20.3:

20.3: Tumor-Progression

Tumor Progression

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Tumor Progression

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20.2: Cancers Originate from Somatic Mutations in a Single Cell

20.4: Adaptive Mechanisms in Cancer Cells

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02:07 min

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April 07, 2021

Die Tumorprogression ist ein Phänomen, bei dem der vorgeformte Tumor sukzessive Mutationen erwirbt, um klinisch aggressiver und bösartiger zu werden. In den 1950er Jahren beschrieb Foulds erstmals das schrittweise Fortschreiten von Krebszellen durch aufeinanderfolgende Stadien.

Darmkrebs ist eines der am besten dokumentierten Beispiele für die Progression von Tumoren. Eine frühe Mutation des APC-Gens in Dickdarmzellen verursacht ein kleines Wachstum an der Dickdarmwand, das als Polyp bezeichnet wird. Mit der Zeit wächst dieser Polyp zu einem gutartigen Krebsvorstufe heran. Weitere Mutationen in den Genen K-ras und p53 lösen das Fortschreiten eines gutartigen Tumors in einen bösartigen Tumor aus. In den fortgeschrittenen Stadien der Tumorprogression können Mutationen in DCC und anderen verwandten Genen zur Gewebeinvasion und Metastasierung beitragen.

Biologische Veränderungen

Wenn die Krebszellen fortschreiten, neigen sie dazu, sich der Zellzyklusregulation zu entziehen und ihre Wachstumsrate zu erhöhen. Allerdings teilen sich solche Zellen nicht schneller als üblich. Sie teilen sich lediglich unkontrolliert weiter, ohne eine terminale Differenzierung und Apoptose zu durchlaufen. Mit anderen Worten, der Zellzyklus in solchen Zellen überspringt die ruhende G0-Phase und geht direkt von der M-Phase in die G1-Phase über. Krebszellen überwinden auch die Kontakthemmung, eine Eigenschaft normaler Zellen, die Zellteilung zu stoppen, wenn sie mit anderen Zellen in Kontakt kommen. Dadurch können sich Krebszellen übereinander stapeln und eine Tumormasse bilden.

Molekulare Veränderungen

In den 1990er Jahren identifizierten ausgeklügelte molekularbiologische Werkzeuge drei wichtige Gengruppen, die eine entscheidende Rolle bei der Krebsprogression spielen. Die erste Gruppe umfasst Gene, die am Zellwachstum und -überleben beteiligt sind. Die zweite Gruppe umfasst Gene, die an der Aufrechterhaltung der genetischen Stabilität beteiligt sind, wie z. B. DNA-Reparaturenzyme. Die dritte Gruppe von Genen ist an der Gewebeinvasion und Metastasierung beteiligt; Beispiele hierfür sind die Gene, die für Zelladhäsionsproteine, proteolytische Enzyme und Angiogenesefaktoren kodieren. Es wird jedoch kein einzelnes Gen gefunden, das bei jedem menschlichen Krebs mutiert ist.

Transcript

Die Tumorprogression ist ein Phänomen, bei dem der vorgeformte Tumor sukzessive morphologische und molekulare Veränderungen erfährt, um in seinem Charakter aggressiver und bösartiger zu werden.

Krebs beginnt als eine einzige genetische Veränderung in einer gesunden Zelle, und mit der Zeit vermehren sich die Nachkommen dieser Zelle weiter und geben die Mutation an alle Tochterzellen weiter. Das Genom dieser mutierten Zellen wird zunehmend instabil, so dass sich mehr Mutationen ansammeln können.

Zum Beispiel weisen die mutierten Zellen in den Anfangsstadien der chronischen myeloischen Leukämie oder CML eine Chromosomenaberration auf, die als Philadelphia-Chromosom bezeichnet wird und durch eine reziproke Translokation gebildet wird, bei der die Teile der Chromosomen 22 und 9 die Plätze tauschen.

Dadurch entsteht ein Fusionsprotein BCR-ABL1, das den Zellen hilft, die Zellteilungsraten zu erhöhen, der terminalen Differenzierung zu entkommen und Apoptose zu vermeiden, was zur Akkumulation abnormaler Zellen führt.

Wenn der Tumor fortschreitet, stimulieren die Tumorzellen die Bildung neuer Blutgefäße um sie herum durch einen Prozess, der Angiogenese genannt wird.

Diese neuen Blutgefäße versorgen die Krebszellen mit Sauerstoff, Nährstoffen und Wachstumsfaktoren für ein schnelles Wachstum und eine schnelle Vermehrung. Sie helfen den Krebszellen auch, sich zu vermehren und in entfernte Teile des Körpers zu reisen und Metastasen zu bilden.

Das Modell der parallelen Progression erklärt die Tumorprogression am besten. Nach diesem Modell können die Brustkrebszellen aus dem Primärtumor, der nur 1 – 4 mm klein ist, beginnen, sich in entfernte Organe zu vermehren und neue Tumore zu säen.

In den nächsten 6 bis 12 Jahren entwickeln sich diese Seeds parallel zu Sekundärtumoren, die jeweils viel schneller einzigartige Mutationen annehmen. Solche zufälligen Mutationen erhöhen die Wahrscheinlichkeit, eine Resistenz gegen eine Krebsbehandlung zu erlangen, und gefährden das Leben der Patienten.

Tags

Tumorprogression Dickdarmkrebs APC-Gen K-ras P53-Gene DCC-Gen Zellzyklusregulation Kontakthemmung Zellwachstums- und Überlebensgene Gene für genetische Stabilität Gene für Gewebeinvasion und Metastasen Krebsprogression molekulare Veränderungen biologische Veränderungen