Name: 微针主模具的制造，带有微米级的通风孔 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2025-12-05T14:35:00.000+00:00
Duration: 6 min 25 s
Description: 了解微针主模具制造方法，利用微米级通风孔防止高粘度聚合物浇铸时空气滞留，实现明胶微针尖端成型。该技术可制备薄壁中空金字塔形微针，提高药物递送系统的生产效率与质量。

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本工作获得了韩国政府（科学与信息通信技术部）资助的韩国创新基金会（INNOPOLIS）项目（项目编号：NTIS-2710084968）以及R技术商业化促进机构的资助。&amp;由韩国科学与信息通信部资助的触控式微针制造技术专利开发与商业化/产业化项目（编号：RS-2024-00423871），以及由韩国教育部和庆尚南道政府资助、通过庆尚南道区域创新体系教育（RISE）中心实施的区域创新体系教育（RISE）项目（编号：2025-RISE-16-008-0008）。

在受控且洁净的环境中操作，并在开始前对所有设备进行校准至关重要。建议为每个步骤使用专用工具以避免交叉污染，并严格遵守规定的烘烤和冷却时间，同时按顺序执行方案中的各个步骤。所用试剂和设备详见材料表。
1. 硅模板模具的制备
<ol>
	<li>对一片4英寸、525 µm厚的N型（100）双面抛光（DSP）硅片进行Piranha清洗（H2SO4 + H2O2 = 4:1，120 °C，10 分钟 
	警告：过硫酸洗液与有机物发生剧烈反应，可能导致大量放热和气体生成。务必在通风橱中缓慢配制，将过氧化氢加入酸中，并佩戴面罩、耐酸围裙和耐酸手套。使用后，将所有残留溶液及冲洗液收集于耐酸、带通风的容器中，作为酸性氧化性废物处理。禁止在实验室内中和。应根据国家实验室废物管理法规，通过机构EHS危险废物处理项目申请回收处置。27.</li>
	<li>在1100 °C下进行干-湿-干热氧化处理90分钟，生长一层约0.6 µm厚的热氧化层（图2A).</li>
	<li>正面光刻：在晶圆正面执行以下步骤。
	<ol>
		<li>以3000 rpm转速旋涂AZ GXR-601光刻胶（14 cP）35秒，随后在90 °C下预烘1分钟。</li>
		<li>使用掩模对准器，将晶圆暴露于紫外光下（365 nm，10 mW/cm²）2）5 秒，然后在 2.38%（w/w）TMAH 显影液中显影 1–2 分钟。 
		警告：四甲基氢氧化铵（TMAH）经皮肤吸收后具有毒性。操作时应在通风橱中进行，并佩戴双层丁腈手套、护目镜和实验服。若接触皮肤，应立即用清水冲洗。使用后的废液及冲洗液应作为强碱性季铵盐类废物收集于专用容器中，不得与酸或氧化剂混合。按照指定的废弃物处理程序，交由环境健康与安全（EHS）部门回收处理。27.</li>
		<li>在 100 °C 下对晶圆进行坚膜处理 2 分钟。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>正面刻蚀：
	<ol>
		<li>将已图形化的晶圆放入ICP刻蚀腔室中，进行2-3分钟干法刻蚀，选择性去除暴露的热氧化层。 
		注意：设置气体（CHF3/CF4) 调整至10/30 sccm，射频功率设为50 W（ICP功率为900 W），压力设为3.8 mTorr。在此条件下，氧化物的刻蚀速率约为260 nm/min。</li>
		<li>将晶圆从腔室中取出，并使用光刻胶剥离剂（基于胺类的溶剂，在无超声振动的静态浴中加热至 60 °C，处理 10 分钟）去除光刻胶图2B).</li>
		<li>将30%（w/w）KOH溶液（或20%（w/w）TMAH溶液）倒入刻蚀槽中并盖上盖子。</li>
		<li>将蚀刻浴置于恒温浴中，并将温度设置为 90 °C。</li>
		<li>预热1小时后，打开盖子，将硅片浸入溶液中，开始刻蚀。刻蚀速率为~0.85 µm/min。</li>
		<li>蚀刻至少440分钟后，取出硅片并用水冲洗。</li>
		<li>在显微镜下检查蚀刻表面，以确认已形成V型槽。图2C). 
		警告：KOH 是一种强碱性腐蚀剂，可导致皮肤和眼睛严重灼伤。操作时务必在通风橱中进行，并佩戴面罩、化学安全护目镜、全长耐化学腐蚀手套以及化学防护围裙。如发生接触，应立即用大量清水冲洗至少 15 分钟，并寻求医疗救治。使用后，将废液及受污染材料收集于兼容容器中，作为碱性无机危险废物妥善存放。容器须清晰标注，并通过环境健康与安全（EHS）危险废物处理程序申请处置。27. 
		注意：蚀刻开口尺寸为 530 µm × 530 µm，自停止蚀刻深度为 375 µm。由于蚀刻具有各向异性，该过程将在该深度自动停止。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>对硅片进行Piranha清洗。</li>
	<li>在1100 °C下进行湿法热氧化90分钟，以生长新的热氧化层。</li>
	<li>背面光刻：在晶圆背面，采用与步骤1.3相同的方法和条件进行光刻胶涂覆、曝光、显影和烘烤。</li>
	<li>背面氧化层图形化：进行缓冲氧化物刻蚀（BOE）（HF:NH₄F）4F = 1:7）刻蚀背面氧化层，然后使用剥离剂去除光刻胶（图2D). 
	警告：BOE 溶液含有氢氟酸（HF），可穿透皮肤，导致迟发性组织损伤（坏死）和低钙血症。操作时务必在通风橱中进行，并佩戴耐氢氟酸手套（戴在腈手套外）。使用后，将所有含氢氟酸的液体和固体收集至明确标记为“氢氟酸/BOE 废液”的高密度聚乙烯（HDPE）容器中。附近应备有葡萄糖酸钙凝胶，并根据指定废弃物处理规程，立即联系环境健康与安全（EHS）部门进行回收处理。27,28.</li>
	<li>在BOE刻蚀过程中，进行去离子水润湿性检查以监测刻蚀终点。
	<ol>
		<li>考虑到热氧化层的BOE刻蚀速率（110–120 nm/min），当接近刻蚀完成时，将硅片短暂浸入去离子水中，然后取出，观察水滴的润湿行为。</li>
		<li>确认氧化层已被选择性去除（以无水润湿现象为标志），表明热氧化层去除已完成。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>在与步骤1.4相同的条件下进行背面各向异性硅刻蚀，90 °C下持续约180分钟（图2E). 
	注意：由于晶圆厚度公差为±25 µm，建议在约150分钟时开始检查通孔形成情况（例如使用显微镜），以确定刻蚀终止时间。</li>
	<li>完成背面刻蚀后，进行BOE浸泡以去除刻蚀晶圆上残留的任何氧化物（图2F).</li>
	<li>进行去离子水润湿检查，并确认所有氧化物均已去除（&#34;剥离&#34; 观察到的效果。</li>
	<li>对刻蚀后的硅片进行疏水表面处理，使用C4F8 在ICP刻蚀机中进行等离子体沉积（60 sccm，ICP功率800 W，RF功率10 W，气压10 mTorr，时间60 s，静态水接触角≥100°）。随后使用配备镍基金刚石刀片的划片机切割晶圆（主轴转速30,000 rpm，进给速度50 mm/s，暴露量=4×刀片厚度，去离子水冷却液流速0.5 L/min）。 
	注意：疏水性等离子体处理可使硅模具表面具有非润湿性，从而促进固化后的聚合物微针与硅结构的分离。</li>
</ol>
2. 聚合物溶液的制备
<ol>
	<li>使用一个 10 mL 一次性注射器，将 9 mL 蒸馏水加入一个 50 mL 锥形离心管中。</li>
	<li>使用药匙和防油纸，在精密天平上称取 1 g 明胶粉末，并将其转移至锥形管中。 
	注意：将明胶粉末从防油纸上转移至管中时，静电可能导致部分粉末粘附在纸上，从而导致加入量不足 1 g。应比较转移前后纸张的重量，并补足缺失的明胶粉末量。</li>
	<li>使用药匙在管内顺时针搅拌 5 分钟，以打碎任何明胶结块，同时确保溶液旋转时不会发生溢出。</li>
	<li>向水浴锅中加入 4 L 蒸馏水。</li>
	<li>将水浴锅温度设定为 60 °C，并等待约 30 分钟，使其达到目标温度。</li>
	<li>将含有明胶溶液的管子置于 60 °C 水浴中 30 分钟，以溶解明胶。</li>
	<li>取出管子，在 3,300 rpm 条件下涡旋 1 分钟，以充分分散任何残留的明胶颗粒。</li>
	<li>为防止使用前溶液黏度变化或发生凝胶化，需将明胶溶液保持在 60 °C 水浴中，最终体积为 9.7 mL，对应于 10.31% (w/v) 的明胶溶液。 
	注意：在用于微针制备前，应将明胶溶液在 60 °C 水浴中至少维持 5 小时。</li>
</ol>
3. 实心和中空微针的制备
<ol>
	<li>将两片显微镜载玻片（76 mm × 26 mm × 1 mm）平放在培养皿中，间距为7 mm，并用双面无纺布胶带固定。</li>
	<li>将制备好的硅胶母模放置在两片显微镜载玻片之上，使其背面（含有AVH的一侧）朝下。</li>
	<li>调整模具的位置，使AVH位于两片载玻片之间的间隙中央。</li>
	<li>将培养皿（含硅胶母模）置于真空干燥器（尺寸约为 260 mm × 260 mm × 100 mm）中央。</li>
	<li>使用1 mL一次性注射器，将0.3 mL甲醇滴加至硅胶母模的中心。 
	警告：甲醇是一种易燃、挥发性有毒溶剂，吸入其蒸气或经皮肤吸收可导致视神经损伤、失明或全身性中毒。操作时务必佩戴安全护目镜、面罩及双层丁腈手套，并在通风良好的区域进行（最好在通风橱内）。使用后，将残留甲醇及冲洗液作为易燃有机溶剂废物收集于密闭的、相容的容器中，并配备次级 containment 装置。根据国家实验室废物管理规定，通过机构 EHS 危险废物处理项目申请回收处置。27.</li>
	<li>轻轻移动注射器针头，沿模具表面将甲醇均匀分布至边缘。 
	注意：甲醇的黏度很低（约0.594 mPa·s），因此即使轻微扰动也可能导致其从模具上溢出。为精确施加并避免溢出，可先用甲醇润湿注射器针头。</li>
	<li>密封真空干燥器，使用真空泵施加 -80 kPa 的真空度，持续 2 分钟，使甲醇充分渗入硅胶母模。</li>
	<li>释放真空以去除甲醇中残留的气泡。</li>
	<li>将配制好的明胶溶液从水浴中取出，用洁净室擦拭纸擦去管外的水分。</li>
	<li>对于实心微针，使用20-200 µL移液器将100 µL明胶溶液滴加至硅胶母模中心。对于空心微针，滴加40 µL明胶溶液。</li>
	<li>密封真空干燥器，并施加 -80 kPa 压力，持续 2 分钟。</li>
	<li>释放真空以消除明胶溶液中残留的气泡。</li>
	<li>保持培养皿水平，将其放入60 °C水浴中2 min。 
	注意：确保培养皿不直接接触水浴中的水。60 °C 的环境可降低溶液黏度，而水浴内100%的相对湿度可防止明胶干燥。</li>
	<li>将培养皿从水浴中取出，同时保持其水平。</li>
	<li>用一对镊子接触明胶溶液表面，并将其均匀铺展至模具边缘，确保整个模具表面均被一层薄薄的溶液覆盖。 
	注意：如果溶液温度过低，其较高的黏度会导致溶液黏附在镊子上并拉伸。因此，应在将模具从60 °C水浴中取出后立即快速铺展溶液，此时明胶的黏度仍处于较低水平。</li>
	<li>保持模具水平，将其放入40 °C的烘箱中干燥至少4 h。</li>
	<li>完全干燥后，将镊子插入硅胶母模与微针基底之间，轻轻扭转以抬起并脱模，得到固化后的可溶解聚合物微针。</li>
</ol>

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本研究通过双面刻蚀制备了带有抗真空滞留结构（AVH）的硅模板，以防止在填充高黏性聚合物时产生气泡滞留，从而实现聚合物完全填充至微针尖端，进而形成尖锐且均一的微针。影响微针尖端正确成型的一个关键因素是背面刻蚀所形成的AVH尺寸。考虑到硅晶圆厚度存在±25 µm的偏差，精确预测背面刻蚀所需时间具有挑战性。若刻蚀时间过长，AVH尺寸增大，导致微针尖端变大，这会增加皮肤穿刺时的接触面积，并提高所需的插入力29，可能在使用时引起疼痛。目前判断AVH是否完全贯通的方法需要将晶圆从刻蚀液中取出，清洗后在显微镜下检查，过程繁琐。在本实验中，对于150 µm厚度的晶圆，背面刻蚀速率约为0.85 µm/min（即10分钟内刻蚀约8.5 µm）。考虑到晶圆厚度的公差，该速率对应的时间不确定性约为30分钟，使得频繁检测变得不切实际。为克服这一问题，可采用两步刻蚀工艺：首先对150 µm主体厚度进行湿法刻蚀，随后对剩余较薄部分采用干法刻蚀，以精确控制刻蚀深度并确认AVH的贯通情况。
使用截面模具时，空气滞留可能导致针尖难以成型，从而降低微针的制造产率。相比之下...

微针（Microneedles, MNs）是一种新型药物递送系统，能够无创穿透皮肤屏障以递送药物。该方法克服了口服给药生物利用度低以及注射给药带来的疼痛和感染风险1。由于使用简便且患者依从性高，微针在化妆品2、疫苗3、生物标志物监测4以及聚合物药物递送5等领域中的应用日益广泛。
微针（MN）的制备方法通常涉及模具成型技术6。用于微针铸型的模具通过金属机械加工7和3D打印技术8制备。然而，这些方法的一个障碍在于需要昂贵的设备和设施。此外，由于其分辨率有限，难以制造出可用于穿透皮肤的微针结构。另外，制备可生物降解微针时常使用黏度极高的材料9,10。当微针材料注入模具时，困于模具微结构中的气泡可能阻碍微针尖端的正确成型，从而降低微针阵列的产率11。&#160;已有研究报道了若干解决这些问题的方法，例如离心浇铸12、使用真空腔室进行脱气处理13以及对模具进行亲水性表面处理14，这些方法已被证实可有效缓解上述问题。然而，仍亟需一种更简单且高效的基于模具的微针制备工艺。
通常，可溶性微针通过将目标化合物与液态水溶性聚合物混合，并将混合物浇铸至模具中来制备15。对于水溶性物质，使用简单的步骤即可实现制备，例如将目标化合物溶解于蒸馏水中，再与水溶性聚合物混合16。然而，对于水不溶性物质，必须开发单独的工艺以将其载入微针中。例如，可将不溶性药物溶解于水/乙醇共溶剂中，混合后经真空浓缩、过滤和冷冻干燥作为预处理步骤，再将其与水溶性聚合物溶液混合以制备微针17。这种将不溶性药物载入微针的工艺复杂且耗时。因此，有必要开发更高效的制备工艺，以及精确预测所载纯药物量的方法。除了药物混合型微针外，还需开发能够将药物储存在独立空间内的微针制备方法。
为解决上述两个问题，本研究制备了一种用于微针（MN）制造的硅胶母模，该母模可在高黏性聚合物浇铸过程中防止气泡滞留，并验证了其有效性。在微针制造的聚合物浇铸过程中，随着高黏性聚合物填充模具型腔，型腔内残留的空气可自然排出，从而使型腔完全被填充。由于聚合物具有高黏性，该填充过程在聚合物未溢出模具的情况下即自行终止。通过此过程，可精确复制模具的几何结构，从而制造出具有尖锐针尖的微针。当高黏性聚合物的体积小于模具内部型腔体积时，聚合物将沿倾斜的模具壁流向通气孔出口，从而形成内部中空的微针。图1展示了使用传统模具（1）制备微针的典型方法，以及我们所提出的带有通气孔结构（AVH）的母模核心设计概念（2）。
本方案采用双面蚀刻工艺对硅晶圆进行加工，在其背面制备出具有微尺度AVH结构的模具。在真空条件下将聚合物涂布于模具上后，黏性聚合物会填充模具型腔，从而形成具有锐利尖端的微针。通过控制微针材料的分配体积，可制备出标准实心微针（内部完全填充），或在分配体积较小时制备出中空微针——此时黏性聚合物仅在模具表面形成一定厚度的包覆层，内部则保持中空。该方法为多种类型微针的制备提供了灵活的工艺路径。
选择明胶作为微针（MN）制备的基质材料，是因为它具有良好的生物相容性和理想的机械性能，同时作为一种基于蛋白质的生物材料，还具备来源广泛、成本低、水溶性好以及可生物降解等优点，已被广泛应用于生物医学领域及可溶解或水凝胶形成型微针系统中18,19。先前的研究还表明，基于明胶或甲基丙烯酰化明胶（gelatin-methacryloyl）的微针能够在穿透皮肤时不发生弯曲或断裂，证实明胶网络可提供足够的机械强度和结构完整性，以确保可靠地插入皮肤20,21。
在微针制备所用材料方面，通过将1 g明胶与9 mL蒸馏水混合，制备了10.31%（w/v）的明胶溶液。根据文献报道，25 °C下10%（w/v）明胶溶液的黏度为39.43–46.63 mPa·s22，本研究中使用的10.31%（w/v）明胶溶液与10%（w/v）参考溶液的浓度差异为0.31%，两种溶液的黏度均处于6.64–429 mPa·s范围内，而水性聚合物配方在此黏度范围内已成功用于基于模具的微针制备23，表明本研究中采用的AVH辅助模具填充方法在原理上适用于黏度处于该范围内的水性聚合物溶液。
通过可控的制备工艺，本研究制备并比较了两种类型的微针，选择这两种类型而非多孔微针，因为多孔微针在孔隙率与机械强度之间存在权衡，会削弱其机械稳健性24：一种是具有高机械强度、插入可靠性和优异皮肤穿透效率的实心微针25，另一种是可在其内部空腔中储存水不溶性药物的中空微针，为后续转化为载药实心微针设计提供了较高的适用性26。当药物能够与针体材料混合时，宜采用实心微针；而对于难以与材料混合的难溶性物质，则适用中空微针。

<table><tbody><tr><td>洁净室擦拭布</td><td>Asahi Kasei</td><td>BEMCOT M-3</td><td>25 mm &amp;times; 25 mm</td></tr><tr><td>锥形离心管</td><td>Corning</td><td>352070</td><td>50 mL</td></tr><tr><td>划片锯</td><td>DISCO</td><td>DAD-3220</td><td>主轴转速 30,000 rpm，进给速度 50 mm/s，曝光量 = 4&amp;times; 刀片厚度，去离子水冷却液流速 0.5 L/min</td></tr><tr><td>数字显微镜</td><td>Hirox</td><td>KH-7700</td><td>配备 MXG-5040RZ 相机镜头使用</td></tr><tr><td>一次性注射器</td><td>Korea Vaccine</td><td>KOVAX-SYRINGE</td><td>1 mL &amp;amp; 10 mL</td></tr><tr><td>蒸馏水</td><td>Samchun Pure Chemical</td><td>000W0054</td><td></td></tr><tr><td>双面无纺胶带</td><td>3M</td><td>ID-8370S</td><td>厚度 0.16 mm</td></tr><tr><td>场发射扫描电子显微镜&amp;nbsp;</td><td>Hitachi High-Tech</td><td>S-4300SE</td><td></td></tr><tr><td>明胶粉末</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>G1890</td><td>来源于猪皮，A型，粉末状，凝胶强度约300克勃鲁姆（Bloom）</td></tr><tr><td>防油纸</td><td>PT. Parisindo Pratama</td><td></td><td>100 mm &amp;times; 100 mm</td></tr><tr><td>电感耦合等离子体刻蚀机</td><td>Oxford Instruments Plasma Technology</td><td>PlasmaPro 100 Cobra</td><td></td></tr><tr><td>掩模对准器</td><td>PRO Win</td><td>M-150</td><td></td></tr><tr><td>甲醇</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>34860</td><td></td></tr><tr><td>微量移液器</td><td>PZ HTL S.A.</td><td>4045-DV</td><td>20&amp;ndash;200 &amp;micro;L</td></tr><tr><td>显微镜载玻片</td><td>Paul Marienfeld GmbH &amp;amp; Co. KG</td><td>Marienfeld Superior</td><td>76 mm &amp;times; 26 mm &amp;times; 1 mm</td></tr><tr><td>烘箱</td><td>Jeio Tech</td><td>OF-02G</td><td></td></tr><tr><td>培养皿</td><td>SPL Life Sciences</td><td>10150</td><td>150 mm &amp;times; 20 mm</td></tr><tr><td>精密天平</td><td>RADWAG Wagi Elektroniczne</td><td>WTC 200</td><td></td></tr><tr><td>光刻胶剥离剂</td><td>Merck</td><td>AZ 100 Remover</td><td>产品编号 1000100</td></tr><tr><td>药匙</td><td>Korea Material Science</td><td></td><td>20 cm</td></tr><tr><td>镊子</td><td>Ideal-tek S.A.</td><td>2AB.TA</td><td></td></tr><tr><td>真空干燥器</td><td>iNexus</td><td>IN-VS</td><td>260 mm &amp;times; 260 mm &amp;times; 100 mm，6.7 L</td></tr><tr><td>真空泵</td><td>Rocker Scientific</td><td>Rocker 300</td><td></td></tr><tr><td>涡旋混合器</td><td>DAIHAN Scientific</td><td>VM-10</td><td></td></tr><tr><td>水浴锅</td><td>Hanbaek Scientific</td><td>HS-205WS</td><td>330 mm &amp;times; 300 mm &amp;times; 150 mm，15 L</td></tr></tbody></table>

制备带有微米级通气孔的微针主模具

Fabrication of a Master Mold for Microneedles with a Micron-sized Air-vent Hole

微针（MNs）是一种新型的药物递送系统，能够以微创方式穿透皮肤屏障实现药物输送。由于其相比注射疼痛更小且使用方便，目前在化妆品和制药领域中的应用日益广泛。传统的微针制备方法包括先制作母模，再通过该母模复制生成微针。制作母模的主要技术包括微机电系统工艺、金属加工和3D打印。然而，这些方法制备的母模存在一个主要缺陷：在浇铸用于制造微针的高黏性聚合物时，空气可能被困在模具内部，导致微针尖端无法完全成型。在微针阵列的制备过程中，这会降低微针结构的可靠性。本研究提出了一种解决气泡滞留问题的方法，即在母模尖端加工出微米级的排气微孔（AVH）。该排气微孔可使空气逸出，同时在固化过程中防止高黏性液体泄漏。由于传统的金属加工或3D打印方法存在分辨率限制，本研究采用硅微加工技术来制备带有排气微孔的母模。所制备的排气微孔边长范围为1.4至7.0 µm。利用该母模，我们成功制备出高度为375 µm、尖端锐利的明胶微针。此外，通过控制明胶的用量，还制备出了壁厚为23 µm、内腔体积为0.027 µL的薄壁中空锥形微针。由于带有排气微孔的母模可用于制备水溶性和非水溶性微针，因此有望成为下一代高效药物递送系统，在美容医学和生物医学领域具有广泛应用前景。

本研究引入了一种带有AVH的母模，以实现具有尖锐尖端的微针（MNs）的制备，这不同于传统母模的使用。通过高精度硅刻蚀技术，我们成功制备了带有AVH的母模，并由此制备出微针。所制备的硅母模采用场发射扫描电子显微镜（SEM）进行成像，所制备的微针则通过数字显微镜和场发射SEM进行观察。
图3 展示了带有AVH的硅母模布局以及实际加工模具的顶视图和横截面扫描电镜（SEM）图像。使用的是厚度为525 µm的4英寸（100）硅片，蚀刻开口为530 µm。如图3B所示，在V型槽于模具尖端中心交汇处成功蚀刻出一个AVH。图3C为横截面SEM图像，显示了硅片的各向异性蚀刻轮廓。上部和下部的蚀刻深度分别为375 µm和150 µm。上部蚀刻（从正面）在自停止蚀刻深度处终止，而下部蚀刻则通过时间控制停止。AVH的尺寸由背面湿法蚀刻时间决定，该尺寸与各向异性（100）硅蚀刻几何结构相关，所用几何关系为 LAVH</s...

本文介绍了一种独特的制备带有通气孔的母模的方法，可在高粘度聚合物浇铸过程中防止气泡滞留，从而实现具有尖锐针尖的明胶微针的制备。通过减少高粘度明胶的浇铸体积，还可制备出薄壁中空的锥形微针。

微针（Microneedles, MNs）是一种新型药物递送系统，能够以微创方式穿透皮肤屏障实现药物输送。由于它们……

目前，采用先进的微加工、外科微机械加工、真空辅助成型以及高分辨率显微镜技术来制备和表征微针。主要挑战在于防止高粘度聚合物浇铸过程中产生气泡滞留，并实现微针尖端锐度的一致性。首先，用10毫升一次性注射器吸取9毫升蒸馏水，加入50毫升锥形离心管中。使用药匙和防油纸，在精密天平上称取1克明胶粉末，并转移至含有水的锥形管中。用药匙顺时针搅拌混合物五分钟，打散明胶中的任何结块，注意避免旋转的溶液溅出。随后，向水浴锅中加入四升蒸馏水。将水浴温度设置为 60 摄氏度，等待约 30 分钟，直至达到目标温度。随后，将装有明胶溶液的试管放入水浴中，孵育 30 分钟以溶解明胶。在两张载玻片上粘贴双面无纺布胶带，并将其平放在培养皿内，间距为七毫米。然后，将制备好的硅胶母模放置在两片显微镜载玻片上方，使其背面带有通气孔的一侧朝下。调整模具的位置，使通气孔位于两片载玻片之间的间隙正中央。接着，将装有硅胶母模的培养皿置于一个尺寸约为260×260×100毫米的真空干燥器中央。然后，使用一支1毫升的一次性注射器，将0.3毫升甲醇加至硅胶母模的中心，轻轻移动注射器针头沿模具表面将甲醇均匀地向边缘分散。密封真空干燥器，使用真空泵施加-80千帕的真空压力，持续2分钟，使甲醇充分渗透硅胶母模。完成后，释放真空以去除甲醇中残留的气泡。接下来，将配制好的明胶溶液从水浴中取出，并使用洁净室擦拭纸擦去管壁外的水分。对于实心微针，使用20至200微升的移液器将100微升明胶溶液滴加到硅胶主模具的中心位置。然后，密封真空干燥器，并施加-80千帕的真空压力，持续2分钟。释放真空后，将培养皿平放在60摄氏度的水浴中孵育两分钟。然后，小心地从水浴中取出培养皿，避免倾斜。最后，使用一对镊子接触明胶溶液表面，将溶液均匀铺展至模具边缘，确保整个模具表面被一层薄薄的溶液覆盖。采用各向异性湿法刻蚀成功制备了带有通气孔的硅材质主模具，形成了5×5排列的微针阵列结构，其特征为V型槽在腔体尖端交汇，并通过横截面扫描电子显微镜图像确认了上部和下部的刻蚀深度，验证了各向异性刻蚀轮廓。在带有通气孔的主模具中，顶部视图的扫描电子显微镜图像显示，腔体尖端中心已成功刻蚀出通气孔。这些模具在全部25个腔体中均实现了100%的腔体成型率，腔体呈清晰的金字塔形，且每个腔体尖端均具有明确的通气孔结构。使用无通气孔模具制备的微针由于空气滞留，即使抽真空超过10分钟，针尖仍呈现钝化形态。而使用带通气孔模具时，由于浇铸过程中空气得以顺利排出，仅需抽真空两分钟即可形成尖锐的微针针尖。采用配备通气孔（AVH）模具制备的5×5微针阵列，其制备成功率高达100%，且针尖无气泡、轮廓清晰、尖锐。将40微升明胶注入带有排气孔的模具中时，由于明胶在固化过程中流向排气孔，形成了具有中空内部结构的微针。我们制备了无缺陷的辅助排气主模具。这些尖端锋利的实心和中空微针效率高，产率达100%。本方案克服了在高粘度聚合物浇铸过程中因空气滞留不受控而限制微针针尖保真度和产率的难题。我们的方法还能够在无需复杂设备的情况下，通过排气和简单的真空辅助浇铸实现可靠的针尖成型。

fabrication-master-mold-for-microneedles-with-micron-sized-air-vent

Research

科研

JoVE Journal

Engineering

工程

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制备带有微米级通气孔的微针主模具

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