Name: 雌性 C57BL/6J 小鼠精神障碍的多重综合社会应激模型 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2025-07-15T13:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 15 s
Description: 了解多重综合社会应激模型在雌性C57BL/6J小鼠精神障碍研究中的应用。该模型通过社会竞争失败、替代性社会挫败应激和过度拥挤应激等方法，成功诱导抑郁和焦虑样行为，为研究雌性神经精神疾病机制提供可靠工具。

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本研究得到中国国家自然科学基金（31970937 和 82271255）、江苏省创新与创业团队计划、江苏省重点研发计划&amp;#38;D 计划社会发展项目（BE2023690），以及江苏省研究生科研与实践创新计划项目（KYCX22_2932，KYCX23_2952）。

所有实验程序均经徐州医科大学动物护理与使用委员会批准（批准号：202207S127），并依照美国国立卫生研究院关于实验动物护理和使用的指南进行。实验所用的C57BL/6J雌性小鼠（受试小鼠为7-8周龄；胜者候选小鼠为10-14周龄）、C57BL/6J雄性小鼠（用于攻击性CD1筛选的为7-8周龄）以及CD1退役种鼠均购自商业来源。所有小鼠均饲养在12小时光照/12小时黑暗循环条件下，自由摄食和饮水ad libitum33。在开始MISS范式之前，对小鼠进行了基线行为测量（尽管并非每个队列都必须进行），以确保后续的行为结果归因于应激暴露，而非个体差异。完整实验流程概述见图1，已完成的实验装置展示于图2。本研究中所用试剂与设备的详细信息见材料表。
1. 习惯化
<ol>
	<li>环境适应
	<ol>
		<li>指定一个独立房间专门用于MISS方案，保持恒定的温度（23 °C ± 2 °C）、湿度（50%-60%）和光照强度（15-20 lux），并维持12小时光照-12小时黑暗的循环周期。 
		注意：除非另有说明，整个建模期间，实验小鼠均饲养于本房间内。</li>
		<li>准备标准小鼠笼具（长×宽×高：37 cm × 16 cm × 12 cm），配备钢丝网盖和玉米芯垫料。</li>
		<li>使用7-8周龄的C57BL/6J雌性小鼠作为实验小鼠。将小鼠随机分配至未处理组&#160;以及MISS组，每笼饲养五只小鼠。 
		注意：选择年龄和体重相近的雌性小鼠进行实验。</li>
		<li>使用10-14周龄的C57BL/6J雌性小鼠作为优势个体筛选的候选动物30将这些小鼠以每笼四只为一组进行群养，以建立稳定的社交等级。</li>
		<li>使用雄性CD1退役种鼠作为攻击者候选。将CD1小鼠单独饲养，以建立领地性并防止打斗。使用同窝饲养的C57BL/6J雄性小鼠（每笼5只，7-8周龄）&#160;周）作为攻击性CD1筛选的入侵者。</li>
		<li>所有小鼠购入后均需适应环境并从运输应激中恢复7天图1A1).</li>
		<li>所有小鼠均饲养于食物和饮水充足的环境中 随意摄取.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>适应管子和操作
	<ol>
		<li>放置一段短的丙烯酸管（图2A在每只雌性受试小鼠和优胜候选小鼠的笼内放置一根长10 cm、内径26 mm的管子。让小鼠适应管子并学习穿过管子，持续3天。 
		注意：管道的直径应恰好足以让一只成年小鼠顺畅通过，且无法在管内转身。</li>
		<li>每天对雌性实验小鼠和获胜候选小鼠进行1-2分钟的抓握处理，持续3天，以减少因不熟悉的实验人员引起的压力（图1A2).</li>
		<li>在适应期结束时，使用红色或黑色油性记号笔标记每只小鼠的尾巴。 
		注意：定期检查标记，必要时重新涂抹。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. 管道竞争训练、优胜者筛选及CD1攻击性小鼠筛选
<ol>
	<li>管内竞争训练 
	注意：有关此操作的详细信息，请参阅先前的报告32,34。
	<ol>
		<li>准备雌性受试小鼠、雌性优胜候选小鼠、透明亚克力管（图2B；长30 cm，内径26 mm）、塑料棒、75%乙醇&#160;和纸巾。用75%乙醇清洁桌面、管道和塑料棒，以消除气味线索。</li>
		<li>轻轻抓住每只&#160;雌性受试小鼠或优胜候选小鼠的尾巴，&#160;将其放置在桌面上。&#160;让其自由探索约1分钟，以适应环境。</li>
		<li>抓住小鼠尾巴，将其置于管道一端。 
		注意：确保小鼠头部朝向管道末端，前爪接触桌面，以最小化应激并促进其进入管道。</li>
		<li>当小鼠进入管道后松开尾巴，让其自愿通过管道。 
		注意：若小鼠停止前进或试图后退，可用塑料棒轻轻触碰其尾巴。</li>
		<li>将小鼠置于管道另一端，重复步骤2.1.4。将步骤2.1.3&#160;-&#160;2.1.5计为一个循环。</li>
		<li>重复步骤2.1.3&#160;和2.1.5，共进行两个循环（图1B1）。</li>
		<li>将小鼠放回其原笼。用75%乙醇清洁管道，去除气味、尿液和粪便。 
		注意：在用于下一只小鼠前，确保管道清洁、干燥且无残留酒精气味。</li>
		<li>连续3天对所有雌性小鼠重复步骤2.1.2–2.1.7，确保每只小鼠均适应通过管道。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>优胜者筛选 
	注意：有关此操作的详细信息，请参阅先前的报告32,34。
	<ol>
		<li>准备雌性优胜候选小鼠、管道（长30 cm，内径26 mm）、塑料棒、75%乙醇、纸巾和计时器。清洁并干燥设备，以最小化气味线索。</li>
		<li>筛选前，重新训练每只小鼠通过管道一次。在管道上画一条可见的中线。</li>
		<li>抓住两只小鼠的尾巴，将其分别置于管道的两端。让它们进入并在中点相遇，然后同时松开尾巴并启动计时器。 
		注意：每次竞争应使用来自同一笼子的小鼠。</li>
		<li>将把另一只小鼠推出管道的小鼠认定为“&#34;优胜者&#34;”，记1分；“&#34;失败者&#34;”记0分。 
		注意：可用塑料棒防止优胜者后退。若两只小鼠均僵住且在1分钟内未后退，可用塑料棒轻轻触碰每只小鼠的尾巴以促使其行动。</li>
		<li>交换小鼠的起始位置，重复步骤2.2.3–2.2.4，再次记录结果（图1B2）。</li>
		<li>将两只小鼠均放回其原笼，并用75%乙醇彻底清洁管道。</li>
		<li>采用循环赛制，使每只小鼠与同笼的其他所有小鼠配对，对每对重复执行步骤2.2.3–2.2.5。 
		注意：该方法可确保排名全面且公平。</li>
		<li>根据总分对小鼠进行排名。选择每笼中得分最高的小鼠作为“&#34;优胜者&#34;”，用于后续实验。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>CD1攻击性小鼠筛选 
	注意：有关此操作的详细信息，请参阅先前的报告35。
	<ol>
		<li>准备CD1退役种鼠、C57BL/6J雄性小鼠（入侵者）和计时器。</li>
		<li>将一只C57BL/6J雄性小鼠直接放入CD1雄性小鼠（常驻攻击者）的家笼中，持续3分钟。 
		注意：在该过程中，入侵者无法逃脱。</li>
		<li>记录首次攻击的潜伏期、攻击次数以及3分钟内攻击行为的持续时间，作为攻击性的指标。</li>
		<li>连续3天每天重复一次步骤2.3.2–2.3.3，每天使用不同的入侵者小鼠（图1B3）。</li>
		<li>根据以下两个标准选择CD1小鼠作为后续实验的攻击者：（1）在三次测试中至少有两次发生攻击行为；（2）每次测试中的攻击潜伏期均小于1分钟。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
3. 建模
注意：该步骤包括在连续10天内，进行试管测试中随机暴露于社会竞争失败、改良的间接社会挫败应激和不可避免的过度拥挤应激，随后进行社会隔离。
<ol>
	<li>社会竞争失败 
	注：详情请参见先前的报道32,34.
	<ol>
		<li>准备已筛选的雌性实验小鼠 &#34;优胜者&#34; 小鼠、试管（30 cm长，26 mm内径）、塑料棒、75%乙醇、纸巾和计时器。</li>
		<li>将雌性实验小鼠单独饲养（每笼1只），并将未处理小鼠分组饲养（每笼5只）。 
		注意：在建模开始时将未处理的小鼠转移至新的群体饲养笼中。建模期间无需更换新笼具。</li>
		<li>用75%乙醇清洁桌面、试管和塑料棒，以消除气味线索。</li>
		<li>小心地将小鼠从其饲养笼中取出。将一只MISS小鼠和一只 &#34;优胜者&#34; 将小鼠分别置于管子的两端，使其向前行走并在中点相遇。MISS小鼠会被另一只小鼠推出管外 &#34;优胜者&#34; 
		注意：体型更大、体重更高以及社会等级占优势的 &#34;优胜者&#34; 确保实验用MISS小鼠几乎总是在管中竞争中失败。若小鼠保持静止超过30秒，用塑料棒轻轻触碰胜者小鼠的尾巴以鼓励其推挤。</li>
		<li>调换两只小鼠的位置，重复步骤 3.1.4。将步骤 3.1.4 和 3.1.5 计为一个循环。</li>
		<li>返回 MISS 和 &#34;优胜者&#34; 将小鼠放回其饲养笼中。清洁桌面、试管和塑料棒以去除气味。</li>
		<li>引入一只新的获胜小鼠，并使用同一只MISS小鼠重复步骤3.1.4–3.1.5。每只MISS小鼠因此经历两轮连续的输管竞争失败图1C1, 图2E).</li>
		<li>对所有MISS小鼠连续10天重复步骤3.1.4-3.1.7。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>改良的替代性社会挫败应激
	<ol>
		<li>准备经过筛选的具有攻击性的CD1退役繁殖雄鼠（单笼饲养）、C57BL/6J雄性小鼠、MISS雌性小鼠以及带孔的丙烯酸盖图2C；长×宽×高：8 cm × 8 cm × 5.5 cm）顶部面板有5×5个孔，侧壁有3×5个孔；每个孔直径为0.5 cm。</li>
		<li>将一只雌性MISS小鼠放入CD1攻击性小鼠的笼子中，并用带孔的丙烯酸罩将其限制在笼内，以使其能够间接观察攻击性互动行为。 
		注意：需观察CD1或MISS小鼠是否可能导致亚克力盖子倾翻。减少CD1小鼠笼具中的玉米芯垫料有助于防止盖子倾翻。</li>
		<li>将一只雄性C57BL/6J入侵小鼠放入笼中，使其被CD1小鼠进行为期10分钟的物理攻击。雌性MISS小鼠通过带孔的笼盖观察该互动过程。图1C2, 图 2F). 
		注意：如果入侵小鼠严重受伤，应立即终止实验并治疗动物。使用小块玉米芯垫料颗粒可增强打斗过程中的垫料位移，从而提升MISS小鼠的沉浸感。</li>
		<li>10分钟后，移除雄性入侵者，让雌性MISS小鼠额外接受5分钟的CD1小鼠感官刺激。</li>
		<li>用不同的雄性入侵者重复步骤 3.2.3–3.2.4 两次。</li>
		<li>将MISS小鼠放回其原代笼具中。观察并处理雄性入侵小鼠的任何损伤。</li>
		<li>清洁带孔的丙烯酸盖板，并清扫任何洒落的垫料。</li>
		<li>使用一只新的CD1退役种鼠，连续10天重复步骤3.2.2–3.2.5。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>不可避免的过度拥挤应激
	<ol>
		<li>准备雌性MISS小鼠，一个白色不透明套管（图 2D；长×宽×高：14 cm × 10 cm × 20 cm），标准小鼠笼具（玉米芯垫料）、75% 乙醇、纸巾和计时器。</li>
		<li>将不透明套管放入铺有垫料的标准笼具中。</li>
		<li>每天将12-15只雌性小鼠（均为MISS小鼠或与其他雌性小鼠混合）放入套管中30分钟（图1C3, 图 2G). 
		注意：根据小鼠的大小调整数量，以确保拥挤但不发生踩踏。必要时，用透明带孔盖子覆盖套管，防止小鼠逃逸。</li>
		<li>将小鼠放回其饲养笼，并用75%乙醇清洁套袖。</li>
		<li>连续10天重复步骤3.3.3。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>社交隔离
	<ol>
		<li>准备雌性MISS小鼠及装有玉米芯垫料的标准小鼠笼具。</li>
		<li>在10天建模期的其余时间内，当小鼠未经历社会竞争失败、间接挫败应激或拥挤应激时，应将其单独饲养。图1C4, 图 2H). 
		注意：将未受刺激的小鼠轻轻抓住尾巴转移至临时笼具中，随后将其放回原饲养笼，整个过程不施加任何应激刺激。提供食物和水 随意摄取，与MISS小鼠相同。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
4. 行为学实验
注意：在建模后一周内进行行为学实验，以评估小鼠的抑郁样和焦虑样行为。每次测试前，将雌性小鼠转移至行为测试室（光照强度为15–20 lux）适应1小时。每次测试结束后，将小鼠送回原饲养设施。
<ol>
	<li>蔗糖偏好实验 
	注意：详情请参见先前的报告36,37,38.
	<ol>
		<li>准备雌性实验小鼠、带钢珠滴管的50 mL饮水瓶、带金属丝网盖的标准小鼠笼、蔗糖、电子天平、量筒、玻璃棒、称量纸、水、实验记录本和笔。</li>
		<li>将所有雌性实验小鼠（未受刺激小鼠和MISS小鼠）单独饲养。</li>
		<li>用饮用水灌满瓶子（约至体积的2/3）。 
		注意：实验开始前，确保瓶子无泄漏。</li>
		<li>为每只小鼠提供两个装有水的瓶子，将瓶子并排放置，进行为期2天的适应性训练。</li>
		<li>配制1%蔗糖水（每99 mL水中加入1 g蔗糖）。</li>
		<li>测试开始时，将其中一瓶水替换为1%蔗糖溶液。记录两瓶的初始重量。</li>
		<li>12小时后，再次记录瓶子的重量，并交换瓶子的位置，以避免位置偏差。</li>
		<li>24小时后，记录最终体重，并按下式计算蔗糖偏好百分比：蔗糖偏好（%）=（蔗糖摄入量 / 总液体摄入量）× 100</li>
		<li>测试结束后，将小鼠放回其饲养笼，并提供常规的水瓶。</li>
		<li>用清水彻底清洗所有瓶子和球磨管。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>悬尾实验 
	注意：本试验32 可根据实验设计在同一批或另一批小鼠中进行。在本研究中，该操作在蔗糖偏好测试后3天进行。
	<ol>
		<li>准备雌性实验小鼠、尾悬吊测试箱（55 cm 高 × 60 cm 宽 × 12 cm 深）、胶带、秒表、75% 酒精和纸巾。</li>
		<li>设置视频追踪系统39定义一个活动区域并开始记录。</li>
		<li>用75%乙醇清洁测试盒。</li>
		<li>用胶带轻轻固定小鼠尾部末端约2厘米处，将其倒挂，确保其头部距离箱底约25 cm。 
		注意：尽量减少摆动，避免不必要的应力。</li>
		<li>使用追踪软件记录行为35 6分钟。分析时采用最后4分钟的静止时间。 
		注意：不动性定义为动物身体被动下垂且无任何运动。若小鼠掉落或攀爬，则应排除该数据。</li>
		<li>小心地取下胶带，并将小鼠放回其饲养笼中。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>旷场实验 
	注意：详情请参见先前的报道40,41.
	<ol>
		<li>准备雌性实验小鼠、开放场测试箱（40 cm × 40 cm × 40 cm）、75% 乙醇和纸巾。</li>
		<li>设置视频追踪系统。将实验区域虚拟划分为 4 × 4 的子区域；将中央的 4 个单元定义为中央区，其余部分定义为周边区。</li>
		<li>用75%乙醇清洁测试箱。</li>
		<li>将实验小鼠轻轻放置于箱体中央，使其头部朝向同一方向。让其自由探索5分钟。 
		注意：使用托盘进行转移，以减少操作过程中的应激。</li>
		<li>使用视频追踪系统记录在中心区域移动的总距离和停留时间。</li>
		<li>测试结束后，将小鼠放回其饲养笼，并清洁实验装置。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>高架十字迷宫实验 
	注意：详情请参见先前的报告32.
	<ol>
		<li>准备雌性实验小鼠、高架十字迷宫、75% 乙醇和纸巾。 
		注意：迷宫由两条相互垂直的跑道（距地面50 cm）组成，每条跑道包含两个臂（长30 cm × 宽5 cm）。其中一组臂带有15 cm高的侧壁（闭臂），另一组臂则无侧壁（开臂）。中央区域为5 cm × 5 cm。</li>
		<li>设置视频追踪系统，并定义开放臂、闭合臂和中央区域。</li>
		<li>用75%乙醇清洁迷宫。</li>
		<li>将小鼠轻轻放置于迷宫中央，使其朝向一个开放臂。允许其自由探索5分钟。 
		注意：使用托盘以在放置过程中尽量减少应力。</li>
		<li>使用追踪系统记录在每个臂所花费的时间。 
		注意：若小鼠从迷宫上掉落，则应排除其数据。</li>
		<li>将小鼠放回其饲养笼，并彻底清洁迷宫。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>

<ol><li>Mental disorders. , WHO. 
 <a target="_blank" href="https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/mental-disorders">https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/mental-disorders</a> (2025).</li>
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<li>Krishnan, V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Molecular+adaptations+underlying+susceptibility+and+resistance+to+social+defeat+in+brain+reward+regions%5BTitle%5D)+AND+%22Cell%22%5BJournal%5D)">Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions.</a> Cell. 131 (2), 391-404 (2007).</li>
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<li>Yohn, C. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chronic+non-discriminatory+social+defeat+is+an+effective+chronic+stress+paradigm+for+both+male+and+female+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Neuropsychopharmacol%22%5BJournal%5D)">Chronic non-discriminatory social defeat is an effective chronic stress paradigm for both male and female mice.</a> Neuropsychopharmacol. 44 (13), 2220-2229 (2019).</li>
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<li>Cho, J. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Dorsal+raphe+dopamine+neurons+modulate+arousal+and+promote+wakefulness+by+salient+stimuli%5BTitle%5D)+AND+%22Neuron%22%5BJournal%5D)">Dorsal raphe dopamine neurons modulate arousal and promote wakefulness by salient stimuli.</a> Neuron. 94 (6), 1205-1219.e8 (2017).</li>
<li>Liu, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Protective+effects+of+luteolin+on+cognitive+impairments+induced+by+psychological+stress+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Exp+Biol+Med+%28Maywood%29%22%5BJournal%5D)">Protective effects of luteolin on cognitive impairments induced by psychological stress in mice.</a> Exp Biol Med (Maywood). 238 (4), 418-425 (2013).</li>
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</ol>

作者声明无竞争利益。

越来越多的研究致力于利用慢性社交挫败应激（CSDS）范式建立针对精神障碍的女性特异性模型11,13,14。例如，在最近建立的两种雌性CSDS模型中，通过在雌性小鼠身上涂抹雄性尿液，或通过化学遗传学方法激活雄性攻击者下丘脑腹内侧区的腹外侧亚区，人为诱导雄性对雌性小鼠的攻击行为11,13。然而，有观点认为，此类人为诱导的攻击行为在自然条件下并不发生，可能无法构成对雌性小鼠具有高度相关性的应激源10。此外，在这些互动过程中由于骑跨行为导致的妊娠，可能会干扰后续的机制研究。
基于CSDS的另一种模型是旁观性社会挫败应激范式，该范式使同品系的雌性小鼠通过视觉和嗅觉线索感知雄性同种个体所经历的社会挫败12</s...

数亿人患有精神障碍，其中焦虑症和抑郁症最为常见。根据世界卫生组织的数据，2019年全球有超过2.8亿人患有抑郁症，3.01亿人患有焦虑症1。由于新冠疫情的暴发，仅一年内，受焦虑症和抑郁症影响的人数分别显著增加了26%和28%。在受影响人群中，女性精神障碍的终生患病率几乎是男性的两倍2，且女性表现出更严重的症状、更显著的功能损害、非典型抑郁表型、更频繁的复发以及对药物治疗的反应性更低3,4,5。
尽管精神障碍在许多方面的性别差异已有充分记录6,7,8，但大多数临床前研究主要集中在雄性个体上，主要原因在于缺乏合适的雌性动物模型9,10。因此，女性中这些疾病的发生机制仍远未被充分理解。这凸显了迫切需要开发包含雌性个体的动物模型，以促进对女性精神障碍神经生物学机制的研究。
基于反复社会挫败应激（RSDS）范式，针对雌性小鼠的社交应激模型正日益增多11,12,13,14。例如，近期建立的两种雌性小鼠RSDS模型通过在雌性小鼠身上施加雄性尿液或对攻击性雄性小鼠的下丘脑腹内侧区腹外侧亚区进行化学遗传学激活，以人工增强雄性攻击行为11,12,13。然而，有观点认为，这些诱导产生的攻击行为并非自然发生，可能无法代表对雌性小鼠具有相关性的应激源10。此外，由骑跨行为导致的妊娠会增加后续机制研究的复杂性。
另一种基于RSDS的改良模型是替代性社会挫败应激范式，其中雌性小鼠通过视觉观察雄性个体之间的社会挫败过程12。针对雌性个体之间的社会挫败应激方案也已在多种啮齿类动物品系中建立14,15,16。尽管存在一些争议，但后两种模型所采用的社会应激源在病因学上似乎更贴近人类精神疾病的实际病因14。理想的抑郁症模型需要具备构念（病因学）效度，即模型中所使用的应激诱导方法必须能够紧密模拟该疾病在现实生活中的真实成因。
精神障碍的病因被认为是多因素的，涉及生物学、遗传学、环境以及心理社会因素。在实验动物中操控这些风险因素对于建立适用于机制研究和药物筛选的相关模型至关重要。模拟一种或多种应激源的社会性和非社会性动物模型，能够复制与人类精神障碍相关的核心症状及神经生物学改变。例如，慢性轻度应激（CMS）模型通过随机交替施加多种生理应激源（如潮湿垫料、尾悬吊、尾夹、禁食）的组合，可诱导出稳定且有效的神经病理学变化以及类似抑郁的行为表型17,18,19,20,21,22,23。这些发现表明，重复模拟多种风险因素是构建精神障碍研究范式的一种可行策略。慢性社会挫败应激（CSDS）模型是用于抑郁症研究中最广泛使用的范式之一，可模拟社会性应激源24,25,26。尽管该模型仅限于模拟单一类型的应激源，但其病因学相关性已推动了转化医学研究的重要进展。例如，基于CSDS的研究已鉴定出腹侧被盖区多巴胺能神经元上的钾（K+）通道是介导抗抑郁韧性的重要靶点，并指出KCNQ型K+通道开放剂——如瑞替加滨（ezogabine）——在类似抑郁的小鼠模型及抑郁症患者中均具有成为潜在抗抑郁药物的前景27,28,29,30,31。因此，已有若干开创性研究尝试通过诱导针对雌性的攻击行为来改进CSDS范式，以建立雌性抑郁症模型11,12。上述证据支持将多种社会应激源与重复暴露相结合，作为发展雌性动物精神障碍模型的重要方向。
在雌性C57BL/6J小鼠中，近期开发了一种为期10天的多重整合社会应激（MISS）范式，用于模拟精神疾病，该模型表现出可靠的病因学、表型、构念和预测效度32。为建立MISS模型，雌性C57BL/6J小鼠在连续10天内每天随机接受四种依次进行的应激刺激：社会竞争失败（管测试）、改良的间接社会挫败应激、不可逃避的拥挤应激以及随后的社会隔离32。本研究提供了构建MISS范式的详细实验方案。

<table><tbody><tr><td>75% 酒精</td><td>Aladdin</td><td>A171299-500 mL</td><td>用于灭菌和清洁实验室设备及仪器</td></tr><tr><td>带滚珠倾倒口的瓶子</td><td>定制制作</td><td>-</td><td>用于蔗糖偏好实验的饮用水瓶（50 ml），配有带滚珠倾倒口的橡胶塞</td></tr><tr><td>C57BL/6J 雌性小鼠</td><td>&amp;nbsp;北京维通利华实验动物技术有限公司</td><td>219</td><td>使用7-8周龄的C57BL/6J雌性小鼠作为受试小鼠，10-14周龄的小鼠作为胜利者候选</td></tr><tr><td>C57BL/6J 雄性小鼠&amp;nbsp;</td><td>C57BL/6J雌性小鼠7-8周龄作为受试小鼠，10-14周龄的小鼠作为胜利者候选</td><td>219</td><td>8-16周龄的C57BL/6J雄性小鼠作为攻击性CD1筛选中的入侵者</td></tr><tr><td>高架十字迷宫</td><td>定制制作</td><td>-</td><td>高架十字迷宫由相互垂直交叉的高架跑道组成（离地50 cm），每条跑道有两个相对的臂（长30 cm，宽5 cm）。其中一条跑道具有高侧壁（高15 cm，封闭臂），另一条无高侧壁（开放臂）。交叉区域称为中央区（5 cm &amp;times; 5 cm）</td></tr><tr><td>雄性CD-1退役种鼠</td><td>&amp;nbsp;北京维通利华实验动物技术有限公司</td><td>201</td><td>4-6月龄的雄性CD-1退役种鼠作为攻击性候选者</td></tr><tr><td>旷场实验箱</td><td>定制制作</td><td>-</td><td>白色亚克力旷场箱（长 &amp;times; 宽 &amp;times; 高：40 cm &amp;times; 40 cm &amp;times; 40 cm），用于旷场实验</td></tr><tr><td>带孔盖板</td><td>定制制作</td><td>-</td><td>透明带孔盖板（长 &amp;times; 宽 &amp;times; 高：8 cm &amp;times; 8 cm &amp;times; 5.5 cm），用于防止雌性小鼠与CD1小鼠发生直接身体接触（顶部有5 &amp;times; 5个孔，侧壁有3 &amp;times; 5个孔，每个孔直径为0.5 cm）</td></tr><tr><td>套管</td><td>定制制作</td><td>-</td><td>不透明塑料套管（长 &amp;times; 宽 &amp;times; 高：14 cm &amp;times; 10 cm &amp;times; 20 cm），用于拥挤暴露实验中固定小鼠</td></tr><tr><td>带钢丝网盖的标准小鼠笼</td><td>苏州冯氏实验设备有限公司</td><td>FS-SAGIVC-X30</td><td>带钢丝网盖的标准小鼠笼（长 &amp;times; 宽 &amp;times; 高：37 cm &amp;times; 16 cm &amp;times; 12 cm）&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>蔗糖</td><td>Sigma</td><td>V900116</td><td>用于配制蔗糖偏好实验中的1%蔗糖溶液</td></tr><tr><td>尾悬吊实验箱</td><td>定制制作</td><td>-</td><td>白色亚克力箱（高 &amp;times; 宽 &amp;times; 深：55 cm &amp;times; 60 cm &amp;times; 12 cm），用于尾悬吊实验&amp;nbsp;&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>透明亚克力管</td><td>定制制作</td><td>-</td><td>内径26 mm的透明亚克力管：30 mm长用于管竞争实验，10 mm长用于管适应训练</td></tr><tr><td>视频追踪系统（SMART V3.0）</td><td>Panlab</td><td>76-0695</td><td>用于追踪、记录和分析小鼠运动的活动轨迹及持续时间</td></tr></tbody></table>

一种用于雌性c57bl/6j小鼠精神疾病研究的多重整合社会应激模型

A Multiple Integrated Social Stress Model for Psychiatric Disorders in Female C57BL/6J Mice

尽管患有精神疾病的人群中女性占多数，但临床前研究几乎完全集中在雄性动物上，部分原因是缺乏理想雌性动物研究范式。建立用于研究雌性动物精神疾病的有效模型，仍是生命科学领域长期存在的科学难题。 &#34;多重整合社会应激（MISS）&#160;模型&#34; 在C57BL/6J雌性小鼠中，近期通过模拟并整合促进精神疾病发生的社会风险因素，建立了一种新的模型。为建立这一多重社会应激（MISS）范式，每日对雌性C57BL/6J小鼠随机施加一系列应激刺激，连续十天，包括：管中社交竞争失败、改良的间接社交挫败应激、不可逃避的拥挤应激以及随后的社交隔离。与未受应激的对照小鼠相比，经历MISS的小鼠在蔗糖偏好实验、悬尾实验、开放旷场实验和高架十字迷宫实验中表现出类似抑郁和焦虑的行为表型。该范式为研究女性抑郁和焦虑障碍的神经生物学机制提供了有价值的工具，尤其适用于病因不明确且症状复杂的病例研究。

为探究MISS暴露是否诱导类似抑郁的行为改变，采用雌性C57BL/6J小鼠（每组n = 16；样本量确定依据 通过 功效分析，参见 补充文件 1 和 补充文件 2) 采用蔗糖偏好实验和悬尾实验对接受MISS范式的小鼠进行评估，这两种实验分别用于检测抑郁症的核心症状——快感缺失和行为绝望（图 3A-F）。与 naive 对照小鼠相比，MISS 暴露小鼠的蔗糖偏好显著降低，而饮水量未发生相应改变（图3C-D）。此外，MISS组小鼠在悬尾实验中表现出静止时间增加（图3F），表明行为绝望程度增加。
为了评估MISS暴露是否也会导致类似焦虑的行为，对小鼠进行了旷场实验和高架十字迷宫实验。与未受处理的对照组相比，接受MISS暴露的小鼠在旷场中心区域（<strong ...

通过整合四种日常社会应激源，本研究描述了一种用于雌性C57BL/6J小鼠精神疾病研究的多重整合社会应激（MISS）模型。经过连续十天重复暴露于MISS后，小鼠表现出类似抑郁和焦虑的表型，从而为研究女性精神疾病提供了一种自然的、基于病因的动物模型。

一种用于雌性C57BL/6J小鼠精神疾病研究的多重整合社会应激模型

尽管患有精神障碍的个体中女性占大多数，但临床前研究几乎完全集中在……

本研究旨在通过建立一种多因素整合的社会应激模型，揭示慢性社会应激如何导致雌性小鼠出现精神疾病症状。目前大多数可用的精神疾病动物模型均基于雄性动物构建。本方案介绍了一种专为研究雌性小鼠精神疾病而设计的新型小鼠模型。该研究已开发出一种可靠的动物模型，使我们能够探究雌性小鼠精神疾病背后的神经生理学机制。[旁白] 首先，在雌性受试小鼠和胜者候选小鼠的每只鼠笼中放置一根长10厘米、内径26毫米的亚克力管，让小鼠适应并学习在三天内穿过管道。为训练小鼠进行管内竞争实验，轻轻抓住每只小鼠的尾巴，将其放置在桌面上。然后，用手指捏住小鼠尾巴，将其从管道一端放入。当小鼠进入管道后松开尾巴，使其自愿穿过管道。接着，将小鼠从管道另一端放入，重复相同操作。整个过程再重复一次后，将小鼠放回其原居住鼠笼。对于胜者筛选，准备一根长30厘米、内径26毫米的亚克力管，并在管中央画一条清晰的中线。分别抓住两只胜者候选小鼠的尾巴，将它们从管道两端同时放入。让小鼠自行进入并在中点相遇，随后同时松开尾巴并启动计时器。将率先将对方推出管道的小鼠判定为胜者，并记1分。测试结束后将两只小鼠均放回其原居住鼠笼。根据各小鼠的总得分进行排名。对于CD1攻击者筛选，将一只C57雄性小鼠直接放入CD1雄性小鼠的居住鼠笼中，持续3分钟。记录首次攻击的潜伏期、攻击次数以及3分钟内攻击行为的持续时间，作为攻击性的指标，并在后续两天中重复该筛选程序。对于社会竞争失败模型，将一只多重整合社会应激（MISS）小鼠和一只胜者小鼠分别从管道两端放入，使它们向前行走并在中点相遇。MISS小鼠会被胜者小鼠推出管道。随后交换两只小鼠的位置，重复一次交互过程。之后将MISS小鼠和胜者小鼠均放回其原居住鼠笼。在改良的替代性社会挫败应激建模中，将一只雌性MISS小鼠置于CD1攻击者小鼠的鼠笼内，使其位于带孔的亚克力罩下方，以便间接观察攻击性互动过程。随后将一只雄性C57入侵小鼠引入该鼠笼，使其遭受CD1小鼠的直接身体攻击，持续10分钟。10分钟后移除入侵雄性小鼠，让雌性MISS小鼠继续接受CD1小鼠的感官刺激5分钟。5分钟后，将CD1小鼠替换为另一只新的雄性C57入侵小鼠，并重复整个程序共三次。之后将MISS小鼠放回其原居住鼠笼。接下来，为建立不可逃避的过度拥挤应激模型，在标准鼠笼内的垫料中放置一个不透明套管。每天将12至15只雌性小鼠（全部为MISS小鼠或混合其他雌性小鼠）放入套管中，持续30分钟。在社会隔离阶段，当MISS小鼠未经历社会竞争失败、替代性挫败应激或过度拥挤应激时，在为期10天的建模期间将其单独饲养。蔗糖偏好测试通过测量对甜溶液相对于水的偏好来评估快感缺失，结果显示，与未经处理的对照组小鼠相比，经历MISS的小鼠蔗糖偏好显著降低。在蔗糖偏好测试中，总液体摄入量（包括水和蔗糖溶液）在MISS小鼠与对照组小鼠之间无显著差异，表明蔗糖偏好的降低并非由液体摄入量改变所致。尾悬测试通过测量被动不动时间来评估行为绝望，结果显示，经历MISS的小鼠不动时间显著长于对照组小鼠。此外，旷场测试用于通过测量在开阔区域中心停留时间来评估焦虑水平，结果显示，经历MISS的小鼠在中心区域停留的时间显著少于对照组小鼠。高架十字迷宫通过测量对开放臂的回避行为来评估焦虑，结果显示，经历MISS的小鼠在开放臂中停留的时间显著少于对照组小鼠。

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Research

科研

JoVE Journal

Behavior

行为

雌性 C57BL/6J 小鼠精神障碍的多重综合社会应激模型

本文描述了使用慢性同域入侵者社会应激作为一种符合动物行为学的范式，以模拟哺乳期啮齿类动物的产后抑郁和焦虑。...

利用慢性社会应激建立哺乳期啮齿类动物的产后抑郁模型

本文描述并采用了一种建立小鼠亚慢性轻度社交挫败应激模型的方法，用于研究抑郁症的致病特征，包括体重增加后出现的类似多食和多饮的症状。...

一种用于研究应激诱导行为与生理功能缺陷的亚慢性轻度社交挫败应激小鼠模型

不可预测的慢性轻度应激（UCMS）方案是一种经过验证的研究慢性应激及相关抑郁症状所导致的行为和生理变化的方法。实施八周UCMS方案可诱导任一性别的啮齿类动物出现行为改变及不良健康后果。...

一种用于诱发啮齿类动物抑郁症状、行为改变及负面健康后果的不可预测性慢性轻度应激方案

本文介绍了小鼠中不可预测的慢性温和应激方案。该方案可诱导长期的类抑郁表型，并可用于评估潜在抗抑郁药物在逆转行为学及神经分子水平类抑郁缺陷方面的有效性。...

小鼠快感缺失诱导的不可预测性慢性轻度应激方案

本文提供了一种使用固定装置对慢性固定小鼠诱导类抑郁行为的简化且标准化的实验方案。此外，还介绍了用于验证抑郁状态诱导的行为学和生理学技术。...

一种用于诱导小鼠抑郁样行为的慢性制动应激方案

Y迷宫屏障任务是一种行为测试，用于检测个体为获得奖励而付出努力的动机。本文中，我们讨论了将该行为测试应用于多种经过充分验证的慢性应激模型，包括慢性皮质酮处理和社会挫败应激，以及一种新型的慢性非选择性社会挫败应激（CNSDS），后者在雌性动物中同样有效。...

慢性应激改变小鼠在Y迷宫障碍任务中的努力相关选择行为

慢性心理社会应激（CGS）范式在小鼠妊娠期间采用临床相关应激源，以模拟母亲及婴儿的精神疾病。本文提供了应用CGS范式及后续评估方法的逐步操作流程，以验证该模型的有效性。...

使用妊娠期心理社会应激的小鼠模型作为母体与婴儿精神疾病具有转化相关性的研究范式

本文介绍了一种由社会隔离（SI）诱导的焦虑小鼠模型，该模型利用野生型C56BL/6J小鼠，在最少操作干预且无创的情况下诱导应激和类似焦虑的行为。该模型反映了现代社会生活中社会隔离的模式，是研究焦虑及相关疾病的理想模型。...

社会隔离模型：一种非侵入性啮齿类动物应激与焦虑模型

社会威胁-安全测试能够同时评估社交回避行为的发展，以此作为厌恶性条件学习的测量指标，以及社会威胁-安全辨别能力，这两项指标均用于在单一群体的慢性社会挫败雄性小鼠中识别出应激易感型和应激抵抗型个体。...

社会威胁-安全测试揭示心理社会应激相关表型

我们开发了一种针对青春期C57BL/6小鼠的加速社交挫败应激模型，该模型适用于雄性和雌性小鼠，并允许在特定的青春期阶段进行暴露。暴露于该模型可诱导社交回避行为，但仅发生在部分经历挫败的雄性和雌性小鼠中。...

用于青春期 C57BL/6 雄性和雌性小鼠的社会挫败应激模型

本方案详细介绍了如何对青春期早期雄性小鼠进行为期10天的慢性社交挫败应激处理，以在超过60%的小鼠成年后诱导出持久的社交回避行为。...

青春期早期雄性小鼠的慢性社交挫败应激

了解多重综合社会应激模型在雌性C57BL/6J小鼠精神障碍研究中的应用。该模型通过社会竞争失败、替代性社会挫败应激和过度拥挤应激等方法，成功诱导抑郁和焦虑样行为，为研究雌性神经精神疾病机制提供可靠工具。

一种用于雌性C57BL/6J小鼠精神疾病研究的多重整合社会应激模型

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