Name: 用于实时皮层网络映射的神经影像学引导的 TMS-EEG (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2025-06-13T13:35:00.000+00:00
Duration: 9 min 55 s
Description: 学习将经颅磁刺激与脑电图相结合，用于实时皮层网络映射的个性化神经影像学方法。该方案利用多模态磁共振成像数据指导精准定位，帮助研究人员深入理解脑连接组动态并改善神经疾病治疗效果。

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我们感谢米兰大学的 Silvia Casarotto、Marcello Massimini 和 Mario Rosanova 教授在开创和推广经颅磁刺激–脑电图（TMS–EEG）映射方法方面所做的贡献。我们还要感谢数十位参与研究的受试者，他们的参与推动了本实验方案的建立与发展。关于&#34;PlaStim：快感缺失的可塑性刺激治疗&#34;项目的研究工作由 Wellcome Leap 资助，属于多通道精神健康计划（Multi-Channel Psych Program）的一部分。本项目还获得了欧洲研究理事会（ERC）在欧盟“地平线2020”研究与创新计划下的资助（资助协议编号：81037）。

PL 担任 Nexstim Plc 公司在经颅磁刺激-脑电图（TMS-EEG）应用及言语皮层定位方面的顾问。RI 拥有经颅磁刺激（TMS）技术的相关专利，并曾就 TMS 技术向 Nexstim Plc 公司提供咨询。

该方法学流程介绍了一种利用多种神经影像技术进行个性化脑图谱绘制与靶点定位的新方法。通过将解剖学分区与功能和结构连接性相结合，构建个体化的皮层图谱，从而帮助确定最佳刺激靶点的初始搜索区域。随后，采用经颅磁刺激-脑电图（TMS-EEG）图谱技术进一步优化靶点的位置、方向和刺激强度，旨在增强神经元对TMS的早期反应活性，并减少肌电、衰减及其他伪迹。在感兴趣区域内系统性地探索各个皮层区域，调整刺激位置、电场方向和刺激强度，同时通过实时可视化平均TMS诱发电位（TEP）持续监测数据质量。最终刺激靶点的选择依据是无伪迹干扰且具有清晰可辨的早期TEP成分的反应。该流程特别适用于以探索基于TMS-EEG的生物标志物为目标的研究。
该流程包含若干关键且要求较高的步骤。第一步是确定用于经颅磁刺激-脑电图（TMS–EEG）定位的皮层区域边界。若省略此步骤，靶区可能选自与功能相关区域具有不同细胞构筑的脑区。为解决这一问题，需采用人类连接组计划（Human Connectome Project）多模态分区方案36 采用一种基于结构和功能连接性相结合的方法来划分脑区。所得到的掩模定义了使用TMS-EEG进行映射区域的外部边界。为进一步细化感兴趣皮层区域（例如，背外侧前额叶皮层（DLPFC），一个相对较大的脑区），选择显示与膝下前扣带皮层（sgACC，25区）具有功能连接性的体素38,68,78，最近已纳入临床实践用于抑郁症的治疗69,79选择这些区域后，开始进行TMS–EEG定位，靶向与sgACC功能连接最强的皮层区域，确保所选区域具有较高的皮层反应性，且无肌肉或衰减伪迹污染。如果在给予20次脉冲后记录的原始TEP满足质量标准，则选定该区域进行数据采集；然而，如果存在显著伪迹，则&#160;观察到——前额叶皮层中常见的一种现象——邻近区域为&#160;系统探索以确定一种合适的替代方案。
实时示踪成像有助于选择具有大规模结构连接性的经颅磁刺激（TMS）靶点，例如在重度抑郁症（MDD）中涉及的空间分布网络3,78，这些网络并不局限于单一的白质纤维束。然而，实时示踪在涉及已知纤维束的情况下尤其有价值，例如言语网络中的额斜束，可确保精准定位80。尽管离线示踪成像可提供有助于感兴趣区域（ROI）选择的连接性信息，但其在TMS–EEG映射中的应用效果有限。通过离线方法确定的预设皮层靶点可能无法引发相关或足够强的脑电图（EEG）反应，可能无法有效激活目标网络，或可能导致不适感和肌电伪迹，从而影响数据质量，并需在实验过程中调整参数。实时示踪成像通过动态提供连接性信息，解决了上述挑战，可在实验过程中即时优化线圈放置位置，以确保获得高质量、可靠的测量结果以及稳健的网络激活。
在本方案中，经颅磁刺激（TMS）的强度主要根据反映皮层间兴奋性的脑电图（EEG）信号进行调整，而静息运动阈值（RMT）仅作为强度校准的初始参考。RMT 在最终刺激强度的确定中起次要作用。该方法可确保靶区域内大量神经元被有效激活，从而产生强而可靠的信号。在通过线圈位置调整以及靶点的功能性和结构性验证以最大限度减少伪迹后，进一步优化刺激强度。由于本方案旨在最大化利用 TMS–EEG 反应获取用于生物标志物识别的数据，因此必须确保诱发电位（TEP）的振幅足够。当以 RMT 来设定刺激强度时，经过预处理后的早期反应振幅通常不超过 4 µV81，再加上伪迹的影响，会降低神经信号的质量。为克服这一问题，采用由 Casarotto 等人25提出并由 Tervo 等人82优化的方法，即在给予 20–30 次 TMS 脉冲后实时对 EEG 信号进行平均。目标是在 10–50 ms 时间窗内获得清晰、无伪迹、振幅为 6–10 µV 的反应。如图 3 和图 5 所示，位置相近的靶点可能需要不同的刺激强度，否则可能导致神经元激活不足或过度激活。
标准的非导航靶点通常通过运动热点的距离或10–20 EEG系统电极位置来定义，广泛应用于重复经颅磁刺激（rTMS）治疗中83,84,85,86。这些靶点在针对背外侧前额叶皮层（DLPFC）的TMS–EEG研究中也显示出有效性，某些生物标志物如晚期反应（例如N100）和长间隔皮质内抑制（LICI）具有潜在应用价值18,19,23,87,88。这些非个体化靶点操作更简便、成本较低，无需磁共振成像（MRI）、神经导航系统或专业人员进行靶点定位，部分方法已被证明可可靠地定位DLPFC85,86。然而，缺乏个体化可能影响治疗的缓解率89,90。此外，该区域的颅骨肌肉可能因产生伪迹而掩盖早期反应，从而阻碍刺激强度的调整。因此，TMS中的个体化强度调整可能&#160;提高治疗效果。
该方案推进了一种更为个性化的脑刺激方法，相较于标准的非个性化方法，能够更深入地了解皮层反应性和连接性。然而，该方法需要大量资源，包括个体化的磁共振成像（MRI）扫描、专用的经颅磁刺激（TMS）和脑电图（EEG）设备，以及具备神经影像学和神经生理学专业知识的技术人员。此外，该方案在很大程度上依赖于对TMS诱发脑电位（TEP）质量及最佳刺激参数的主观判断。尽管存在这些局限性，TMS–EEG数据的质量对于生物标志物的开发至关重要，因此采用该方法是合理的。一旦确定了可靠的生物标志物，该操作流程可得以简化，聚焦于优化相关时间窗并最小化伪迹。未来，随着TMS技术的进步（例如多靶点91和多通道92 TMS），个性化刺激所需的资源有望减少，可能使其成为临床应用的新标准。

人脑具有显著的大尺度结构和功能网络特征。这些网络内部及网络之间的复杂相互作用赋予了大脑强大的信息处理能力，从而支持复杂的认知、感觉和运动过程。这些网络的紊乱，无论是由于结构损伤、功能失调还是连接受损，都可能导致多种神经系统和精神疾病1,2,3,4,5,6，包括运动功能障碍、认知障碍和情绪障碍。准确监测此类与网络相关的疾病进展，并确定最佳治疗策略，需要能够选择性干扰特定网络并可靠量化其功能完整性的方法。
经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation）若施加得当，可无创地干扰神经元群体甚至整个皮层网络7,8,9,10,11,12,13,14,15，从而通过运动反应或行为变化等指标对其进行评估。经颅磁刺激与脑电图（electroencephalography, EEG）相结合，可记录TMS诱发的脑电位（TEPs）——即与TMS脉冲时间锁定的、经多次试验平均后的EEG反应。在刺激线圈下方记录到的TEP波形反映了被刺激区域的即时皮层兴奋性，而来自远端脑区的反应则揭示了脑区间有效连接的信息，使TMS–EEG成为研究皮层网络的重要工具。TEPs已展现出作为多种神经系统9,16,17和精神疾病18,19,20,21,22,23生物标志物的显著潜力。此外，同步进行的TMS–EEG技术可根据个体EEG测量所得的局部皮层反应性，确定个性化的刺激强度24,25,26,27,28。然而，该方法在应用于生物标志物开发时22,24，面临双重挑战：a）为最大化信息获取，所采集的TEP质量必须足够高，这需要对皮层区域进行映射，以定位伪迹最小且反应性良好的靶点；b）所记录的反应必须源自目标网络，而非邻近皮层区域。TEP质量低下是常见问题，常表现为噪声、伪迹、多感觉反应，或早期反应未能超过持续节律性活动的功率水平。此类信号质量差的问题通常只能在离线处理阶段被发现，往往已远在数据采集完成之后，因而难以甚至无法补救。
导航经颅磁刺激（nTMS）29 利用结构磁共振成像定位特定脑区，已应用于临床实践和研究超过20年。该技术在术前评估中对运动和语言皮质区的定位至关重要30,31,32，也可通过与脑电图（EEG）结合，用于靶向不引起运动、视觉或行为反应的脑区9,33,34,35。然而，从神经解剖学角度而言，该方法可能存在非特异性（i.e.，皮质区域之间的边界不清晰），在功能上也存在局限性，因为结构MRI无法检测个体间脑功能的差异。因此，目前常用的TMS靶向方法通常依赖于运动皮质或其他解剖标志的位置，往往难以刺激到功能相关的皮质区域，从而限制了治疗效果以及可靠生物标志物的发现。为克服这些挑战，已开发出一种综合框架，将其他MRI模态（如功能MRI和弥散MRI）与精确的皮质定位相结合，以实现无伪迹的TEP采集。该方法能够实现可靠且可重复的测量，特别是对早期TEP成分的测量，这些成分对细微的神经生理变化高度敏感。通过提高TEP分析的敏感性，该框架促进了与临床表型之间的稳健关联，为神经精神疾病中生物标志物的探索奠定了坚实基础。
本研究提出的流程旨在绘制完整的皮层区域，结合解剖学分区36（图1A）、基于功能磁共振成像（fMRI）的功能连接性37,38（图1B）以及实时示踪成像39（图1C）。解剖学分区可通过将预定义的解剖模板或脑图谱以非线性方式配准至个体脑结构，从而划定个体特定脑网络所对应的皮层区域。功能连接性提供统计学指标，用于衡量不同脑区生理活动之间的相关性，该相关性通过血氧水平依赖（BOLD）信号反映40。最后，实时示踪成像是一种基于弥散磁共振成像（dMRI）的方法，可实时估算并显示描述潜在脑结构连接的流线。通过整合上述方法，可在经颅磁刺激–脑电图（TMS–EEG） mapping 过程中，依据皮层区域的结构与功能连接性对其进行靶向定位。这使得刺激参数能够在实时条件下优化调整，以确保获得无伪迹的 TEP 信号。
所提出的新型方法解决了经颅磁刺激（TMS）定位与TEP采集的联合挑战，为临床和科研环境中更精确的生物标志物识别及有效的神经调节策略奠定了基础。
<img alt="脑活动图谱；图像 A-C；磁共振成像与纤维束追踪；神经连接性分析；研究用途。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67339/67339fig01.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 1"> 
图 1：一名代表性受试者的磁共振成像（MRI）衍生信息。（A）解剖分区图，标出目标背外侧前额叶皮层（DLPFC）。（B）功能连接图，显示与眶下扣带皮层呈负相关（较亮的颜色表示更强的负相关性）。（C）实时纤维束追踪结果，显示从目标区域发出的纤维束流线。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67339/67339fig01large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的高清版本。</a>

<table><tbody><tr><td>研磨凝胶</td><td>H + H Medical Devices</td><td>OneStep AbrasivPlus</td><td></td></tr><tr><td>导电凝胶</td><td>脑网络成像引导的经颅磁刺激-脑电图定位技术</td><td>ElectroGel</td><td></td></tr><tr><td>设计者</td><td></td><td>版本 2.0.0</td><td>https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2</td></tr><tr><td>脑电图放大器</td><td>Brain Products GmbH</td><td>BrainAmp DC 放大器</td><td>5000 Hz 采样频率</td></tr><tr><td>脑电图帽</td><td>EASYCAP GmbH</td><td>用于经颅磁刺激的64通道脑电帽</td><td>烧结银/氯化银电极</td></tr><tr><td>肌电图放大器</td><td>Nexstim Plc</td><td>Nexstim EMG</td><td></td></tr><tr><td>双叶线圈</td><td>Nexstim Plc</td><td>冷却线圈</td><td>70毫米直径风冷线圈</td></tr><tr><td>fmriprep</td><td></td><td>版本 22.1.0</td><td>https://fmriprep.org</td></tr><tr><td>FreeSurfer</td><td></td><td>7.3.2 版本</td><td>https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu</td></tr><tr><td>MATLAB</td><td>MathWorks</td><td>版本 R2021b</td><td>https://www.mathworks.com</td></tr><tr><td>MRI 扫描仪</td><td>西门子医疗</td><td>3T Siemens MAGNETOME Skyra</td><td>T1加权结构像：MPRAGE，1毫米各向同性体素，TR = 2530 ms，TE = 3.42 ms；&lt;br/&gt; fMRI：EPI，3 mm 各向同性体素，TR = 1250 ms，TE = 3 ms，多波段加速因子 3，翻转角 65°；&lt;br/&gt; dMRI：共100个不同的梯度方向（b = 1500 和 3000 s/mm²），12个非扩散加权（b = 0）&amp;nbsp; s/mm&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt;) 体积，包含前部&amp;ndash;后相位编码方向，1 个非扩散加权体积采用相反的相位编码方向（后向）&amp;ndash;前部），2毫米各向同性体素，TR = 4100 ms，TE = 105 ms。</td></tr><tr><td>MRtrix3</td><td></td><td>版本 3.0.4</td><td>https://www.mrtrix.org</td></tr><tr><td>nilearn</td><td></td><td>版本 0.10.3</td><td>https://nilearn.github.io</td></tr><tr><td>主动降噪耳机&amp;nbsp;</td><td>Etymotic Research Inc</td><td>ER3C 插入式耳机</td><td></td></tr><tr><td>Python</td><td></td><td>版本 3.9.19</td><td>https://www.python.org</td></tr><tr><td>实时纤维束成像可视化工具</td><td></td><td>版本 0.1</td><td>https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer</td></tr><tr><td>实时TMS-EEG诱发电位（rt-TEP）</td><td></td><td></td><td>https://github.com/iTCf/rt-TEP</td></tr><tr><td>表面 EMG 电极</td><td>Ambu A/S</td><td>Ambu Neuroline 720</td><td></td></tr><tr><td>表面肌电图接地电极</td><td>Ambu A/S</td><td>Ambu Neuroline 接地电极</td><td></td></tr><tr><td>TAAC</td><td></td><td></td><td>www.github.com/iTCf/TAAC</td></tr><tr><td>TMS 系统</td><td>Nexstim Plc</td><td>Nexstim NBT 2.2.4</td><td>双相脉冲，随机化刺激间间隔&amp;ndash;2.4 s</td></tr></tbody></table>

神经影像引导的经颅磁刺激–脑电图用于实时皮层网络定位

Neuroimaging-Guided TMS&#8211;EEG for Real-Time Cortical Network Mapping

大脑皮层在结构和功能上被划分为相互分离的网络，使人类大脑能够高效地处理信息。经颅磁刺激（TMS）结合脑电图（EEG）提供了一种无创探测脑网络的方法，可用于揭示皮层兴奋性和因果性连接。然而，该方法面临两个重要挑战：（a）确保TMS诱发电位（TEPs）的质量以最大化信息获取，这通常需要进行全面的皮层定位；（b）特异性激活目标网络的反应，而非邻近皮层区域的反应。
现有的经颅磁刺激（TMS）定位方法常常无法精确刺激功能相关的皮层区域，从而限制了治疗效果以及生物标志物的识别。本方案通过精确的皮层定位以获取无伪迹的TMS诱发电位（TEP），实现对早期TEP成分的可靠且可重复的测量。这种精确性提高了对细微神经生理变化的敏感性，并增强了与临床表型的相关性，有助于神经精神疾病中生物标志物的发现。
本方案采用结构、功能和扩散磁共振成像（MRI）技术，识别属于目标网络的皮质区域。通过解剖分区、功能连接分析和实时纤维束成像，定位与目标网络相关脑区具有强连接性的区域。所得个性化皮质簇即为初始刺激靶点。
随后采用TMS–EEG定位技术，通过定位皮层高兴奋性区域来优化TMS参数，在增强神经元反应幅度的同时，降低包括肌电伪迹、信号衰减及其他影响早期TMS–EEG反应的混杂因素在内的非神经性噪声。对皮层表面进行系统性探索，调整刺激部位、方向和强度，并通过实时可视化平均TEP持续监控数据质量。选择能够产生无伪迹响应且早期TEP成分清晰可辨的TMS参数用于数据采集。
本文介绍了神经影像引导的经颅磁刺激–脑电图映射技术，并重点阐述了应用该技术所能实现的方法学进展及其优势。

本方案用于采集一名健康志愿者左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）的经颅磁刺激–脑电图（TMS–EEG）数据。该研究经赫尔辛基大学医院协调伦理委员会批准，并依照《赫尔辛基宣言》的规定实施。受试者签署了知情同意书。有关数据采集的详细信息，请参见材料表。
左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）是临床实践中重复经颅磁刺激（TMS）治疗重度抑郁症（MDD）的常用靶区65。越来越多的研究文献强调了亚属前扣带皮层（sgACC）与DLPFC之间的功能连接在MDD病理生理机制中的重要性3,66,67。特别是有研究表明，针对左侧DLPFC中与左侧sgACC呈现强负相关区域的TMS治疗可能具有更高的疗效38,68,69,70。基于这些发现，研究假设，从与sgACC的BOLD信号活动呈功能负相关的靶区记录到的TMS–EEG数据，将对后续生物标志物的开发最具信息价值。
DLPFC的结构MRI掩模定义为HCPMMP36中的9a、9p、9-46d、46、a9-46v和p9-46v区域的组合，涵盖布罗德曼9区和46区。sgACC掩模为25区，相当于布罗德曼25区。根据所述方案，使用fMRI数据生成种子点到体素的相关图，并仅选取属于DLPFC感兴趣区域（ROI）的体素。随后对图像进行阈值处理，仅显示呈负相关的体素；取相关系数的绝对值以简化可视化效果。所得的簇在TMS–EEG实验的神经导航过程中叠加显示于结构MRI图像上（图2A）。
初始的经颅磁刺激–脑电图（TMS–EEG）定位靶区选自与亚属扣带回皮层（sgACC）功能上呈现最强负相关的脑区。随后通过TMS–EEG定位流程对这些靶区进行迭代优化，以根据TMS诱发的脑电位（TEP）质量以及与sgACC负相关性最强的皮层区域的空间邻近性，确定最具潜力的刺激位点。最终确定的一组潜在刺激位点进一步通过实时示踪成像进行分析。由于目前尚无已知的从sgACC到背外侧前额叶皮层（DLPFC）的直接通路，因此必须考虑间接的白质通路。若某些特定的直接或间接通路在事先已知，则应优先选择这些通路。对于sgACC，靶点选择过程中结合示踪成像时，还考虑了重度抑郁症（MDD）所影响的大尺度脑网络3。同时评估了TMS靶区的结构连接性，那些与其他脑区（如腹内侧前额叶皮层、布罗卡区或顶叶）具有广泛连接的区域被赋予更高的优先级。
根据定位方案，选择刺激的目标位置、方向和强度，以确保所诱发的TEP信号幅度大于6 µV，且受伪迹干扰最小。每次优化迭代均记录20次脉冲刺激，预处理步骤尽可能少。最终确定优化后的靶点后，再采集300次脉冲用于数据分析。
用于模拟实时 rt-TEP 应用的最小预处理流程包括以下步骤： 
1. 将数据划分为片段 
2. 基线校正 
3. 通过将 TMS 脉冲前后 -2 至 10 ms 的数据替换为零来去除 TMS 伪迹 
4. 去除坏通道 
5. 重参考至平均参考 
6. 必要时应用 80 Hz 低通滤波器和 48–52 Hz 陷波滤波器，以消除工频干扰和高频噪声。
完整的预处理流程遵循Mutanen等（2024）71中所述步骤。有关TMS–EEG预处理的更多细节，可参考Hernandez-Pavon等（2022）72、Rogasch等（2017）73、Mutanen等（2018）74以及Mutanen等（2016）75。简要总结，该流程包括： 
1. 将数据划分为多个时间片段（epochs） 
2. 基线校正 
3. 在TMS脉冲前后-2至10 ms范围内去除TMS伪迹，采用前后各5 ms数据进行三次样条插值填补 
4. 剔除不良通道（共4个：Fpz、F1、FT10、TP9、PO4） 
5. 剔除不良试验（trials） 
6. 使用鲁棒去趋势法（robust detrending）去除信号漂移 
7. 采用独立成分分析（ICA）去除眼动伪迹 
8. 再次进行基线校正 
9. 应用SOUND74算法抑制颅外噪声，随后重参考至平均参考 
10. 采用SSP-SIR75算法去除TMS诱发的肌电伪迹 
11. 使用80 Hz低通滤波器及48–52 Hz陷波滤波器 
12. 截除时间窗两端以消除可能的边缘效应 
13. 进一步剔除不良试验，以确保排除残余的高噪声试验（共300次试验中剔除22次）
实验程序首先确定静息运动阈值。受试者的RMT为41% MSO。
在实验过程中，主要检测位于感兴趣区域（AF3、F1、F3、F5、FC3）的电极（图2B），以评估所获得的TEP质量。其他电极持续监测阻抗是否处于较低水平，并根据需要按照步骤3.1.10中所述程序降低阻抗。采用10至60毫秒时间窗口内的早期TMS反应来评估所产生TEP的质量，该反应反映了由感应电场直接激活大脑皮层的结果。
映射过程（见图3）始于其中一个fMRI功能簇（图3A），并进一步研究目标区域的结构连接性（图3B），其结果主要显示与对侧半球同源区域及额极之间的纤维束通路。
刺激时，线圈与中线成45度角放置。刺激强度设定为49% MSO，相当于在热点处估计的电场最大值为96 V/m，并达到120% RMT。在图3C中，F3、F1和FC3电极处观察到一个潜在的类似TEP的响应。AF3电极表现出大幅值的振铃伪迹，而F5电极则受到一个小的肌电伪迹影响，其特征是在TMS脉冲后立即出现高频高幅值的尖峰76,77。为在记录过程中最小化振铃伪迹，可使用网帽将电极压紧以减少移动，或在线圈下方放置一层薄泡沫材料（参见Hernandez-Pavon等，202328）。尽管此类伪迹通常可通过滤波去除，但由于仅有AF3受到污染，因此在平均参考中将其排除，以避免不必要的滤波处理，最终得到如图3D所示的数据。
以 F3 电极为重点（图 3F），该处信号基本未受 F5 电极所观测到的肌电伪迹影响。特征性的高幅波形约在 15 ms 时恢复，而在 22 ms 至 32 ms 之间出现的 5 微伏偏转很可能是对经颅磁刺激（TMS）的真实皮层反应。对信号进行滤波处理（图 3E、G）进一步证实，该通道的振幅未受其他通道噪声的干扰。
为了探究通过线圈旋转是否能够减少 F5 通道中的肌肉伪迹，保持所有其他刺激参数不变（图4），并将线圈首先旋转至后前方向（图4A），其中电场强度最大值估计为 80 V/m，随后转为外侧-内侧方向（图4E)，电场最大值为101 V/m。在后-前方向的线圈定位下，观察到肌肉激活显著增强。图 4B,C），受试者报告称感到不适。内外侧方向产生的信号与图中所示相似 图3，但幅度更大，导致早期 12 µV F3 电极处的 TEP 反应（图4F,G），从而允许降低刺激强度。由于不存在过度的肌肉活动、衰减或振铃伪影，加之早期TEP反应的幅度较大，这一组刺激参数组合成为数据采集的有力候选方案。
图5展示了刺激强度对低兴奋性靶区TEP反应的影响。随后研究了第二个fMRI簇（图5A）及其结构连接性（图5B）。与第一个靶区类似，其结构连接似乎仅局限于额叶。值得注意的是，尽管两个fMRI簇之间的距离为28 mm，但此前靶区所使用的刺激强度（49% MSO，77 V/m，120% RMT）在此处未产生可辨识的TMS反应，这突显了基于TEP选择刺激强度的重要性。在图5B、C中，展示了55% MSO（89 V/m，134% RMT）下的TMS反应。需要特别指出的是，10 ms后观察到的大幅偏转并非真实的TMS反应，而是肌电伪迹恢复过程的延续。因此，仅应考虑刺激脉冲后25 ms以后出现的信号，由此得出26 ms至60 ms之间的振幅为4 µV。为进一步尝试获得更早且清晰的反应，刺激强度进一步增加至60% MSO（97 V/m，146% RMT）（图5F、G）。与55% MSO强度相比，肌电伪迹的振幅如预期增加，但TEP振幅几乎没有或未见明显增加。根据所观察到的波形特征以及对更高刺激强度的需求，该靶区被认为相较于此前靶区具有更低的皮层兴奋性，因而对数据采集的信息价值较低。然而，具有类似特性的靶区可能更适用于治疗方案。
总共使用20次试验的定位程序研究了16种不同的刺激参数组合。该程序的总持续时间为2小时35分钟（不包括脑电图和肌电图准备时间，准备时间约为30分钟）。最终的刺激靶点如图6A所示。尽管该靶点与初始靶点非常接近（图3A），但其结构连接性更为广泛（图6B），可能提供更多关于信号从热点区域向其他皮层区域传播的信息。刺激强度保持在49% MSO（102 V/m，120% RMT）。
对最终刺激靶点采集的前20个脉冲进行最小预处理的结果如图6C、D所示。F1电极受到大幅值振铃干扰，因此被剔除。然而，即使在剔除该电极后，其他电极仍存在残余噪声。尽管存在振铃伪迹，但在感兴趣区域内未见肌电伪迹，因此可将16 ms之后的潜伏期视为真实的神经信号。滤波后，17 ms至35 ms之间的早期成分幅值为9 µV。
图6E、F展示了将完整预处理流程应用于300脉冲数据集的结果。所得TEP波形与来自20个脉冲的数据高度相似（图6D），表明了对TEP进行实时监测的重要性。20 ms至40 ms之间的早期反应幅度为6 µV，体现了预处理后信号振幅的预期降低。
<img alt="脑活动可视化；带神经定位的MRI；EEG通道位置示意图。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67339/67339fig02.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图2"> 
图2：神经导航与电极设置。（A）基于受试者3D MRI的头部模型，叠加fMRI-derived的连接性信息。（B）EEG电极放置示意图，刺激线圈下方感兴趣电极以橙色标出。请注意，电极位置已在3D头部模型上完成数字化（步骤3.7.4）。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67339/67339fig02large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="脑活动分析；脑电图信号、电极电位图；神经反应可视化。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67339/67339fig03.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图3"> 
图3：最小TMS–EEG数据处理示例。（A）神经导航显示界面展示刺激位点和线圈方向。红色箭头表示双相脉冲的较强方向，蓝色箭头表示较弱方向。刺激强度以最大刺激器输出（MSO）和静息运动阈值（RMT）的百分比表示。（B）刺激位置的实时纤维追踪图。（C）来自刺激线圈下方电极的原始TMS–EEG数据。（D）剔除噪声通道后的TMS–EEG数据，被剔除的通道以零值替代。（E）滤波处理后的TMS–EEG数据。（F）剔除坏通道后F3电极的局部放大视图。（G）滤波处理后F3电极的局部放大视图。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67339/67339fig03large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="脑电位分析；在80 V/m和101 V/m下MSO的示意图及脑电图信号结果。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67339/67339fig04.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图4"> 
图4：刺激方向对肌电伪迹的影响。（A）采用后-前线圈方向的刺激靶点及其对应强度。（B）后-前方向的原始数据，显示存在肌电伪迹污染。（C）F3电极记录的数据，含有显著的肌电伪迹。（D）与刺激位置对应的真实时间纤维追踪成像。（E）采用侧-内方向的刺激靶点及其对应强度。（F）侧-内方向的原始数据，显示清晰的TEP信号。（G）F3电极记录的TEP信号，表现出显著且无伪迹的早期反应。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67339/67339fig04large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="脑刺激，脑电图分析；图表显示电位变化，55%/60% MSO，神经通路。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67339/67339fig05.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图5"> 
图5刺激强度对低兴奋性靶区TEP反应的影响 (A刺激靶点位置与强度。B) 在55% MSO条件下记录的原始数据。C) F3电极数据，缺乏可辨识的早期TEP成分。D) 对应刺激位置的实时纤维束成像。E刺激强度增加，同时保持靶点不变。F) 在60% MSO记录的原始数据。GF3 电极数据显示因刺激强度较高而产生的肌电伪迹。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67339/67339fig05large.jpg" target="_blank">请点击此处以查看此图的放大版本。</a>
<img alt="神经刺激对大脑的影响：电场图、纤维追踪、脑电位图。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67339/67339fig06.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 6"> 
图6：最小化与完整预处理流程对TMS–EEG数据的影响。 (A) 最终的刺激靶点与刺激强度。(B) 刺激位置的实时纤维追踪。(C) 20次试验的原始数据平均结果。(D) F3电极处20次试验平均的TEP。(E) 经完整预处理后300次试验平均的TEP。(F) 经完整预处理后F3电极处300次试验平均的TEP。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67339/67339fig06large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>

一种结合多种磁共振成像（MRI）数据模态指导下的个性化经颅磁刺激与脑电图（TMS-EEG）皮层网络定位的新方案。

大脑皮层在结构和功能上被划分为相互分离的网络，使人类大脑能够高效地处理信息……

我们正在开发可重复的完全个性化神经调控方案，整合皮质形态学、结构和功能连接以及神经生理学，以增强临床生物标志物发现的 TMSEG 特异性。我们的协议能够可靠地访问反映目标区域的即时皮质反应性的早期 TMS 诱发电位。在非个性化方法中，这些信号通常会被伪影和较差的数据质量所掩盖。我们的目标是使用实时算法、多基因座 TMS 和机器人技术自动进行皮质映射。目标是提高神经调控研究的精确度并提高临床应用的疗效。[[讲师] 开始时，将受试者坐在足够近的椅子上，以便帽电缆连接到脑电图系统。测量受试者的头围以选择匹配的脑电图帽。从前额开始戴上帽子，同时将头发保持在帽子下方。测量从鼻到耳屏以及从左到右耳屏的距离。然后调整帽的位置，确保CZ位于这些解剖标志之间的中间。使用酒精湿巾和研磨胶带清洁刺激侧对面的乳突和颧骨皮肤，以提高导电性。使用环形电极垫圈将接地电极放在颧骨上，将参比电极放在乳突上。在接地电极部位涂抹研磨膏，然后用钝针轻轻擦洗皮肤。然后用导电凝胶填充每个电极。确认耳缝位置正确，以便在神经导航和耳机放置期间进入耳朵。现在，使用下巴下方的钩环紧固件将盖子固定到位。准备电极帽时，涂抹研磨凝胶并使用钝针清除每个电极下方的毛发，直到看到皮肤。用导电凝胶填充电极，同时轻轻按下，以确保涂抹足够但不过多的凝胶。如果初始准备后阻抗较高，请使用钝针或棉签再次擦洗电极内的皮肤，同时避免毛发移位。然后用导电凝胶重新填充电极并重复检查阻抗水平，直到所有阻抗水平都低于 5 千欧姆。用酒精湿巾清洁每个电极部位。用研磨胶带轻轻刮擦皮肤，然后再次用酒精擦拭，然后让其干燥。将有源电极放在肌肉腹部。通常右侧拇外展肌短侧或第一背侧骨间。将参比电极放在肌肉肌腱上，将接地电极放在手背上。为了做好神经导航准备，将受试者舒适地放在椅子上，确保颈部、手和腿放松。现在，固定头部追踪器并确保其在刺激过程中稳定。确定主点，包括受试者磁共振成像上的鼻点和耳前点。并使用数字化笔在受试者头部标记相应的基点，以查看耳朵和鼻地标。数字化颅骨表面的其他点以减少配准错误。使用白噪声的循环音轨与所用特定线圈录制的线圈咔嗒声混合来准备噪声屏蔽。确保受试者将噪音掩蔽耳机的耳塞正确放入耳道。然后将线圈放置在受试者头顶上方约五厘米处。以抖动的刺激间间隔传递高强度脉冲，并逐渐将 PC 音量增加 1% 至 2%，直到受试者表示他们不再听到咔嗒声。提供 20 至 30 个脉冲，同时监测实时经颅诱发电位可视化。如果观察到听觉诱发电位，则以 2% 的增量增加掩蔽噪声量，直到该成分消失。要确定静息运动阈值，请指导受试者保持肌肉放松，手掌朝上。将经颅磁刺激线圈放置在电机旋钮上，电场垂直于沟。从大约 30% 的最大刺激器输出开始，然后增加强度，直到看到局部肌肉激活。调整线圈位置和方向，直到观察到拇短展肌特有的反应。使用保存的位置，在系统中应用自动化算法来确定静息运动阈值对于皮质映射，在神经导航软件中覆盖来自 MRI 的解剖区域和功能连接图。根据有希望的结构和功能连接性定义至少两到三个刺激目标。在静息运动阈值的 100% 到 110% 处开始刺激，并激活噪声掩蔽。平均每组 20 个脉冲并监测由此产生的经颅诱发电位。以 2% 的最大刺激器输出增量调整强度，直到早期响应幅度超过 6 微伏。监控信号中可识别的衰减伪影及其指数性质以及双极肌肉伪影。如果肌肉伪影持续时间超过 15 毫秒，请尝试旋转线圈以尽量减少它们。继续进行，直到达到高于 6 微伏的清洁早期组件。如果线圈旋转不能提高信号质量，请尝试将刺激位置移动几毫米，并重复该过程，在整个皮质区域绘制皮质反应图。如果伪影仍然存在，请继续调查下一个预定义的皮质目标。优化刺激目标和参数后，在开始TMSCEG数据记录之前测量电极阻抗。如果阻抗超过五千欧姆，则添加导电凝胶以降低阻抗。如果仍然过高，请重复制备并仅在需要时添加更多凝胶。从 FMRI 簇中选择的初始刺激部位显示出与膝下前扣带皮层和纤维束的反相关性，表明主要与对侧额极的交叉巨大和同侧连接。在 F3、F1 和 FC3 电极中观察到潜在的类似 TEP 的响应。AF3 电极表现出大振幅振铃伪影，而 F5 受到小肌肉伪影的影响，该伪影可通过 TMS 脉冲之后的高频、高振幅峰值识别。预处理证实 F3 响应不受伪影的影响，保留了早期分量的幅度。切换到后前螺旋方向，增加肌肉伪影和不适，所有通道都可见强烈伪影。使用横向内侧线圈方向，在 F3 电极处产生干净的大振幅 TEP，在 20 毫秒内达到 12 微伏的峰值。与早期靶标相比，外侧内侧线圈方向靠近初始靶标的最终刺激靶标表现出更广泛的结构连接性。经过最小的预处理和 9 微伏，在 F3 电极中检测到 17 至 35 毫秒之间的早期成分，没有肌肉伪影。对 300 个试验数据集进行全面预处理后，波形形状显示 20 至 40 毫秒之间早期响应减少了 6 微伏。

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Research

科研

JoVE Journal

Neuroscience

神经科学

用于实时皮层网络映射的神经影像学引导的 TMS-EEG

我们采用脑磁图（MEG）和脑电图（EEG）来绘制参与简单感觉刺激处理的脑区。...

同步 MEG 与 EEG 的功能定位映射

我们介绍一种从接受有创癫痫监测的患者中采集皮层脑电图信号以用于研究目的的方法。我们展示了如何使用BCI2000软件平台进行数据采集、信号处理和刺激呈现。具体而言，我们演示了SIGFRIED——一种基于BCI2000的实时功能性脑图谱绘制工具。...

记录人类颅内脑电图（ECoG）信号用于神经科学研究与实时功能性皮层定位

我们采用脑磁图和脑电图（MEG/EEG），结合磁共振成像（MRI）获取的解剖学信息，来绘制与听觉注意相关的皮层网络动态图谱。...

利用同步脑磁图/脑电图与基于解剖约束的最小范数估计绘制皮层动态：以听觉注意为例

来源：Stefanou, M., et.al. 基于脑状态的脑刺激结合实时脑电图触发经颅磁刺激。J. Vis. Exp.

实时脑电图触发的经颅磁刺激用于皮层兴奋性研究

来源：Shafi, M. M., et al. 一种基于多模态成像与刺激的评估癫痫患者脑连接相关兴奋性的方法。J. Vis. Exp.

使用经颅磁刺激联合脑电图评估大脑过度兴奋性

本文介绍了一种在功能性磁共振成像（fMRI）揭示的脑区激活引导下，同步采集经颅磁刺激（TMS）期间脑电图（EEG）数据并进行分析的方法。同时描述了TMS伪迹去除及事件相关电位提取的方法，以及实验范式设计和实验设置中的注意事项。...

从经功能性磁共振成像引导的经颅磁刺激期间记录的脑电图数据中提取视觉诱发电位

本研究旨在验证以下假设：与诱发健康受试者在图片命名任务中的反应时间延迟程度相比，由神经导航系统引导的经颅磁刺激在定位目标区域时具有更高的准确性，且该延迟程度可反映虚拟性失语的严重程度。...

神经导航引导的重复经颅磁刺激治疗失语症

静息态功能连接磁共振成像已发现，包括因大脑皮层发育畸形所致癫痫在内的多种神经精神疾病患者均存在异常。经颅磁刺激联合脑电图可证实，癫痫患者在功能连接异常的脑区表现出皮层过度兴奋性。...

一种基于多模态成像与刺激的癫痫患者脑连接相关兴奋性评估方法

本文所述方案适用于采用皮层内兴奋性测试-重测设计范式的经颅磁刺激-脑电图（TMS-EEG）研究。该方案旨在获得可靠且可重复的皮层兴奋性测量指标，用于评估与神经精神疾病（如重度抑郁症）治疗中治疗干预相关的神经生理功能。...

背外侧前额叶皮层的经颅磁刺激联合脑电图记录

本文描述了实时脑电图触发的经颅磁刺激技术，用于研究和调控人类大脑网络。...

基于脑状态的脑刺激：实时脑电图触发的经颅磁刺激

导航重复经颅磁刺激是一种高效、无创的工具，可用于绘制与语言相关的皮层区域。它有助于设计脑部手术方案，并加快手术过程中进行的直接皮层刺激。本报告介绍了如何可靠地进行术前评估和研究中的语言皮层定位。...

导航重复经颅磁刺激用于语言皮层定位的研究设计

学习将经颅磁刺激与脑电图相结合，用于实时皮层网络映射的个性化神经影像学方法。该方案利用多模态磁共振成像数据指导精准定位，帮助研究人员深入理解脑连接组动态并改善神经疾病治疗效果。

神经影像引导的经颅磁刺激–脑电图用于实时皮层网络定位

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