在小数据集上生成转录组特征的转录调控视图以用于预测任务与暗生物标志物检测
2024年3月1日
本文介绍一种将转录组数据转换为 mqTrans 视图的实验方案，从而实现对“暗”生物标志物的识别。这些生物标志物在传统的转录组分析中并未表现出差异表达，但在 mqTrans 视图中则显示出显著的差异表达。该方法可作为传统技术的补充，揭示以往研究中被忽视的生物标志物。
我们的研究聚焦于疾病相关的基因间相互作用。我们发现许多基因彼此之间存在复杂的交织关系。通过探索这些关系，我们旨在实现对疾病治疗和管理的更精确诊断。
我们发现，许多采用传统组合方法被忽略的隐性生物标志物，得到了大量医学文献的支持。这表明，该方法可进一步帮助生物学家缩短生物标志物筛选的时间周期。实验过程中最大的挑战是应对不同类型疾病样本量较小的问题。
为克服这一困难，我们收集了尽可能多的健康样本以训练一个参考模型，我们称之为 Health Model。首先，在 Slurm Cluster 超算平台上创建一个名为 Health Model、Python 版本为 3.7 的新虚拟环境，然后执行 module load anaconda 命令。
命令执行后，屏幕上将出现确认提示。输入 Y 以继续，并等待进程完成。然后根据特定平台的说明激活虚拟环境。
接下来，运行命令安装 PyTorch 1.13.1。根据安装指南，安装用于 torch geometric 的附加包，例如 torch_scatter、torch_sparse、torch_cluster 和 torch_spline_conv。然后安装 torch geometric 2.2.0 版本。
从健康信息学实验室网站下载代码和预训练的健康模型。将文件解压缩到指定路径。然后在命令行中将工作目录更改为健康模型 MQ trans 文件夹。
执行命令以生成MQ转录特征并获取输出结果。MQ转录特征将作为输出文件“MQ目标CSV”生成，标签文件将作为输出文件“标签CSV”获得。此外，MRNA基因的原始表达值将被提取为文件“输出测试目标CSV”。
接下来，使用特征选择算法来选取 MQ 转化特征。如果选择 MQ 转化特征或原始特征而不将它们组合，则将 combine 设置为 false。选取 800 个原始特征，并将数据集按 0.8 与 0.2 的比例划分为训练集和测试集。
为了将 MQ 转录特征与原始表达值结合用于特征筛选，需将 combine 设置为 true。研究鉴定了在 MQ 转录值上具有差异但 mRNA 表达无差异的暗生物标志物。在 3,062 个特征中，共检测到 221 个暗生物标志物。
除 BRCA、MESO 和 TGCT 外，在大多数癌症类型中，与传统生物标志物相比，暗生物标志物普遍较为稀缺。
概述
本研究探讨了与疾病相关的基因之间复杂的相互作用，重点在于识别传统方法常忽略的“暗”生物标志物。所提出的mqTrans视角有助于深入理解这些生物标志物，其表达水平相较于传统转录组学分析表现出差异性表达。
关键研究组成部分
研究领域
- 与疾病相关的遗传相互作用。
- 生物标志物的鉴定与分析。
- 诊断方法的改进。
背景
- 基因在疾病背景下表现出复杂的相互依赖关系。
- 传统方法常常遗漏隐性生物标志物。
- 现有的医学文献支持这些生物标志物的普遍存在。
使用的方法
- 在 Python 中创建名为 Health Model 的虚拟环境。
- 使用在健康样本上训练的参考模型。
- 对 mqTrans 特征实施特征选择算法。
主要结果
- 从 3,062 个特征中鉴定出 221 个暗生物标志物。
- 暗生物标志物表现出差异性的 mqTrans 值，但无差异性 mRNA 表达。
- 该方法成功凸显了传统生物标志物检测中的不足之处。
结论
- 该研究提供了一种揭示暗生物标志物的新方法。
- 该方法可提高生物标志物筛选的效率与准确性。
常见问题
行业重要性概述
将多任务图注意力网络与转录组学数据整合，能够检测出传统差异表达分析所忽略的调控特征和隐性生物标志物。该方法通过揭示隐藏的调控信号，提高了早期发现阶段的预测置信度，有助于更稳健地进行靶点验证以及基于风险调整的研发组合决策。HealthModel 框架解决了小规模数据集的挑战，拓展了转录组谱在生物制药研发管线中的应用价值。
生物制药研发中的策略性应用
早期发现与靶点验证
- 能够解析复杂的基因间调控网络，用于功能靶点的验证。
- 通过发现标准分析所遗漏的隐性生物标志物，支持生物学风险的降低。
- 在小样本情况下，提高靶点选择与优先排序的预测可信度。
筛选与检测方法开发
- 生成定量的 mqTrans 特征，用于标准化的下游筛选工作流程。
- 通过整合调控数据与表达数据，促进可重复的特征筛选及检测就绪性。
- 实现对化合物评价中新 biomarker 候选物的可扩展性识别。
转化与临床前研究
- 将转录组调控特征与疾病相关系统对齐，以实现转化连续性。
- 通过将隐性生物标志物检测整合到临床前模型中，支持基于风险调整的推进。
- 通过调控网络分析提供机制层面的风险降低。
流程与工作流整合
HealthModel 和 mqTrans 工作流程通过从转录组数据生成调控特征视图，连接了早期发现、靶点验证和临床前研究。
- 发现生物学：通过调控网络建模支持假设检验和通路解析。
- 筛选：提供可重复、定量的mqTrans输出，用于稳健的检测方法开发。
- 分析：提供统计输出和特征选择，用于比较基于调控和表达的生物标志物。
- 转化研究：通过识别与疾病相关的调控特征，实现从发现到临床前验证的连续性。
- 企业级复用：提供可复用的计算流程，可适应多种转录组数据集。
运营与企业影响
- 科学价值：提高生物标志物发现的预测置信度，降低机制上的模糊性。
- 操作价值：标准化调控特征提取流程，支持跨数据集的可重复性。
- 战略价值：通过揭示隐藏的调控信号，优化决策流程中的立项或终止判断，提升资本使用效率。
- 项目组合影响：将“隐性生物标志物”检测整合到研发管线决策中，实现基于风险调整的优先级排序。
实施注意事项
- 需要具备计算生物学和转录组数据分析的专业知识。
- 需要具备 Python、PyTorch 和 Torch Geometric 基础设施以执行模型。
- 要求跨团队在特征选择和数据预处理方面实现标准化。
- 可适用于多种疾病模型，但依赖于健康参考样本的可获得性。
- 受限于样本量较小以及对强大计算资源的需求。
