13.5:

13.5: Konservierte Sequenzen mit mehreren Spezies

Multi-species Conserved Sequences

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Molecular Biology

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Multi-species Conserved Sequences

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13.4: Synteny and Evolution

13.6: Gene Duplication and Divergence

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02:51 min

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April 07, 2021

Overview

Next-Generation-Sequencing-Technologien haben große genomische Datenbanken einer Vielzahl von Tieren und Pflanzen geschaffen. Seit Abschluss des Humangenomprojekts untersuchen Wissenschaftler das Genom von Primaten, Säugetieren und anderen stammesgeschichtlich weit entfernten Lebewesen. Solche groß angelegten Studien haben neue Einblicke in die evolutionäre Beziehung zwischen Organismen geliefert.

Obwohl sich das Genom jeder Art stark voneinander unterscheidet, sind einige wenige Sequenzen hochgradig konserviert. Solche konservierten DNA-Sequenzen zwischen zwei oder mehr Spezies werden zusammenfassend als “multispezies konservierte Sequenzen” bezeichnet. Diese Sequenzen mutieren mit geringerer Wahrscheinlichkeit und bleiben über lange Zeit weitgehend unverändert. So sind beispielsweise ein Exon und drei intronische Regionen des Gens Mukoviszidose beim Menschen und bei höheren Menschenaffen wie Schimpansen und Orang-Utans hoch konserviert.

Die meisten mehrfach konservierten Sequenzen kodieren nicht für Proteine, sondern werden in lange nicht-kodierende RNAs transkribiert oder gar nicht transkribiert. Die synthetisierten RNA-Elemente können an der epigenetischen Regulation der Genexpression, der Prä-mRNA-Prozessierung, dem alternativen Spleißen, der Reifung und der Stabilität beteiligt sein. Die nicht transkribierten Sequenzen werden als konservierte nicht-gene Sequenzen (CNG) bezeichnet. Der Vergleich des Genoms von Mensch und Maus ergab etwa 327.000 CNGs im menschlichen Genom. Davon sind 65 % intergene Regionen und 35 % befinden sich in Introns.

Ultrakonservierte Sequenzen im menschlichen Genom

Ultrakonservierte Sequenzen sind DNA-Sequenzen, die sich seit Millionen von Jahren kaum bis gar nicht verändert haben. Viele der ultrakonservierten Sequenzen sind in Clustern in der Nähe von Transkriptionsfaktoren und Entwicklungsgen-Loci konzentriert.

Außerdem gibt es einige universell konservierte Gene. Diese Gene sind so grundlegend für das Leben, dass sie von Bakterien bis hin zu Säugetieren konserviert werden. Beispiele hierfür sind RNA-Polymerase, Helikasen, GTP-bindende Elongationsfaktoren und ABC-Transporter.

Transcript

Nukleotidsequenzen, die zwischen vielen verschiedenen Spezies konserviert sind, werden als multispezies konservierte Sequenzen bezeichnet.

Zum Beispiel gibt es Tausende von DNA-Abschnitten zwischen Menschen, Ratten und Mäusen, die seit der Abspaltung dieser drei Spezies von ihrem gemeinsamen Säugetier-Vorfahren unverändert geblieben sind.

Während ein kleiner Teil dieser konservierten Sequenzen für RNA oder Proteine kodiert, handelt es sich bei der Mehrheit um nicht-kodierende DNA-Sequenzen, die auch als konservierte nicht-gene Sequenzen oder CNGs bezeichnet werden. Unter den konservierten Sequenzen des Genoms von Mensch und Maus produziert beispielsweise nur ein Drittel ein funktionelles Transkript, während die restlichen zwei Drittel CNGs sind.

CNGs sind etwa 50 bis 200 Nukleotide lang und können in intergenen Regionen im Genom, Introns innerhalb eines Gens oder in untranslatierten Regionen des RNA-Transkripts gefunden werden.

Einige dieser Sequenzen sind über Abstammungslinien hinweg extrem konserviert und werden daher als ultrakonservierte Sequenzen bezeichnet. Es gibt mehr als 5000 ultrakonservierte Sequenzen zwischen Genomen von Menschen, Ratten und Mäusen, die jeweils etwa 100 Basen lang sind.

Die Konservierung von Sequenzen über Millionen von Jahren hinweg über Abstammungslinien hinweg deutet darauf hin, dass konservierte Sequenzen aus mehreren Arten für das Überleben entscheidend sein müssen. Da die meisten konservierten Sequenzen jedoch nicht für ein Protein kodieren, bleibt ihre Funktion immer noch ein Rätsel.

Es wird spekuliert, dass solche konservierten Sequenzen die folgenden Funktionen haben. Erstens können diese Sequenzen als Enhancer oder Schalldämpfer wirken, die an die Transkriptionsmaschinerie binden und das Niveau der Genexpression steuern.

Zweitens können die konservierten Sequenzen in lange nicht-kodierende RNAs transkribiert werden, die die Prä-mRNA-Reifung und -Stabilität regulieren.

Drittens könnten diese Sequenzen eine funktionelle Interaktion zwischen Chromosomen ermöglichen und dabei helfen, Chromosomenterritorien mit unterschiedlichen Genexpressionsmustern innerhalb des Zellkerns zu definieren.
Seltene Mutationen in konservierten Sequenzen mit mehreren Spezies stellen in der Regel einen entscheidenden Schritt in der Evolution neuer Arten dar.

Zum Beispiel umfassen die Genome von Primaten hochkonservierte spezifische Sequenzen in der Nähe der neuronalen Entwicklungsgene. Vor etwa 6 Millionen Jahren erfuhren diese konservierten Sequenzen außergewöhnliche Nukleotidveränderungen, die zur Evolution der menschlichen Abstammungslinie führten.

Diese Regionen, die als Human Accelerated Regions oder HARs bezeichnet werden, sind an kritischen Stadien der Gehirnentwicklung und der Verbesserung der kognitiven Funktionen beteiligt.

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