）或正电子发射断层扫描/磁共振成像（PET/MRI）扫描仪的准备工作原理。

<table><tbody><tr><td>0.22 微米除菌滤器</td><td>Merck Life Science</td><td></td><td></td></tr><tr><td>21 G 50 mm 套管针</td><td>BD Microlance</td><td>301155</td><td></td></tr><tr><td>25 G 16 mm 套管针</td><td>BD Microlance</td><td>300600</td><td></td></tr><tr><td>剂量校准仪</td><td>Capintec CRC-PC 校准仪</td><td></td><td></td></tr><tr><td>PET/CT 扫描仪</td><td>西门子：Biograph</td><td></td><td></td></tr><tr><td>PET/MR 扫描仪</td><td>GE Signa</td><td></td><td></td></tr><tr><td>PMOD 4.0 版本</td><td>PMOD Technologies LLC</td><td></td><td></td></tr><tr><td>0.9% 氯化钠生理盐水溶液</td><td>Fresenius Kabi</td><td></td><td></td></tr><tr><td>三水合乙酸钠 BioUltra</td><td>Sigma Aldrich</td><td>71188</td><td></td></tr><tr><td>固体 64CuCl&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;</td><td>丹麦技术大学 Ris&amp;oslash;</td><td></td><td></td></tr><tr><td>无菌水</td><td>Fresenius Kabi</td><td></td><td></td></tr><tr><td>22 G 25 mm 静脉留置针</td><td>BD Venflon Pro Safety</td><td>393280</td><td></td></tr></tbody></table>

使用64铜作为示踪剂的正电子发射断层扫描在铜相关疾病研究中的应用

Positron Emission Tomography Using 64-Copper as a Tracer for the Study of Copper-Related Disorders

铜是一种必需的微量元素，在生物系统中参与催化和信号传导过程。放射性标记铜已使用数十年，用于研究人类和动物的基本铜代谢以及与铜相关的疾病，例如威尔逊病（WD）和门克斯病。该研究工具的最新补充是64-铜（64铜（Cu）正电子发射断层扫描（PET），结合现代计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）设备的精确解剖成像与生物分布信息 64铜 PET 示踪剂信号。这使得 体内 铜通量与动力学的追踪，从而直接可视化人体和动物体内铜的器官间转运及代谢过程。因此， 64Cu PET 非常适用于评估临床和临床前治疗效果，并已展现出准确诊断威尔逊病（WD）的能力。此外， 64铜 PET/CT 研究在癌症和中风研究等其他科学领域已证明具有重要价值。本文介绍了如何开展 64人类中的铜 PET/CT 或 PET/MR。操作步骤 64铜的处理、患者准备和扫描仪设置在此进行演示。

剂量计算 
根据剂量测定计算，示踪剂静脉给药的有效辐射剂量为 62 ± 5 µSv/MBq10。因此，可根据检查时间范围推荐使用 50 MBq 的剂量。对于较长时间的检查，可使用高达 75–80 MBq 的剂量，在不超出伦理批准限值的前提下获得高质量图像。由于示踪剂在肠道内蓄积，口服给药的有效剂量为 113 ± 1 µSv/MBq。因此需考虑较低的给药剂量，在注射后长达 24 小时内，30 MBq 即可获得高质量图像。对于有生育能力的女性受试者，每次使用示踪剂前均应确认其妊娠试验结果为阴性。
扫描 
对于持续数小时或数天以追踪64Cu生物分布和动力学的长时间检查，PET检查被分为多次独立的静态PET扫描进行。这样可使患者在各次PET检查之间得到休息。每次PET扫描的持续时间需进行调整，以获得最佳图像质量（即随着注射示踪剂的衰变，延长扫描时间）。例如，在示踪剂注射后20小时内，每个床位位置扫描4.5分钟；在注射后68小时内，每个床位位置...

本方案描述了如何在人体中进行64Cu PET/CT 和 PET/MRI 成像，以研究铜相关疾病（如威尔逊病）以及治疗对铜代谢的影响。

铜是一种必需的微量元素，在生物系统中具有催化和信号传导功能。放射性标记铜已在此领域应用数十年，用于……

该方法在研究威尔逊病方面已显示出重要意义，因为我们能够观察患者体内铜的分布情况。铜的PET成像优势在于能够监测铜在体内的生物分布，实现对多个器官中铜浓度的无创可视化与定量分析。该技术可用于威尔逊病的诊断，以及在研究环境中评估治疗效果。未来，该技术还可用于临床环境中治疗效果的监测，或许也可用于其他铜代谢紊乱的疾病。开始操作前，请佩戴塑料手套。使用长镊子，用消毒棉签彻底消毒铅容器内含有示踪剂的玻璃瓶上的橡胶膜。使用镊子将一根短导管插入膜中，以防止瓶内真空导致液体溢出。用镊子将一根较长的导管插入膜中，用于吸取示踪液。将一个合适大小的塑料注射器插入长导管中，并吸取计算好的示踪液体积。使用镊子将带有帽盖的套管连接至注射器以封闭其口部，并小心地将注射器转移至活度计中测量放射性。测量后将其保存于铅容器中，直至使用。使用活度计测量注射器中的放射性活度。在记录表上注明时间和操作步骤。戴上塑料手套，使用无菌镊子小心取下注射器的帽和套管。将注射器连接至患者的静脉通路。在记录表上注明时间。以稳定、连续的动作注射示踪剂。注射后，将注射器从静脉通路中取出。更换注射器的帽和套管，并保持此状态直至测量剩余放射性。用生理盐水冲洗静脉通路，以清除任何残留的示踪剂。再次记录时间。然后测量注射器中剩余的放射性活度，并将其记录在工作表上。对于口服给药（另一种示踪剂给药方式），将100毫升糖浆倒入一次性软质塑料杯中。使用镊子从注射器上取下帽盖和套管。然后戴上塑料手套，小心地将示踪剂注入杯中，避免洒出。用注射器吸取少量糖浆，再重新注入杯中，以确保充分混匀。将一根塑料吸管放入杯中，并将杯子交给受试者。在记录表上注明时间，并让受试者饮下该混合液。将空杯、吸管和注射器放入一次性塑料袋中，如有条件，将其放入铅容器内。记录时间，并使用注射器、塑料杯和吸管测量一次性袋子中剩余的放射性。将受试者置于扫描仪中，取仰卧位。在开始扫描前，调整扫描仪的位置。进行CT或MR扫描以确定PET扫描期间需要检查的特定区域。在PET扫描方案中，记录采血时间、注射时间、残余量测量时间，以及采血和残余量测量时的放射性活度水平。将扫描数据以DICOM文件格式下载，并传输至分析软件（如PMOD）中进行分析。调整扫描的色调设置以区分解剖结构。在水平面内操作，定位肝脏及主要结构。在肝脏右叶的不同水平面上放置适当体积的兴趣区或多个兴趣区，以获得最准确的标准摄取值测量结果，需注意该值在肝脏右叶内可能有5%的差异。计算这些感兴趣区域（VOI）的平均标准摄取值。在一项比较健康受试者与威尔逊病患者的研究中，分别在注射后6小时和20小时监测铜的分布情况。在患者中，铜在肝脏中积聚。在健康受试者中，铜在肠道节段中可见，信号较强，表明存在胆汁铜排泄。对两名威尔逊病患者分别在有无锌治疗的情况下，使用口服示踪剂进行了64次铜扫描。锌治疗可有效减少肠道对铜的吸收，从而降低肝脏中铜的蓄积。在健康个体中，经过四周的锌治疗后，肝脏中的铜含量降至治疗前水平的约50%。在放置感兴趣体积（VOI）时，请注意观察肝脏中的大型结构。并记得根据器官大小调整VOI的尺寸，以避免来自其他器官的溢出效应。该操作可结合动脉血采样以进行动力学分析。除血液外，还可测量尿液和粪便中的铜-64放射活性。

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使用64-铜作为示踪剂研究铜相关疾病的正电子发射断层扫描

来源：Jamadar, S. et. al. 人脑高时间分辨率正电子发射断层扫描的放射性示踪剂给药：FDG-fPET 应用。J. Vis. Exp.

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小鼠脑内蓝斑核的定位

用于在多发性硬化症溶血卵磷脂大鼠模型中 体内 测量髓鞘含量的正电子发射断层扫描成像

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寻找导致自闭症和精神分裂症等常见疾病的新生突变的分子遗传学策略。...

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哥廷根小型猪的基本外科技术：插管、膀胱导管插入、股血管导管插入及经心灌注

了解使用64-铜PET/CT和PET/MRI成像技术研究威尔逊病等铜代谢相关疾病的方法。该技术可实现体内铜分布的无创可视化与定量分析，为诊断和治疗监测提供重要依据。

使用64铜作为示踪剂的正电子发射断层扫描在铜相关疾病研究中的应用

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