Advanced Abdominal Aortic Aneurysm Modeling in Mice by Combination of Topical Elastase and Oral ß-aminopropionitrile
2024年7月26日
This protocol describes a methodical surgical approach to modeling advanced abdominal aortic aneurysms in mice by a combination of directly applying elastase to the infrarenal aorta and administering ß-aminopropionitrile through drinking water.
Our research aims to understand the pathophysiology of abdominal aortic aneurysm. In particular, we like to know in the molecular term how aneurysm ruptures. We believe by modeling aortic aneurysm in mice, males and females, will help us to develop a new treatment for this highly lethal disease that urgently needs pharmacological treatment.
The pathophysiology of abdominal aortic aneurysm is multifactorial and complex, which makes animal modeling difficult. The elastase/BAPN model, however, reliably produces aneurysms in mice, which model many of the features and characteristics of the human disease. Combining BAPN drinking water with topical elastase surgery can produce large true infrarenal aneurysms, which form intraluminal thrombus, progressively dilate, and eventually rupture.
This allows researchers the opportunity to study features like rupture risk and aneurysm growth.
概述
本研究旨在通过一种可靠的小鼠模型阐明腹主动脉瘤（AAA）的病理生理机制。通过联合使用弹性蛋白酶处理和ß-氨基丙腈（BAPN）给药，该研究成功复制了人类疾病的特征，从而有助于深入理解动脉瘤的生长与破裂过程。
关键研究组成部分
研究领域
- 腹主动脉瘤的病理生理学
- 复杂疾病的动物模型构建
- 药物治疗方案的开发
背景
- 腹主动脉瘤是一种多因素疾病，具有较高的死亡率。
- 弹性蛋白酶/BAPN模型是研究小鼠腹主动脉瘤的有效方法。
- 了解破裂机制有助于指导治疗策略。
使用的方法
- 使用小鼠的动物模型
- 局部应用弹性蛋白酶结合饮水中添加 BAPN
- 监测动脉瘤生长及破裂风险
主要结果
- 成功在小鼠体内形成较大的真性肾下腹主动脉瘤。
- 观察到血管内血栓形成及进行性扩张。
- 证实了该模型可稳定模拟人类腹主动脉瘤的特征。
结论
- 该研究验证了一种在小鼠中进行腹主动脉瘤（AAA）研究的有效方法。
- 研究结果可推动腹主动脉瘤（AAA）新治疗方案的开发。
常见问题
行业重要性概述
通过联合使用局部弹性蛋白酶和口服BAPN，在小鼠中可靠地建立腹主动脉瘤（AAA）模型，可为血管疾病研究提供机制性去风险化和靶点验证。该方法重现了人类腹主动脉瘤的关键特征，有助于提高临床前研究的预测可信度，并为治疗药物开发中的风险调整型项目决策提供依据。
生物制药研发中的战略应用
早期发现与靶点验证
- 能够探究动脉瘤生长和破裂背后的分子机制。
- 通过在体内模拟类似人类AAA病理，支持功能靶点的验证。
- 有助于对参与血管重塑的候选靶点进行生物学风险降低研究。
筛选与检测方法开发
- 提供一种标准化、可重复的体内系统，用于评估药理学干预措施。
- 实现对动脉瘤进展和破裂终点的定量评估。
- 支持针对腹主动脉瘤病理生理学的化合物筛选的检测就绪性。
转化与临床前研究
- 将临床前模型特征与人类疾病相匹配，提高转化相关性。
- 支持对腹主动脉瘤进展的破裂风险及生物标志物开发进行研究。
- 支持血管治疗药物从发现到临床前验证的连续性研究。
流程与工作流整合
这种优化的小鼠AAA模型融入了从发现到临床前研究的连续过程，架起了早期机制研究与动脉瘤生长和破裂转化研究之间的桥梁。
- 发现生物学：促进对动脉瘤形成和破裂的分子驱动因素进行假设验证。
- 筛选：提供可重复的平台，用于体内评估干预措施的有效性和安全性。
- 分析：实现对动脉瘤大小、血栓形成及破裂发生率的定量测量。
- 转化研究：增强与人类腹主动脉瘤特征的一致性，用于生物标志物和治疗手段的验证。
- 企业级复用：提供一种标准化模型，可适应不同研究团队和治疗项目的需要。
运营与企业影响
- 科学价值：提高腹主动脉瘤研究的预测可信度，减少机制上的模糊性。
- 操作价值：提升体内血管模型的可重复性与标准化水平。
- 战略价值：为决策提供依据，支持推进或终止项目的判断，并优先选择具有经验证机制影响的候选对象。
- 项目组合影响：支持基于风险调整的血管疾病项目推进。
实施注意事项
- 需要具备小鼠血管外科及动物模型管理的专业知识。
- 需要具备手术器械以及用于动脉瘤评估的定量成像设备。
- 要求跨团队对手术和分析方案进行标准化。
- 适用于雄性和雌性小鼠，具有更广泛的转化研究意义。
- 依赖于稳定给予BAPN和弹性蛋白酶处理，以确保实验可重复性。
