Name: 一种计算建模方法研究热疗对肿瘤微环境的影响 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-12-01T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 23 s
Description: 了解计算建模方法研究射频热疗对肿瘤生物力学的影响。该方法模拟温度分布和间质流体压力变化，评估肿瘤微环境对热疗的响应，为治疗药物分布提供新见解。

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本研究得到了美国国家科学基金会（编号：2039014）和美国国家癌症研究所（R37CA269622）资助项目的资助。

1. 构建双极射频系统的模型
<ol>
	<li>设置界面的初步步骤
	<ol>
		<li>启动 COMSOL Multiphysics 并点击 模型向导.</li>
		<li>选择 3D 作为 空间维度.</li>
		<li>选择 交流/直流物理模块 | 电场与电流 | 电流.</li>
		<li>选择 传热模块 | 固体中的传热.</li>
		<li>选择 数学模块 | 偏微分方程界面 | 系数形式偏微分方程.</li>
		<li>选择 研究 | 时间依赖性. 点击 完成.</li>
		<li>Comsol 工作界面出现后：
		<ol>
			<li>选择 多物理场 | 电磁加热通过此步骤，电磁功率损耗密度将自动耦合为生物热传导方程的热源。 
			注意：如果 多物理场 不会自动出现，请手动指定 电磁热源 （在 COMSOL 中显示为 体积损失密度）。有关如何添加热源的更多详细信息，请参见“物理”部分的第2步“热问题的设置”。</li>
			<li>选择 从顶部功能区选择研究 | 研究步骤 | 频率瞬变.</li>
		</ol>
		</li>
	</ol>
	</li>
	<li>定义几何形状。从顶部功能区中选择 几何学，然后：
	<ol>
		<li>根据所列尺寸定义两个圆锥 表 2.</li>
		<li>将圆锥体放置在指定距离处 表 2 （间隔 d间隔- （相隔一定距离）。这两个圆锥体将模拟用于构建双极射频系统的两根皮下注射针。</li>
		<li>复制前两个圆锥体以模拟针叶的绝缘层；根据报告的尺寸调整圆锥体的大小 表2.</li>
		<li>选择一个圆柱体（高度， hm，以及直径 dm) 用于模拟位于 z = -9 mm（x = 0，y = 0）处的大部分肌肉组织。各维度的数值列于下表。 表 2.</li>
		<li>选择一个圆柱体（高度， hs，和直径 ds) 用于模拟位于 z = 4 mm（x = 0, y = 0）处的皮肤薄层。各维度的数值列于 表 2.</li>
		<li>选择一个球体（直径， dt) 用于模拟位于 z = -0.5 mm（x = 0，y = 0）的皮下肿瘤。肿瘤的大小列于 表2.</li>
		<li>为便于在后续实验步骤中选择几何形状，我们建议如下操作：
		<ol>
			<li>从 几何学 选择功能区 虚拟操作 | 构建复合域.</li>
			<li>选择与针头导电部分相关的所有域，以创建复合几何体。</li>
			<li>重复相同步骤，为针头绝缘结构创建组合域。</li>
		</ol>
		</li>
	</ol>
	</li>
	<li>定义生物组织模型的特性。 
	注意：以下步骤描述了实现由公式（2)-(7).
	<ol>
		<li>从 组分节点，右键单击以选择 定义.</li>
		<li>下 功能，选择 分析学.
		<ol>
			<li>指定 功能名称 （例如，k_muscle 或 sigma_muscle）并输入 数学表达式 与……一致 公式 2).</li>
			<li>指定 温度（T） 作为 论证.</li>
			<li>指定 功能的单位: S/m 在……的情况下 电导率.</li>
			<li>重复步骤1至3以实现公式3，相应地修改单位（即 W/(m&#183;K）用于 热导率).</li>
			<li>指定 单位 对于 论点: K（开尔文） 对于 温度在 绘图参数，指定 取值范围 的 函数参数 即， 温度）。按照本方案，使用一系列 33-100 &#176;C (306.15-373.15 K).</li>
			<li>重复步骤1至5，以添加电学性能（Eq. 2）和热导率（公式 3）针对每种组织模型（即 肌肉, 皮肤，以及 肿瘤）使用所列出的标称值&#8203; 表1 （正常组织指肌肉和皮肤）。</li>
		</ol>
		</li>
		<li>下 功能，选择 分段式 以实施公式（4)-(7):
		<ol>
			<li>指定 名称 功能。</li>
			<li>指定 温度（T） 作为 论点 功能。</li>
			<li>输入与方程（4)-(7).</li>
			<li>重复步骤1至3，使用所列的标称值，为每个组织模型添加血流灌注和血管压力的温度依赖性函数 表1&#160;（正常组织指肌肉和皮肤两者）。</li>
		</ol>
		</li>
	</ol>
	</li>
	<li>为几何组件分配材料属性。
	<ol>
		<li>从 组分节点，选择 材料.</li>
		<li>选择 空白材料 以包括 正常组织，肿瘤组织，血液，PTFE，以及 不锈钢.</li>
		<li>启用 手动选择 并选择 几何实体 对应于指定的 材料.
		<ol>
			<li>正常组织与模拟肌肉和皮肤的几何结构相关。</li>
			<li>肿瘤和血液组织与肿瘤的几何形态相关。</li>
			<li>聚四氟乙烯材料与用于模拟针式绝缘体的几何结构相关联。</li>
			<li>不锈钢材料与用于模拟接地针和有源针的圆锥几何结构相关联。</li>
		</ol>
		</li>
		<li>温度依赖性 电的 和 热导率23，输入所选的 名称 的 功能 及其相关 论证 即， T）出现在 定义节点.</li>
		<li>对于不依赖温度的材料属性，请参考基准值27 列于 表1. 
		注意：我们依赖于 多孔弹性理论 计算压力16,17,26以下步骤展示了如何将多孔材料的属性分配给特定域。</li>
		<li>从 材料，选择 更多材料 | 多孔材料.</li>
		<li>右键单击 多孔材料 选择 流体 和 固体 组分。选择 流体节点 以及在……之下 流体性质，选择 血液 （在之前步骤中已定义）。选择 实性结节 以及在……之下 固体性质，选择 肿瘤 （在之前的步骤中已定义）。在 实性结节，指定 体积分数 定义为&#160;&#952;S (表1).</li>
		<li>启用 手动选择 并选择 几何实体 对应于指定的 材料. 按照本方案操作时，假设仅 肿瘤区域 是一种 多孔弹性区域.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>网格划分
	<ol>
		<li>在下方 网格节点，选择 大小 并选择一个预定义的 更精细的 网孔</li>
		<li>添加 自由四面体 特征位于下方 网格 节点。此步骤可在关键区域实现更精细的网格划分。 
		注意：对于该模型，我们将肿瘤边缘和皮下注射针模型的远端确定为关键区域。</li>
		<li>选择 感兴趣的几何形状 并自定义 最大值 (0.25 mm）和 最小单元尺寸 以最小组件（例如针尖）至少被四个网格单元离散化的方式进行划分（完整网格包含 1,487,828 个单元）。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. 物理学
<ol>
	<li>电学问题的设置 
	注意：以下步骤提供了如何设置参数以计算电场分布的信息（图2，阻断1）将提供射频热源（Q）。
	<ol>
		<li>右键单击 电流节点.</li>
		<li>对于 电边界条件 如图所示 图3A，选择 末端 和 地面 作为 边界.
		<ol>
			<li>对于 末端，手动选择 近端 （顶部）的 一 两个中的 针已确定的针将提供输入功率。</li>
			<li>下 末端，选择 功率 并指定 值 根据所需的能量方案。要遵循此方案，请选择 0.5 W 基于初步研究的轻度热疗 离体 实验20.</li>
			<li>选择 地面 并手动选择 近端面 的 第二根针该针将作为电流回路的回路电极。</li>
			<li>应用 电绝缘 到模型的其余外表面。</li>
		</ol>
		</li>
	</ol>
	</li>
	<li>热问题的设置 
	注意：以下步骤展示了如何将温度依赖性血液灌注函数（公式4和公式5）纳入生物热传导方程，以模拟血流引起的热沉效应。
	<ol>
		<li>选择 固体中的热传递节点 并指定 33 &#176;C 作为 初始值 温度。</li>
		<li>为了模拟血流引起的热沉效应，右键单击 固体中的热传递，加入 热源 域，并选择应考虑散热器效应的几何区域（即 肿瘤 和 正常 组织）。选择 通用来源 | 用户自定义 可在此处输入散热器的表达式。</li>
		<li>如图所示的热边界条件 图3B，右键单击 热传递，添加 热通量 作为 边界条件，并指定应用热通量的外表面。选择 对流热通量 作为 通量类型. 对于 传热系数，使用 h = 15 W/(m2 &#183;K) 模拟皮肤与空气之间自然热交换的机制28指定 外部温度使用 T = 20 &#176;C 用于模拟实验室环境中的环境温度。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>流体动力学问题的设置 
	注意：以下步骤说明了如何实施质量守恒方程的计算，如图所示。 图2 （第三部分）及其与温度变化的关联方式。
	<ol>
		<li>选择 系数形式偏微分方程节点 并指定 压力 作为 因变量此时，该装置 帕斯卡（Pa） 自动分配。 
		注意：仿真计算完成后，可使用选定的单位显示和/或导出结果。为与文献保持一致，我们以 mmHg 为单位呈现结果（见代表性结果部分）。</li>
		<li>指定 流体导通率 单位 1/s 作为 源项数量.</li>
		<li>定义用于标识该变量的名称（π, 组织间液压力 在本研究中）。</li>
		<li>右键单击 系数形式偏微分方程节点 并选择 系数形式 结构域。指定 几何实体 方程所指的对象（肿瘤）。重复相同步骤，并选择剩余的组织（正常组织) 将应用不同的PDE。</li>
		<li>对于 肿瘤模型，指定以下系数和项以获得 质量守恒方程 (图2 第3组): 扩散系数 Ki 的 肿瘤 (表1); 阻尼系数 <img alt="方程 11" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq11.jpg" style="vertical-align: middle;" /> ); 源术语 <img alt="方程 12" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq12.jpg" style="vertical-align: middle;" /> 对于肿瘤模型，忽略淋巴系统的作用。将所有其他系数设为零。</li>
		<li>对于 正常组织模型，指定以下系数和术语以获得 质量守恒方程 (图2 第3组): 扩散系数 Ki&#160;的 正常组织 (表1); 阻尼系数 <img alt="方程 13" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq13.jpg" style="vertical-align: middle;" /> ; 源术语 <img alt="方程 14" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq14.jpg" style="vertical-align: middle;" /> 将正常组织视为正常功能组织时，需考虑淋巴系统的作用。将所有其他系数设为零。</li>
		<li>为了建立与电磁-热仿真之间的关联，需表达出 血管压力 Pv 作为……的函数 温度 （通过血液灌注变量，参见方程） 6 和 7).</li>
		<li>右键单击 偏微分方程的系数形式 并选择 初始值. 选择 几何域 (肿瘤）并对正常组织模型重复相同的步骤（正常组织）。指定 Pi0 根据所列数值区分肿瘤组织与正常组织 表1.</li>
		<li>对于 边界条件 与流体动力学研究相关，如图所示 图3C，右键单击 系数形式偏微分方程 并选择 狄利克雷边界条件选择正常组织区域的外表面并指定 Pi0 对应于正常组织的值（表1).</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
3. 运行模拟并显示结果
注意：在计算前的最后一步，需指定时间（模拟操作持续时间）和工作频率：
<ol>
	<li>选择 频率瞬变 从 研究节点.
	<ol>
		<li>指定 时间单位（s）.</li>
		<li>从 输出次数，选择 范围 （在 右侧）并说明 0 s 作为 开始, 5 s 作为 步骤，以及 900 s 作为 停止.</li>
		<li>设置 频率 作为 500e3 Hz.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>选择 计算 运行模拟。</li>
	<li>为可视化结果，请选择 数据集 在节点下方 结果.
	<ol>
		<li>右键单击以选择一个 切割平面 用于定义可视化二维分布的平面（例如， zx- y = 0 平面。</li>
		<li>右键单击以选择一个 切割位点 在三维体积中显示参数随时间的变化。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>从 结果 在顶部功能区，
	<ol>
		<li>选择 二维图组 以可视化某个变量的二维分布（例如， 温度在上述步骤中确定的某个平面上。</li>
		<li>选择 一维绘图组 用于在上述步骤中确定的单个或多个点处可视化一维结果（例如，随时间变化的压力）。 
		注意：使用本方案所述设置运行模拟所需时间约为 2.5 h。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>

Simulating the Influence of a Bipolar Radiofrequency Hyperthermia System on Tumors

<ol><li>Nia, H. T., Munn, L. L., Jain, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Physical+traits+of+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Physical traits of cancer.</a> Science. 370 (6516), 546-556 (2020).</li>
<li>Heldin, C. -H., Rubin, K., Pietras, K., Östman, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High+interstitial+fluid+pressure+-+an+obstacle+in+cancer+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Reviews+Cancer%22%5BJournal%5D)">High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy.</a> Nature Reviews Cancer. 4 (10), 806-813 (2004).</li>
<li>Jain, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Determinants+of+tumor+blood+flow%3A+a+review%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Research%22%5BJournal%5D)">Determinants of tumor blood flow: a review.</a> Cancer Research. 48, 2641-2658 (1988).</li>
<li>Stylianopoulos, T., Munn, L. L., Jain, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reengineering+the+physical+microenvironment+of+tumors+to+improve+drug+delivery+and+efficacy%3A+from+mathematical+modeling+to+bench+to+bedside%5BTitle%5D)+AND+%22Trends+in+Cancer%22%5BJournal%5D)">Reengineering the physical microenvironment of tumors to improve drug delivery and efficacy: from mathematical modeling to bench to bedside.</a> Trends in Cancer. 4 (4), 292-319 (2018).</li>
<li>Sheth, R. A., Hesketh, R., Kong, D. S., Wicky, S., Oklu, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Barriers+to+drug+delivery+in+interventional+oncology%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Vascular+and+Interventional+Radiology%22%5BJournal%5D)">Barriers to drug delivery in interventional oncology.</a> Journal of Vascular and Interventional Radiology. 24 (8), 1201-1207 (2013).</li>
<li>Chauhan, V. P., Stylianopoulos, T., Boucher, Y., Jain, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Delivery+of+molecular+and+nanoscale+medicine+to+tumors%3A+transport+barriers+and+strategies%5BTitle%5D)+AND+%22Annual+Review+of+Chemical+and+Biomolecular+Engineering%22%5BJournal%5D)">Delivery of molecular and nanoscale medicine to tumors: transport barriers and strategies.</a> Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. 2 (1), 281-298 (2011).</li>
<li>Li, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Interstitial+flow+promotes+macrophage+polarization+toward+an+M2+phenotype%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Biology+of+the+Cell%22%5BJournal%5D)">Interstitial flow promotes macrophage polarization toward an M2 phenotype.</a> Molecular Biology of the Cell. 29 (16), 1927-1940 (2018).</li>
<li>Stine, C. A., Munson, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Autologous+gradient+formation+under+differential+interstitial+fluid+flow+environments%5BTitle%5D)+AND+%22Biophysica%22%5BJournal%5D)">Autologous gradient formation under differential interstitial fluid flow environments.</a> Biophysica. 2 (1), 16-33 (2022).</li>
<li>Provenzano, P. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enzymatic+targeting+of+the+stroma+ablates+physical+barriers+to+treatment+of+pancreatic+ductal+adenocarcinoma%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Cell%22%5BJournal%5D)">Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma.</a> Cancer Cell. 21 (3), 418-429 (2012).</li>
<li>Pal, K., Sheth, R. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Engineering+the+tumor+immune+microenvironment+through+minimally+invasive+interventions%5BTitle%5D)+AND+%22Cancers%22%5BJournal%5D)">Engineering the tumor immune microenvironment through minimally invasive interventions.</a> Cancers. 15 (1), 196(2022).</li>
<li>Dunne, M., Regenold, M., Allen, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Hyperthermia+can+alter+tumor+physiology+and+improve+chemo-+and+radio-therapy+efficacy%5BTitle%5D)+AND+%22Advanced+Drug+Delivery+Reviews%22%5BJournal%5D)">Hyperthermia can alter tumor physiology and improve chemo- and radio-therapy efficacy.</a> Advanced Drug Delivery Reviews. 163-164, 98-124 (2020).</li>
<li>Vaupel, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((From+localized+mild+hyperthermia+to+improved+tumor+oxygenation%3A+physiological+mechanisms+critically+involved+in+oncologic+thermo-radio-immunotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22Cancers%22%5BJournal%5D)">From localized mild hyperthermia to improved tumor oxygenation: physiological mechanisms critically involved in oncologic thermo-radio-immunotherapy.</a> Cancers. 15 (5), 1394(2023).</li>
<li>Stapleton, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Radiation+and+heat+improve+the+delivery+and+efficacy+of+nanotherapeutics+by+modulating+intratumoral+fluid+dynamics%5BTitle%5D)+AND+%22ACS+Nano%22%5BJournal%5D)">Radiation and heat improve the delivery and efficacy of nanotherapeutics by modulating intratumoral fluid dynamics.</a> ACS Nano. 12 (8), 7583-7600 (2018).</li>
<li>Li, Q., Zhou, Y., Zhang, F., McGregor, H., Yang, X. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Radiofrequency+hyperthermia+enhances+locally+delivered+oncolytic+immuno-virotherapy+for+pancreatic+adenocarcinoma%5BTitle%5D)+AND+%22CardioVascular+and+Interventional+Radiology%22%5BJournal%5D)">Radiofrequency hyperthermia enhances locally delivered oncolytic immuno-virotherapy for pancreatic adenocarcinoma.</a> CardioVascular and Interventional Radiology. 45 (12), 1812-1821 (2022).</li>
<li>Mpekris, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Combining+microenvironment+normalization+strategies+to+improve+cancer+immunotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22Proceedings+of+the+National+Academy+of+Sciences%22%5BJournal%5D)">Combining microenvironment normalization strategies to improve cancer immunotherapy.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences. 117 (7), 3728-3737 (2020).</li>
<li>Netti, P. A., Baxter, L. T., Boucher, Y., Skalak, R., Jam, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Time-dependent+behavior+of+interstitial+fluid+pressure+in+solid+tumors%3A+implications+for+drug+delivery%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Research%22%5BJournal%5D)">Time-dependent behavior of interstitial fluid pressure in solid tumors: implications for drug delivery.</a> Cancer Research. 15 (55), 5451-5458 (1995).</li>
<li>Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+pulsating+heat+source+on+interstitial+fluid+transport+in+tumour+tissues%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+The+Royal+Society+Interface%22%5BJournal%5D)">Effects of pulsating heat source on interstitial fluid transport in tumour tissues.</a> Journal of The Royal Society Interface. 17 (170), 612-626 (2020).</li>
<li>Leunig, M., Goetz, A. E., Messmer, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Interstitial+fluid+pressure+in+solid+tumors+following+hyperthermia%3A+possible+correlation+with+therapeutic+response%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Research%22%5BJournal%5D)">Interstitial fluid pressure in solid tumors following hyperthermia: possible correlation with therapeutic response.</a> Cancer Research. 52, 487-490 (1992).</li>
<li>Muñoz, N. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Immune+modulation+by+molecularly+targeted+photothermal+ablation+in+a+mouse+model+of+advanced+hepatocellular+carcinoma+and+cirrhosis%5BTitle%5D)+AND+%22Scientific+Reports%22%5BJournal%5D)">Immune modulation by molecularly targeted photothermal ablation in a mouse model of advanced hepatocellular carcinoma and cirrhosis.</a> Scientific Reports. 12 (1), 14449(2022).</li>
<li>Bottiglieri, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((RF-hyperthermia+to+modulate+tumor+interstitial+fluid+pressure%3A+an+in+vivo+pilot+study%5BTitle%5D)+AND+%2238th+Annual+Society+for+Thermal+Medicine+Meeting%22%5BJournal%5D)">RF-hyperthermia to modulate tumor interstitial fluid pressure: an in vivo pilot study.</a> 38th Annual Society for Thermal Medicine Meeting. , (2023).</li>
<li>Baxter, L. T., Jain, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transport+of+fluid+and+macromolecules+in+tumors.+I.+Role+of+interstitial+pressure+and+convection%5BTitle%5D)+AND+%22Microvascular+Research%22%5BJournal%5D)">Transport of fluid and macromolecules in tumors. I. Role of interstitial pressure and convection.</a> Microvascular Research. 37 (1), 77-104 (1989).</li>
<li>Stapleton, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+mathematical+model+of+the+enhanced+permeability+and+retention+effect+for+liposome+transport+in+solid+tumors%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+ONE%22%5BJournal%5D)">A mathematical model of the enhanced permeability and retention effect for liposome transport in solid tumors.</a> PLoS ONE. 8 (12), 1-10 (2013).</li>
<li>Rossmann, C., Haemmerich, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Review+of+temperature+dependence+of+thermal+properties%2C+dielectric+properties%2C+and+perfusion+of+biological+tissues+at+hyperthermic+and+ablation+temperatures%5BTitle%5D)+AND+%22Critical+Reviews+in+Biomedical+Engineering%22%5BJournal%5D)">Review of temperature dependence of thermal properties, dielectric properties, and perfusion of biological tissues at hyperthermic and ablation temperatures.</a> Critical Reviews in Biomedical Engineering. 42 (6), 467-492 (2014).</li>
<li>Song, C. W., Lokshina, A., Rhee, J. G., Patten, M., Levitt, S. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Implication+of+blood+flow+in+hyperthermic+treatment+of+tumors%5BTitle%5D)+AND+%22IEEE+Transactions+on+Biomedical+Engineering%22%5BJournal%5D)">Implication of blood flow in hyperthermic treatment of tumors.</a> IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 31 (1), 9-16 (1984).</li>
<li>Tompkins, D. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Temperature-dependent+versus+constant-rate+blood+perfusion+modelling+in+ferromagnetic+thermoseed+hyperthermia%3A+results+with+a+model+of+the+human+prostate%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Hyperthermia%22%5BJournal%5D)">Temperature-dependent versus constant-rate blood perfusion modelling in ferromagnetic thermoseed hyperthermia: results with a model of the human prostate.</a> International Journal of Hyperthermia. 10 (4), 517-536 (1994).</li>
<li>Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+thermoporoelastic+model+for+fluid+transport+in+tumour+tissues%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+The+Royal+Society+Interface%22%5BJournal%5D)">A thermoporoelastic model for fluid transport in tumour tissues.</a> Journal of The Royal Society Interface. 16 (154), 0030-0046 (2019).</li>
<li>Hasgall, P. A., et al. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aHasgall%2C+PA+%22IT%27IS+Database+for+thermal+and+electromagnetic+parameters+of+biological+tissues%22">IT'IS Database for thermal and electromagnetic parameters of biological tissues</a>. , (2022).</li>
<li>Cavagnaro, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Influence+of+the+target+tissue+size+on+the+shape+of+ex+vivo+microwave+ablation+zones%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Hyperthermia%22%5BJournal%5D)">Influence of the target tissue size on the shape of ex vivo microwave ablation zones.</a> International Journal of Hyperthermia. 31 (1), 48-57 (2015).</li>
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</ol>

作者声明无利益冲突。
<fo:block> <fo:external-graphic src="/files/ftp_upload/65870/65870eq01.jpg"></fo:external-graphic> </fo:block>
<fo:block> <fo:external-graphic border-style="dotted" border-width="thin" content-height="3.5cm" content-width="5.0cm" height="6.0cm" src="sunflower.jpg" width="9.0cm"></fo:external-graphic> </fo:block>

我们提出了一种计算建模方案，将瞬态电-热模拟与流体动力学模拟相耦合，以研究射频热疗对肿瘤内温度分布和间质流体压力分布的影响。该方案的关键在于构建一个数值计算流程，能够捕捉温度与血管压力之间的相互关系，而这种关系继而驱动间质流体压力的变化。
我们利用血管压力与血液灌注之间的关系，对质量守恒方程中的温度依赖性血管压力参数进行建模（图2）。在轻度高温范围（40–43 °C）内，血液灌注项较基线值（T = 37 °C）有所增加。当温度高于44 °C时，血液灌注开始下降，在接近消融温度时出现血管停滞（≥50 °C）。我们针对肿瘤和肌肉两种几何结构，分别建立了温度依赖性的血液灌注模型（方程4和5）。因此，通过血液灌注项确立了血管压力对温度的依赖关系。血液灌注的数学描述可能因肿瘤类型及宿主条件的不同而存在显著差异。在本研究中，我们采用了一种广泛使用的温度依赖性灌注模型24。实现该步骤的另一种方法是通过实验测量血液灌注随温度...

升高的间质液压力（IFP）是实体瘤的一个显著特征1。由于肿瘤内静脉受压以及缺乏淋巴管，来自高通透性血管的液体渗入间质与液体外流之间失去平衡1,2,3。与其他在肿瘤微环境（TME）中异常的生物物理参数（如固体应力和组织硬度）共同作用，升高的IFP会削弱全身性和局部药物递送的效果4,5,6。实体瘤中的间质液压力范围为5 mmHg（胶质母细胞瘤和黑色素瘤）至30 mmHg（肾细胞癌），而正常组织中仅为1–3 mmHg2。高IFP导致液体流向肿瘤边缘，使间质细胞、浸润细胞及其他细胞外成分暴露于剪切应力之下1,4。力学-生物学的改变维持了免疫抑制性的TME，例如通过促进内皮出芽，从而支持血管生成、癌细胞迁移与侵袭、转化生长因子-β（TGF-β）的表达以及间质硬化7,8,9。
多项研究已探索了基于能量的治疗方法，旨在降低组织间液压力（IFP），包括低强度超声、高强度聚焦超声、脉冲电场以及热疗5,10,11。将温度升高至40–43 °C范围内的加热方式被称为轻度高热疗（mild hyperthermia），已被证明可增加肿瘤血流灌注，从而可能通过促进间质液的内渗和引流，扩张受压的静脉并降低血管压力11,12。一些近期研究表明，高热疗具有降低IFP的潜力，进而有助于药物或对比剂在肿瘤内的分布13,14。这些研究还显示，与未治疗的对照组相比，高热疗后T细胞的浸润程度有所增加13。
令人鼓舞的结果来自 体内 小型动物实验促使人们进一步开展研究，采用计算方法来深入理解肿瘤微环境中物理参数如何受到物理干预的影响4,15,16,17计算模型的结果可以作为补充 体内 通过实验研究揭示局部加热（或其他外部能源）与间质液压力（IFP）之间潜在的因果关系。鉴于使用基于导管和针头的压力传感器测量IFP空间变化时存在挑战，这类研究尤其具有指导意义，因为此类传感器通常仅能提供点测量数据。9,16,18,19在药物递送的背景下，了解关键的生物物理机制对于确定适当的加热方案以及药物注射的时间窗口至关重要，这有助于提高药物有效分布的可能性。关于肿瘤微环境（TME）生物物理特性变化的定量信息，包括但不限于间质液压力（IFP），也可为解读免疫应答（例如T细胞浸润）对外部刺激的反应提供重要线索。
我们提出了一种用于计算模拟热疗引起肿瘤间质液压力（IFP）分布变化的方案。具体而言，该方案详细描述了如何建模定制的小动物装置，以利用射频电流实施可控的热疗；如何模拟加热后瞬态温度分布；以及如何耦合流体动力学模拟，计算肿瘤IFP在热疗作用下的时空变化。该模型再现了我们在前期实验研究中所采用的皮下肿瘤模型（McArdle RH7777, ATCC）实验装置的关键特征20。
图1 展示了我们建立的计算模型，用于计算肿瘤及其周围正常组织中由热诱导的IFP变化。模型中在肿瘤内插入一对皮下注射针，用于递送加热&#160;500 kHz 的射频电流。假设肿瘤区域为多孔材料，由两相组成：固相代表固体的细胞外基质，液相代表组织间液。当受到外部刺激（例如温度升高）导致压力变化或基质变形时，固相和液相组分发生重新排列，从而引起组织间液在细胞外固体基质中的流动16,17,21.
根据多孔弹性理论，应力张量 S (Pa)（公式[1]）由弹性项和孔隙项共同组成：其中弹性项描述固体组分相对于初始状态的体积变化，孔隙项描述流体组分的静水压力所引起的应力。
<img alt="公式 1" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq01.jpg" style="margin: auto;" />&#160; &#160; &#160;（1）
其中，λ, μ （Pa）为拉梅参数，E 为应变张量，e 为体积应变张量，Pi （Pa）为组织间液压力（I 为单位矩阵）。在多孔弹性应力条件下，假设固相组分处于稳态，即应力张量分量相互正交，<img alt="公式 15" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq15.jpg" style="margin: auto;" />。
图2展示了在所述多孔弹性模型中实现的数学方程组，以及所呈现的多物理场模型各组分之间的相互作用。计算模拟的工作流程包括：
电学问题方程。求解电学问题方程可得到时间平均的射频热源 Q（焦耳热）。为此，采用准静态近似方法求解麦克斯韦方程组，以计算时间平均电场 E（V/m）的分布（图2，模块1）。
热问题方程. Pennes 生物热传导方程的解（图2，方框2）提供了温度T的空间和时间变化&#176;C由于热源（Q）所致&#160;与吸收的电磁能量相比，由组织热传导引起的被动加热（<img alt="方程 16" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq16.jpg" style="margin: auto;" />），以及组织血流灌注的散热效应（cWb(T) (T - Tb））。散热项用于近似描述在吸收电磁能量的微血管血流与周围组织之间的热交换。热传导方程还包含对流项（<img alt="方程 17" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq17.jpg" style="margin: auto;" />），该术语描述了间质液在多孔弹性模型的细胞外基质中流动所引起的温度变化。然而，与其他导致温度变化的机制相比，该因素对温度分布的影响可忽略不计。
流体动力学问题方程。质量守恒方程（图2，模块3）与达西定律（图2，模块4）相结合，输出得到由流体源项（<img alt="方程2" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq02.jpg" style="vertical-align: middle;" />）和汇项（<img alt="方程03" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq03.jpg" style="vertical-align: middle;" />）之间的平衡所决定的组织间隙流体压力 Pi 的时空变化。质量守恒方程左侧的瞬态压力项 <img alt="方程4" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq04.jpg" style="margin: auto;" /> 描述了多孔弹性材料中流体相与固体相的重新分布过程。这种重新分布是由血管压力 Pv 随温度变化所驱动的组织间隙流体压力 Pi 变化引起的。
血管压力之间的差异（Pv）以及组织间液压力（Pi）是流经细胞外基质的液体来源。汇项与淋巴管之间的压力差相关（PL）以及间质空间（Pi）。在正常组织中，淋巴管系统的压力（约 -6～0 mmHg）比组织间液压力低至多两倍13这种压力差可确保淋巴管有效引流从管壁渗出的多余液体&#160;血管进入间质。对于本文所介绍的肿瘤模型，我们忽略了淋巴系统的作用。4,16,22.
公式（2）至（5）用于描述组织的电导率、热导率以及组织血流灌注率随温度变化的依赖关系23,24。分别采用两种不同的数学模型来描述正常组织和肿瘤组织区域内血流灌注率的温度依赖性24,25。模型显示，在正常组织中，血流灌注率随温度升高可增加至基线值的九倍，而在肿瘤区域仅增加至基线值的约两倍。对于这两种模型，血流灌注率的增加仅限于轻度热疗温度范围（低于 45 °C）内。需要指出的是，公式（4）和（5）并未完全描述两种不同类型组织中血流灌注率随温度变化的内在机制。然而，这些模型有助于反映肿瘤微环境通常表现出的灌注能力受限，与正常组织相比存在明显差异。
<img alt="方程 5" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq05.jpg" style="margin: auto;" />&#160; &#160;&#160; (2)
<img alt="方程 6" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq06.jpg" style="margin: auto;" />&#160; &#160; &#160;（3）
<img alt="公式 7" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq07.jpg" style="margin: auto;" /> （4）
<img alt="方程 8" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq08.jpg" style="margin: auto;" /> （5）
<img alt="方程 9" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq09.jpg" style="margin: auto;" />&#160; &#160; &#160;（6）
<img alt="公式 10" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq10.jpg" style="margin: auto;" />&#160; &#160; &#160;（7）
在本研究中，我们使用公式（6）和（7）对正常组织和肿瘤组织模型中的血管压力随血流灌注的变化关系进行建模26。根据公式（4）和（5），血流速率可表示为血流灌注与血液密度的比值。血液流动与血管压力之间的关系在文献中已有明确阐述3：血流速率以及血管的几何阻力（或导通性，Lp）决定了血管内的压力差。利用这一关系以及血流灌注随温度变化的模型（公式（4）和（5）），可将血管压力表示为温度的函数（公式（6）和（7））。
计算工作流程（图2）的实施以及组织模型的温度依赖性特性将在下一部分中详细描述。表1列出了所有材料属性及其描述和基线值（即在体温下的值）。有关用于实施本计算协议的计算机上安装的 COMSOL Multiphysics 的详细信息，请参见材料表。电学问题采用 AC/DC 模块进行建模；生物热传递问题采用传热物理场进行建模；流体动力学问题则采用数学接口进行建模。

<table><tbody><tr><td>COMSOL 多物理场仿真软件（版本 6.0）</td><td>COMSOL AB，瑞典斯德哥尔摩</td><td></td><td>用于实现本实验方案中所述计算流程的软件</td></tr><tr><td>Dell 1.8.0，第 11 代 Intel(R) Core(TM) i7-11850H @ 2.50GHz，2496 Mhz，8 核心，16 个逻辑处理器，32 GB 内存</td><td>Dell Inc.&amp;nbsp;</td><td></td><td>用于运行计算模拟的笔记本电脑</td></tr></tbody></table>

一种利用计算建模方法研究高温对肿瘤微环境影响的策略

A Computational Modeling Approach to Investigate the Influence of Hyperthermia on the Tumor Microenvironment

肿瘤微环境的生物物理特性与正常组织存在显著差异。一系列特征，包括血管化程度降低、缺乏淋巴引流以及间质压力升高，限制了治疗药物向肿瘤内部的渗透。在肿瘤局部实施&#160;热疗可改变微环境特性，例如间质液压力，从而可能改善药物的渗透效果。在此背景下，多物理场计算模型有助于揭示肿瘤微环境中各生物物理参数之间的相互作用，并可指导相关实验的设计与结果解读，以评估局部热疗的生物学效应。
本文描述了一个计算模型的逐步工作流程，该模型耦合了描述电流分布、生物热传递和流体动力学的偏微分方程。主要目标是研究双极射频设备施加的热疗对肿瘤内间质流体压力的影响。&#160;文中给出了关联电流分布、生物热传递与间质流体压力的数学表达式体系，重点强调热干预可能引起的间质流体压力分布变化。

肿瘤内间质液压力高度均匀分布，并在周边区域降至正常值（0-3 mmHg），是肿瘤微环境（TME）的典型特征。 图 4 和 图5 显示初始条件&#160;（t = 0 分钟）时的温度（A）、间质液压力（B）和流体流速（C）。在开始加热前，初始温度为 33 &#176;C，肿瘤内间质液压力约为9 mmHg，在周边区域下降至3 mmHg。这些数值是在测量期间获得的 体内 实验（核心温度降至以下） 37 &#176;C 通常是麻醉的副作用19).
肿瘤核心与边缘之间的压力梯度影响&#160;流体流速（图4C 和 图5C）。达西定律通过间质渗透率项（Ki）描述了间质流体压力与流体流速之间的正比关系。加热前，&#160;肿瘤内部的流体流速约为 0 µm/...

本文描述了一种用于模拟双极射频热疗系统加热过程中间质流体压力的瞬态温度分布及其耦合的时空变化的实验方案。该方案可用于评估肿瘤微环境的生物物理参数对介入性热疗技术的响应。

肿瘤微环境的生物物理特性与正常组织存在显著差异。一系列特征包括降低的……

本研究旨在利用计算建模方法，探讨局部射频热干预对肿瘤生物力学特性的影响。我们将重点关注由肿瘤内部异常血流所导致的高瘤内压力，这是阻碍治疗药物有效分布的主要障碍之一。近年来，射频热疗等干预手段已被探索作为扰动肿瘤微环境的潜在工具，例如通过增加血流量来降低瘤内压力。这可能会为治疗剂的分布创造更有利的条件，并有望提高患者对治疗的反应。目前用于测量肿瘤内压力的方法依赖于侵入性技术，仅能提供肿瘤内少数位置的定量信息。计算模型可能为评估整个肿瘤内生物物理变量的空间分布特征提供手段。方案描述了一种计算工作流程，用于揭示组织温度与驱动瘤内压力变化的血流灌注之间的关系。该方案阐述了一个模型几何结构，原则上可模拟体内实验条件，以近似临床热干预情况。本方案还阐述了如何利用计算模型，深化我们对肿瘤微环境的物理参数（如瘤内压力）受局部热干预影响机制的理解。首先，从“AC/DC 物理”中选择“电场和电流”，从“传热物理”中选择“固体传热”，从“数学物理”中选择“偏微分方程（PDE）接口”，然后从顶部功能区选择“几何”以定义几何结构。接着，根据屏幕上表格中显示的尺寸创建两个圆锥体，并将这两个圆锥体放置在表格中指定的距离位置。这两个圆锥用于模拟构建双极射频系统所用的两根皮下注射针头。通过调整圆锥尺寸来复制这两个圆锥，以模拟针头的绝缘部分。接下来，选择一个合适高度和直径的圆柱体，用于模拟放置在 Z 值为负九毫米处的背景肌肉组织，同时将 X 和 Y 值保持为零。选择另一个合适尺寸的圆柱体，用于模拟位于 Z 值为 4 毫米、X 和 Y 值为零处的薄层皮肤。然后，选择一个合适直径的球体，用于模拟位于 Z 值为 -0.5 毫米、X 和 Y 值为零处的皮下肿瘤。接下来，右键单击“定义”，选择“函数”，然后选择“分段函数”。指定函数名称，并将温度 T 作为函数的自变量。根据显示的方程，为每个温度区间输入相应的数学表达式。使用表格中列出的标称值重复上述步骤，以添加每种组织模型中血流灌注和血管压力的温度依赖函数。为了建立与电磁热仿真的关联，将血管压力 PV 表示为温度的函数。为了将材料属性分配给几何组件，请进入“材料”部分，右键单击以选择更多材料，然后选择多孔材料。右键单击多孔材料以选择流体和固体组分。选择流体节点，然后在流体属性下选择血液。选择固体节点，并在固体属性下选择肿瘤。在固体节点中，指定定义为 theta solid 的体积分数。启用手动选择，并选择与指定材料对应的几何实体。为遵循本方案，假设肿瘤区域为多孔弹性域。在构建双极射频热疗模型后，继续设置电学问题。右键单击电流通路节点。在显示的图示中，为电边界条件选择端子和接地作为边界。对于端子，手动选择两根针中其中一根上端的近端部分。已确定的针将提供输入电压。然后，在终端下选择电源并指定适当的值。根据初步的离体实验，本方案选择0.5瓦以实现轻度热疗。接下来，选择接地，并手动选择第二根针的近端表面，作为返回电流路径的回路电极。对模型的其余外表面施加电绝缘。为设置热问题，选择“传热”和“固体”节点，并将温度的初始值设定为 33 摄氏度。为了模拟由于血流引起的热沉效应，右键单击固体中的传热，添加热源域，并选择需要考虑热沉效应的几何区域，即肿瘤和正常组织。选择通用热源，随后选择用户自定义，并输入热沉效应的表达式。对于图中所示的热边界条件，右键单击传热，添加热通量作为边界条件，并指定应用该热通量的外部表面。选择对流热通量作为热通量类型。对于传热系数，使用 H 等于 15 瓦特每平方米每开尔文（15 W/m²·K），以模拟皮肤与空气之间自然热交换的机制。指定外部温度。使用 T 等于 20 摄氏度来模拟实验室环境中的环境温度。为建立流体动力学问题，选择系数形式偏微分方程（PDE）节点，并指定压力为因变量。在此阶段，系统将自动分配帕斯卡（pascal）作为单位。将每秒流体导通率作为源项量。定义变量名称以标识本研究中的PI，即组织间液压力。接下来，右键单击系数形式PDE节点并选择系数形式域。将方程所涉及的几何实体指定为肿瘤。重复相同步骤，并将剩余组织选择为正常组织，需对正常组织应用不同的偏微分方程。对于肿瘤模型，设定显示的系数项，以得到质量守恒方程。对于肿瘤模型，忽略淋巴系统的作用，将所有其他系数设为零。类似地，对于正常组织模型，设定所示系数以得到质量守恒方程。对于正常组织，需考虑淋巴系统的贡献。将所有其他系数设为零。然后，右键单击偏微分方程的系数表单，并选择初始值。选择几何域为肿瘤，并对正常组织模型重复相同步骤。根据表格中列出的值，为肿瘤和正常组织指定PI0。对于流体动力学研究相关的边界条件（如图所示），右键单击系数形式PDE，然后选择狄利克雷边界条件。选择正常组织区域的外表面，并设置与正常组织相对应的间质压力初始值，记为PI0。最后，为运行模拟，在研究节点中选择频率瞬态。将时间单位指定为秒，并将频率设置为500千赫兹。在施加0.5瓦功率进行模拟加热15分钟后，超过50%的肿瘤体积达到了轻度热疗状态，靠近针头的肿瘤区域温度超过45摄氏度。与初始条件相比，肿瘤中心的间质流体压力从9毫米汞柱逐渐下降至边缘处的零。在整个肿瘤区域（包括周边区域）内，流体流速未超过0.2微米/秒。随着时间的推移，距热源不同径向距离处的间质液压力变化趋势各不相同。在距离针尖三毫米范围内，液体压力对温度的快速升高产生响应，但最终在加热结束时未表现出明显变化。然而，肿瘤其余区域的压力则持续下降。

a-computational-modeling-approach-to-investigate-influence

Research

科研

JoVE Journal

Bioengineering

生物工程

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