一种通过持续输注油酸建立的急性呼吸衰竭猪模型
2024年3月8日
持续将油酸注入麻醉成年猪的肺动脉可诱导急性呼吸衰竭，从而在急性呼吸失代偿期间实现可控的实验研究。
我们团队的转化医学研究聚焦于血管波形（特别是低频静脉波形）在不同容量状态和呼吸状态下的变化规律。我们致力于更深入地理解静脉波形的特征及其受呼吸系统影响的机制。研究结果表明，通过分析呼吸频率和脉搏频率的基本频率，计算RIVA-RI比值，可定量监测患者对氧疗的需求，并与动脉血氧分压（PA O2）相关联。该方法有望成为一种无创工具，用于对急性呼吸功能不全、哮喘加重、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺气肿或特发性肺纤维化等患者进行分诊评估。
鉴于我们研究的创新性，在人体中获取这些静脉波形具有很大挑战性，在许多情况下并不现实。因此，像本研究中使用的猪模型对我们所开展的工作以及希望实现的目标至关重要。我们研究的重要发现是，来自静脉侧——这一传统上被忽视的领域——的波形蕴含着大量信息。
我们发现，这些静脉信号对血容量状态和呼吸状况的变化均非常敏感。这一发现为加强人类无创呼吸监测带来了希望。首先，使用2%氯己定擦洗液对麻醉猪的整个前颈部进行消毒，随后喷洒5%聚维酮碘溶液。
使用23号刀片，在气管两侧紧邻胸骨外侧做垂直切口，以暴露右侧和左侧颈外静脉及颈总动脉。接着，使用Kelly组织剪和Lahey拉钩，根据需要分离带状肌并进行追踪。暴露右侧和左侧的颈总动脉、颈内静脉以及颈外静脉。
采用塞耳丁格技术，将动脉导管置入右侧颈总动脉，用于有创血压监测。使用遥测导联监测心率。将压力换能器连接至颈动脉导管，监测收缩压、舒张压和平均动脉压。
采用塞耳丁格技术，将两根8.5法式导管分别置入右侧和左侧颈内静脉。将两根肺动脉导管分别经右侧和左侧8.5法式导管插入。使用独立的压力换能器和放大系统装置，监测平均肺动脉压和中心静脉压。
用生理盐水配制16%的油酸用于输注。将油酸预充至静脉输液管路中，并加入二甲基亚砜以防止分层。将其连接至左侧颈内静脉肺动脉导管的远端端口。
开始油酸输注，并记录开始时间。输注开始后立即调整呼吸机参数，以模拟室内空气条件。监测心率、氧合血红蛋白饱和度、呼吸频率、呼气末二氧化碳、中心静脉压、收缩压、舒张压、平均动脉压、脉压变异率以及平均肺动脉压。
在前60至90分钟内每30分钟测量一次心输出量和肺毛细血管楔压，之后每15分钟测量一次，直至猪被处死。记录气道峰压、平台压和动脉血氧分压。
概述
本研究探讨了将油酸持续注入麻醉成年猪肺动脉后引发的急性呼吸衰竭。该模型可在急性呼吸失代偿期间实现可控的实验操作。
关键研究组成部分
科学领域
- 呼吸生理学
- 转化医学研究
- 血管波形分析
背景
- 了解不同呼吸状态下静脉波形的变化至关重要。
- 分析呼吸频率和脉搏频率可为氧疗需求提供依据。
- 猪模型对于研究类似人类的呼吸状况具有重要意义。
- 静脉波形包含大量重要信息，但这些信息常常被忽视。
研究目的
- 探讨呼吸系统如何影响静脉波形。
- 开发一种用于监测急性呼吸功能不全的非侵入性工具。
- 将静脉波形分析与患者的氧疗需求相关联。
使用的方法
- 将油酸持续输注至肺动脉。
- 监测呼吸频率和脉搏频率。
- 分析RIVA-RI比值用于患者分诊。
- 采用猪模型进行实验验证。
主要结果
- 输注油酸成功诱导了急性呼吸衰竭。
- 观察到静脉波形出现显著变化。
- 本研究强调了静脉波形分析的重要性。
- 研究结果支持非侵入性监测工具的潜在应用价值。
结论
- 静脉波形可为呼吸系统状况提供有价值的见解。
- 猪模型在研究人类呼吸问题方面具有较高有效性。
- 进一步研究可能有助于改善患者的管理策略。
常见问题
行业重要性概述
急性呼吸衰竭的稳健的临床前模型对于针对呼吸功能不全及相关血管动力学的转化研究至关重要。通过持续输注油酸建立的猪模型可实现对急性呼吸失代偿的可控诱导与监测，有助于降低呼吸生物标志物开发中的机制性风险，并提高预测可信度。该模型为无创监测工具验证及呼吸治疗假设检验的早期研发管线决策提供了重要支撑。
生物制药研发中的战略应用
早期发现与靶点验证
- 可在受控且与疾病相关的系统中，对呼吸系统病理生理学及血管波形动力学进行深入研究。
- 支持对急性失代偿相关的呼吸与血流动力学生物标志物进行功能验证。
- 通过将静脉波形变化与呼吸状态及氧合指标相关联，有助于实现机制层面的风险排除。
筛选与检测方法开发
- 提供经过验证的体内平台，用于定量测量呼吸和血流动力学参数。
- 可在急性呼吸应激条件下，对候选生物标志物和监测技术进行可重复的评估。
- 支持下游转化工作流程中生理读数的标准化。
转化与临床前研究
- 与急性呼吸衰竭和血管反应相关的疾病终点相一致。
- 在类人模型中将发现阶段的生物标志物结果推进至临床前验证。
- 为呼吸功能不全的非侵入性监测策略的风险调整后发展提供依据。
流程与工作流整合
该猪模型可整合到呼吸系统和血管生物标志物研究从发现到临床前的连续过程中，支持早期机制研究和转化验证。
- 发现生物学：能够对呼吸衰竭与静脉波形改变之间的相互作用进行假设验证。
- 筛选：提供定量、可重复的生理输出指标，用于候选生物标志物的评估。
- 分析：提供氧合、血流动力学及波形参数的连续测量，用于比较分析。
- 转化研究：为急性呼吸窘迫中将临床前研究结果与临床终点相对接提供平台。
- 企业级复用：建立可在多个项目中重复使用且可扩展的呼吸与血管研究模型。
运营与企业影响
- 科学价值：提高呼吸系统生物标志物及监测工具开发的预测可信度。
- 操作价值：标准化急性呼吸衰竭的诱导与监测流程，确保可重复性。
- 战略价值：为转化型呼吸系统研究投资的决策提供依据，支持“推进/终止”判断。
- 组合影响：实现对呼吸与血管监测技术的风险调整后优先级排序。
实施注意事项
- 需要具备大型动物麻醉、血管通路和血流动力学监测方面的专业知识。
- 需要能够使用先进的生理监测和波形分析仪器。
- 需要跨团队统一数据采集和分析方案的标准。
- 应用于其他大型动物模型时，可能需要对方案进行优化。
- 模型的局限性包括物种特异性反应以及资源消耗较大的实验设置。
