11.8: MikroRNAs

Bei MicroRNA (miRNA) handelt es sich um kurze, regulatorische RNA. Sie wird von Introns, den nicht kodierenden Regionen eines Gens und von den intergenischen Regionen, den DNA-Abschnitten zwischen Genen, transkribiert. Zur Bildung biologisch aktiver, reifer miRNA sind mehrere Prozesse erforderlich. Das Primärtranskript, die sogenannte primäre miRNA (pri-miRNA), bildet durch Basenpaarungen mit seiner eigenen Sequenz eine Stemloop-Struktur. Innerhalb des Zellkerns verkürzt ein Endonukleaseenzym namens RNAse III (Drosha) die Stemloop-Struktur und formt dabei die Haarnadelstruktur der pre-miRNA. Nach der Methylierung der Enden der pre-miRNA zur Verhinderung eines Abbaus, wird die pre-miRNA aus dem Zellkern in das Zytoplasma transportiert.

Im Zytoplasma schneidet ein anderes Endonukleaseenzym namens Dicer die pre-miRNA in einen 21-24 Nukleotide langen miRNA-Duplex. Dann spaltet der Dicer einen Strang des Duplex und setzt einen Einzelstrang reifer miRNA frei. Die reife miRNA wird in einen Proteinkomplex, den sogenannten RNA-induzierten Silencing-Komplex (RISC), eingebaut, welcher dann durch die miRNA in die komplementäre Region seiner Ziel-mRNA geleitet wird.

Das Ausmaß der komplementären Basenpaarung zwischen miRNA und der 3' untranslatierten Region der Ziel-mRNA bestimmt den sogenannten Gen-Silencing-Mechanismus. Eine umfangreiche oder nahezu perfekte Komplementarität führt zum Abbau der mRNA. Dagegen hemmt eine partielle Basenpaarung die Translation. Während das Silencing durch den mRNA-Abbau irreversibel ist, ist die Translationshemmung reversibel. Die stabile mRNA kann die Translation wieder aufnehmen, nachdem die Repressoren beseitigt wurden.

Eine veränderte miRNA-Expression oder-Funktion wird bei verschiedenen Krebsarten beobachtet. Zum Beispiel wird der Verlust von Let-7 miRNA bei Lungen-, Leber-, Brust-, Prostata-und Eierstockkrebs beobachtet. Let-7 miRNA hemmt die Expression von Onkogenen. Das sind Gene, die das Potenzial haben Krebs zu verursachen. Sie fördern Zellwachstum, Überleben und Proliferation. Der Verlust von Let-7 fördert daher die Tumorbildung.

MicroRNA, miRNA, ist eine Art kleine regulatorische RNA, die kein Protein codiert. Stattdessen reguliert es die Genexpression, indem es die Translation von Messenger-RNA, mRNA, in Protein hemmt. MicroRNAs sind etwa 22 Nukleotide lang und werden durch Spaltung eines doppelsträngigen RNA-Vorläufermoleküls mit Haarnadelkurve hergestellt.

Die beiden Stränge trennen sich und einer wird zur reifen miRNA, die mit einer Gruppe von Proteinen einen Komplex bildet, der als RNA-induzierter RISC-Silencing-Komplex bezeichnet wird. Dieser Komplex bindet an mRNA durch komplementäre Basenpaarung zwischen der miRNA und spezifischen Sequenzen in der mRNA, typischerweise in der nicht 3-primär-translatierten Region. Diese Paarung ist normalerweise nicht perfekt, aber es reicht aus, um die Translation zu hemmen, entweder durch Spaltung und Zerstörung der mRNA oder durch Störung des Translationsprozesses.

In beiden Fällen wird die Genexpression stummgeschaltet, was eine wichtige Art der posttranskriptionellen Regulation darstellt. Tatsächlich korreliert eine Fehlregulation der miRNA mit potenziell tödlichen Krankheiten wie Krebs und Herzerkrankungen.