Wir präsentieren hier eine Ratte Nierentransplantation Modell zur nicht-invasiven Bestimmung von akuter Abstoßung mittels Positronen-Emissions-Tomographie mit 18F-FDG.
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Methodenartikel
Nicht-invasive Bildgebung des akuten Abstoßung nach Nierentransplantation mit Rat
* These authors contributed equally
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Die Anzahl der Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, und die Anzahl der Niere allogenen Empfänger kontinuierlich zunimmt. Akute zelluläre Abstoßung (AR) ein negativer prognostischer Faktor für die langfristige Allograft Überleben und die rechtzeitige Diagnose ist entscheidend für die Funktion 1 Allograft. Derzeit können nur AR definitiv von Kern-Nadel-Biopsie, die als invasive Methode, entblößt erhebliches Risiko der Transplantat Verletzungen oder sogar zum Verlust diagnostiziert werden. Darüber hinaus sind Biopsien nicht möglich bei Patienten, die gerinnungshemmende Medikamente und der begrenzten Probenahmefläche dieser Technik kann zu falsch negativen Ergebnissen führen, wenn die AR ist fokale oder lückenhaft. Als Folge kam es damit zu einem kontinuierlichen Suche nach neuen AR Nachweisverfahren, die oftmals in Tieren, einschließlich der Verwendung von verschiedenen Transplantationsmodellen erfolgen.
Seit den frühen 60er Ratte Nierentransplantation ist ein etabliertes Verfahren zur experimentellen Examination und Analyse von AR 2. Wir hier vorliegenden zusätzlich Kleintier Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit 18 F-FDG (FDG) zu AR in einer allogenen Nierentransplantation uninephrectomized Ratte Modell bewerten und Transplantat FDG-PET-Bildgebung als neue Option für eine nicht-invasive, spezifische und Früherkennung von AR auch für die menschliche Situation 3. Ferner kann dieses Verfahren für das Follow-up, um die Überwachung der Transplantatabstoßung 4 verbessern angewendet werden.
Protokoll
1. Spenderorgan Erholung
- Richten Sie die stereotaktische Mikroskop Rekord Gewicht der 8-10 Wochen alten Ratte (Spender und Empfänger Körpergewicht sollte übereinstimmen).
- Anesthetize der Spender Ratte (Lewis Brown Norway F1, LBN F1) mit Sauerstoff / Isofluran Inhalation (Isofluran 4% / 2 L / min Sauerstoff). Aufrechterhaltung der Narkose durch Absenken Isofluran auf 2-2,5%.
- Setzen Sie den narkotisierten Ratte auf dem OP-Pad. Fix der Ratte Extremitäten mit Klebeband auf dem Pad und gelten Augensalbe (Bepanthen, Bayer), um die Ratte in die Augen.
- Rasur und desinfizieren den Bauch der Ratte und führen Sie einen ventralen Mittellinie Schnitt vom Schambein bis zum kaudalen Rand der Leber. Setzen Sie die linke Niere und ihre Schiffe durch vorsichtiges Bewegen des Darms auf die rechte Seite. Legen Sie eine dünne Gaze über der linken Niere und befeuchten es mit erwärmtem isotonischer Kochsalzlösung, um ein Austrocknen zu verhindern.
- Sorgfältig sezieren das Fettgewebe mit Dumont abgewinkelte Spitze Pinzetten (Dumont SS-45 Pinzetten Inox Medical, Fine Science Tools Kat.Nu. 11203-25) umhüllt den linken Harnleiter. Vermeiden Sie direkten Kontakt mit den Harnleiter, sondern mobilisieren mit hinreichender umliegenden Fettgewebe.
- Trennen Sie die linke Nierenvene aus der Nierenarterie mit Dumont gebogener Spitze Pinzette. Entfernen Sie alle Fett-und Bindegewebe von beiden Schiffen und ätzen die Nebennieren und Hoden-Schiffe.
- Dissect Aorta und untere Hohlvene (IVC) oberhalb und unterhalb der Kreuzung mit der linken Nierenarterie und Vene, bzw., und brennen Sie alle abgehenden Arterien.
- Klemmen Sie die Nebenniere Aorta mit einem mikrochirurgischen Klemme (Micro Serrefines, Fine Science Tools Kat.Nu. 18055-04) über der linken Nierenarterie, so nahe wie möglich an der A. mesenterica superior. Ligieren der infrarenalen Aorta mit chirurgischer Seide (5-0, Vömel, Art.-Nr. 14739) ca. 5 mm unterhalb der linken Nierenarterie.
- Ligieren die infrarenale IVC mit chirurgischer Seide (5-0, Vömel) und klemmen Sie die Nebenniere IVCmit einem mikrochirurgischen Klemme (Micro Serrefines, Fine Science Tools Kat.Nu. 18055-03).
- Schneiden Sie die Nierenvene so nah wie möglich an der IVC mit einer feinen Schere (Iris Scissors - ToughCut Gerade 11,5 cm, Fine Science Tools Kat.Nu. 14058-11).
- Langsam perfundieren die Niere in situ mit 2 ml eiskaltem HTK Perfusionslösung (Custodiol HTK, Dr. Franz Köhler Chemie), indem Sie eine Kanüle (27G Microlance 3 ¾, BD, Kat. Nr. 302200) in der infrarenalen Aorta. Bestätigen Sie, dass die Nieren Farbwechsel (jetzt olive-getönt).
- Zuerst durchschneiden die Nebenniere Aorta und dann den infrarenalen Aorta und schließlich die Harnleiter so nahe wie möglich an der Harnblase.
- Entfernen Sie die Niere und seine Gefäßversorgung zusammen mit dem Harnleiter und Speicher in HTK Perfusion Lösung auf Eis.
- Euthanize den Spender Ratte durch Entfernen der Gefäßklemmen und aufeinander Exzision des Herzens unter Narkose.
2. Empfänger Vorbereitung und Transplantationtion
- Richten Sie die stereotaktische Mikroskop Rekord Gewicht der Ratte.
- Anesthetize den Empfänger Ratte (Lewis) mit 4% Isofluran. Aufrechterhaltung der Narkose durch Absenken Isofluran auf 2-2,5%.
- Setzen Sie den narkotisierten Ratte auf dem OP-Pad. Fix der Ratte Extremitäten mit Klebeband auf dem Pad und gelten Augensalbe, um die Ratte Mätzchen. Überwachung und Kontrolle der Körpertemperatur mit einer rektale Temperatursensor und ein wärmendes Polster. Während der Operation wiederholt steuern Temperatur, Atmung und Herzfrequenz des Tieres.
- Rasur und desinfizieren den Bauch und führen Sie einen ventralen Mittellinie Schnitt vom Schambein bis zum kaudalen Rand der Leber. Mit einem Skalpell forcutting die Haut, um Hautverletzungen zu minimieren. Setzen Sie die linke Niere und ihre Schiffe durch Bewegen des Darms auf die rechte Seite.
- Entfernen Sie vorsichtig die Nierenkapsel mit Dumont gebogener Spitze Pinzette und Wattestäbchen.
- Verschließen Sie die linke Nierenarterie, Vene und Harnleiter in der Nähe der NierenHilus mit zwei Ligationen mit chirurgischen Faden (Mersilene 4-0, Ethicon, Katze. Nr. EH6732H). Steuerverwaltung der größere Teil der Niere, so dass nur die Nierenhilus. Reinigen Sie die Schnittfläche mit Wattestäbchen und überprüfen Blutungen. Einen weiteren hinzufügen Ligatur, wenn nötig.
- Sorgfältig unverblümt sezieren durch das Bindegewebe für den infrarenalen Aorta und Vena Cava auf der Schwanzflosse Website mit Wattestäbchen.
- Trennen Sie alle sichtbaren Nerven von der infrarenalen Aorta und Vena Cava mit Dumont gebogener Spitze Pinzette.
- Vorsichtig durch das Bindegewebe Blatt zwischen der infrarenalen Aorta und Vena cava zerlegen, wobei zwei Öffnungen von 2-4 mm Länge: Die erste unterhalb der Verzweigung der Hodengefäße, und die zweite über der Verzweigung der A. iliaca Schiffe. Cauterize die iliolumbalen Arterien und Venen in between.
- Zeichnen Sie einen einzigen chirurgischen Faden (Mersilene 0;. Ethicon, Katze no.EH6665E) durch jede der beiden Öffnungen. Mit diese Fäden ziehen infrarenaleAorta und Vena cava sanft auf der rechten Seite des Tieres, um den Zugang zu den Gefäßen Verzweigung auf der dorsalen Seite zu erlangen. Cauterize einem dieser Schiffe zwischen den beiden Öffnungen und entfernen Sie die chirurgische Fäden danach.
- Anschließend verschließen Aorta und IVC durch Uhrzeigersinn Anwendung von vier mikrochirurgischen Klemmen (Micro Serrefines, Fine Science Tools Kat.Nu. 18055-04) beginnend an der oberen Öffnung mit der Aorta und endend mit der Vena Cava an der oberen Öffnung (Micro Serrefines , Fine Science Tools Kat.Nu. 18055-03).
- Danach vorsichtig durchbohren das obere Ende des isolierten Teil der Aorta mit einer Nadel (27G Microlance 3 ¾, BD, Kat. Nr. 302200), legen Sie die untere Klinge eines feinen Feder Schere (Vannas Federschere - 3 mm Klingen, Fein Science Tools, cat.no 15000-00) durch die Punktion Öffnung und führen Sie einen kurzen Längsschnitt. Spülen Sie die isolierten Aorta mit eiskaltem HTK Perfusion Lösung, um alle verbleibenden Blut zu entfernen.
- Ebenso sorgfältig durchbohrendas untere Ende des isolierten Teil der Vena Cava mit einer Nadel, legen Sie die untere Klinge eines feinen Feder Schere durch die Punktion Öffnung und führen Sie einen Längsschnitt enden kurz unterhalb der Aorten-Schnitt. Wieder spülen das Schiff, um alle verbleibenden Blut zu entfernen.
- Entfernen Sie die Nierentransplantates aus dem Storage-Lösung. Platzieren Sie sie unter der ehemaligen Position der linken Niere, und sicherzustellen, dass sie richtig ausgerichtet ist.
- Überprüfen Sie die Ausrichtung der Transplantate Nierenarterie und sicherzustellen, dass es keine Wendungen. Dann legen Sie eine dünne Gaze über das Transplantat und befeuchten sie mit eiskaltem HTK Perfusion Lösung zu kühlen, und um ein Austrocknen zu verhindern.
- Fixieren der Öffnung der Nebenniere Teil der Aorta Stück, in dem die Nierenarterie des Transplantats mündet mit chirurgischen Faden (Ethilon 9-0, Ethicon, Kat. Nr. 2809G..) - Zunächst an der oberen, dann am unteren Ende die Aorta Einschnitt. Schließen Sie den Schnitt mit einer fortlaufenden Naht mit chirurgischen Faden im Uhrzeigersinn(Ethilon 9-0), Dumont gebogener Spitze Pinzette und eine gekrümmte Castroviejo Nadelhalter (Fine Science Tools, Katze. Nr. 12061-01). Danach decken die erste Naht mit Bindegewebe durch eine gegen den Uhrzeigersinn zweite fortlaufende Naht. Nun ist nur der untere Teil der Aorta Stück des Transplantats zu schließen. Regelmäßig abkühlen das Transplantat mit eiskaltem HTK Perfusion Lösung.
- Perfundieren des Transplantats mit 1 ml eiskaltem HTK Perfusionslösung durch eine stumpfe Nadel in das offene Ende des Aorten-Transplantate Stück Validierung der Dichtigkeit und Integrität des Fadens, sowie das Entfernen restliche Blut in das Transplantat eingesetzt. Anschließend Ligation der das offene Ende des Aorten-Stück mit chirurgischer Seide (5-0, Vömel).
- Überprüfen Sie die Ausrichtung der Transplantate Nierenvene und sicherzustellen, dass es keine Wendungen.
- Fixieren der Öffnung der Vene des Transplantats mit chirurgischen Faden (Ethilon 9-0) - zunächst an der oberen und dann an dem unteren Ende des Schnittes in der Hohlvene. Schließen Sie den EinschnittUhrzeigersinn mit einer fortlaufenden Naht mit chirurgischen Faden (Ethilon 9-0), Dumont abgewinkelte Spitze Pinzette und eine gekrümmte Castroviejo Nadelhalter. Regelmäßig abkühlen das Transplantat mit eiskaltem HTK Perfusion Lösung.
- Gegen den Uhrzeigersinn entfernen Sie die mikrochirurgische Klammern, beginnend mit der obersten Hohlvene Klemme. Nach dem Entfernen der letzten Aortenklemme, sorgfältig zu stoppen schließlich milde Blutungen mit Wattestäbchen. Nach ein paar Sekunden wird das Transplantat rosig getönt drehen und uretric Kontraktionen erscheinen soll.
- Für das Einsetzen der Transplantate Harnleiter in die Blase Empfänger `s vorsichtig einen kleinen Patch der Muskulatur an der Spitze der Blase mit einem Vannas Frühling Scissor (Studentische Vannas Frühling Scissor gerade, Fine Science Tools Kat.Nu. 91500-09 ). Entfernen Sie dann das umliegende Gewebe (meist Fett) aus dem Transplantat Harnleiter mit Dumont abgewinkelte Spitze Pinzette. Daher vorsichtig greifen die Spitze der Harnleiter und vorsichtig trennen die umliegende Fett, Bindegewebe und die eingebetteten Schiffe herbin es, indem Sie sie in die entgegengesetzte Richtung. Fixieren Sie die uretric Spitze am Ende eines chirurgischen Faden (Prolene 6-0, Ethicon, Katze. Nr. 8697H) und perforieren die früher hergestellte Spitze der Blase mit der Kanüle. Ziehen Sie den Harnleiter durch die Blase und verlassen sie an der Basis durch eine zweite Perforation.
- Fixieren Sie das zuvor aus dem Harnleiter getrennt Gewebe an der Spitze der Blase mit chirurgischen Faden (Ethilon 9-0). Schneiden Sie die Spitze der Harnleiter mit der beigefügten chirurgischen Faden und ziehen Sie den Harnleiter in die Blase zurück, indem Sie ihn von unten. Danach schließen Sie das zweite Blasenpunktion mit chirurgischen Faden (Ethilon 9-0).
- Schließen Sie die Bauchdecke und die Haut von zwei kontinuierlichen, aber getrennten Nähten mit chirurgischen Faden (Mersilene 0). Desinfizieren Sie die Wunde mit Jod und verwalten Pividon Buprenorphin (0,1 mg pro kg / BW / bid) sc für drei Tage nach der Operation Wundschmerzen steuern.
3. Imaging Allotransplantatabstoßung
- Anesthetize nonfasting Ratte mit Isofluran 2-2,5%.
- 30 MBq FDG (30 MBq FDG in 0,1 ml 0,9% NaCl) werden iv über Katheterisierung eine laterale Schwanzvene mit einem 24-G-Katheter (Braun, Introcan, 4.252.500-01) verabreicht. Danach spülen Sie den Katheter mit 0,9 ml 0,9% NaCl-Lösung.
- Verlassen Sie die Ratte in einem Restrainer ohne Betäubung bis zum Start des Scans und Hydrat das Tier durch iv Injektion von 1 ml 0,9% NaCl-Lösung stündlich.
- Re-betäuben Ratte mit Isofluran 2% unmittelbar vor dem Scan beginnt.
- Zeigen narkotisierten Ratten in einem hochauflösenden Multi-Drahtkammer-basierte Tier PET-Kamera quadHIDAC (Oxford Positron Systems Ltd, Oxford, UK). Die räumliche Auflösung des PET-Scanner ist 1,0 mm und ist im gesamten FOV (Durchmesser 165 mm, axiale Länge, 280 mm) konstant. Überwachung und Kontrolle der Körpertemperatur während des Scans mit einer rektale Temperatur-Sensor und Steuerung Anästhesie mit einem Pulsoximeter.
- Starten dynamische Übernahme für 60 min ab 180 min nach FDG-Injektion, um Tracer-Akkumulation in den Nieren durch renale Ausscheidung von FDG zu reduzieren.
- Bewerben 5 MBq 18 F-Fluorid iv und führen Sie eine weitere PET-Scan unmittelbar nach dem 18 F-Fluorid-Injektion für 60 min ohne die Position der Ratte in den Scanner zur Identifizierung von Nierenparenchym und für die Berechnung der 18 F-5-Clearance. Rekonstruieren Bilder von beiden Scans. Trace manuell ein Volumen von Interesse (VOI) auf rekonstruierten Bilder 2 min nach 18 F-Fluorid-Injektion (Perfusion-Phase) um Nierenrinde und überweisen Sie den VOI die FDG Bildern. Sorgfältig schließt die Nierenbecken aus dem VOI. Rekonstruieren Bilder von beiden Scans und manuell verfolgen ein Volumen von Interesse (VOI) um Nierenrinde. List-Mode-Daten wurden in Bilder mit einer Voxel-Größe von 0,4 × 0,4 × 0,4 mm 3 rekonstruiert. Sorgfältig schließt die Nierenbecken aus dem VOI.
- Berechnen FDG-Aufnahme durch das Verhältnis of Gesamtaktivität und Volumen und den Prozentsatz der injizierten Dosis (% ID). Wir verwendeten MATLAB (Version R2011b, MathWorks, Natick, MA, USA) und tomographischen Bildgebung (TIM) Version 2.8 für die Bildanalyse.
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Ergebnisse
Histologie
Während AR Leukozyten, dh vor allem T-Lymphozyten in das Transplantat rekrutiert, während die Schwere der Ablehnung durch den Grad der Entzündung widerspiegelt. In der Periodic-Acid-Schiff (PAS)-Färbung dargestellt hier (Abbildung 1), zeigt die Nierentransplantaten signifikanten histologischen Anzeichen von AR, nämlich Glomerulitis, Tubulitis, endothelialitis und Transplantat Infiltration (Abbildung 1, ATX POD4) (POD = postoperativen Tag) wä...
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Diskussion
FDG-PET-Bildgebung ist eine neue Option für die Diagnose der akuten Abstoßung. Wegen seiner nicht-invasiv und spezifischen Charakters ist FDG-PET Vorteile im Vergleich zu klassischen Diagnostik durch Stanzbiopsie. Im Gegensatz zu der begrenzten Stichprobengröße von einer Biopsie, FDG-PET-Analyse das gesamte Transplantat. Darüber hinaus kann man es den Patienten auf gerinnungshemmende Therapie gelten, und man kann zB PET Maßnahmen wiederholt auf die Behandlung Effizienz 4 Überwachung durchzuführen. Da...
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Offenlegungen
Keine Interessenskonflikte erklärt.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB 656, Münster, Deutschland, C7 & C6-Projekte) und dem IZKF Münster (Core-Einheit Smap) unterstützt. Die Autoren bedanken sich bei Truc Van Le, Anne Kanzog, Ute Neugebauer, Wiebke Gottschlich und Roman Priebe für hervorragende technische Assistenz und Daniel Burkert und Sven Fatum zur Herstellung Radiotracern.
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Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Ausstattung | |||
| Mathieu-Nadelhalter – 14 cm | Fine Science Tools | 12010-14 | |
| Castroviejo-Mikronadelhalter – 9 cm | Fine Science Tools | 12061-01 | |
| Chirurgische Schere – Scharf_Stumpf | Fine Science Tools | 14001-12 | |
| Iris-Schere – ToughCut gerade 11,5 cm | Fine Science Tools | 14058-11 | |
| Schüler-Vannas-Federschere | Fine Science Tools | 91500-09 | |
| Vannas-Federschere – 3 mm Klingen | Fine Science Tools | 15000-00 | |
| Feinzahn- Gewebepinzette – 1x2 Zähne 12 cm | Fine Science Tools | 91121-12 | |
| Dumont SS-45 Pinzette – Inox Medical | Fine Science Tools | 11203-25 | |
| Mikro-Serrefine-Klammerapplikator mit Verriegelung | Fine Science Tools | 18056-14 | |
| Mikro-Serrefine 6 mm x 1 mm | Fine Science Tools | 18055-03 | |
| Mikro-Serrefine 4 mm x 0,75 mm | Fine Science Tools | 18055-04 | |
| Reagenz | |||
| Isofluran (z. B. Forene 100 % v/v) | Abott | ||
| Hautantiseptikum (z. B. Octeniderm) | Schülke | ||
| Povidon-Iod (z. B. Betaisodona) | Mundipharma | ||
| Augensalbe (z. B. Bepanthen) | Bayer | ||
| Buprenorphin (z. B. Temgesic) | RB Pharmaceuticals | ||
| HTK-Perfusionslösung (z. B. CUSTODIOL HTK) | Dr. Franz Köhler Chemie | ||
| Chirurgischer Faden Mersilene 0 | Ethicon | EH6665E | |
| Chirurgischer Faden Mersilene 4-0 | Ethicon | EH6732H | |
| Chirurgischer Faden Prolene 6-0 | Ethicon | 8697H | |
| Chirurgischer Faden Ethilon 9-0 | Ethicon | 2809G | |
| Chirurgisches Seidenmaterial 5-0 | Vömel | 14739 | |
| Kanüle (z. B. Microlance 3, 27G ¾) | BD | 302200 |
Referenzen
- Wu, O., Levy, A. R., Briggs, A., Lewis, G., Jardine, A. Acute rejection and chronic nephropathy: a systematic review of the literature. Transplantation. 87, 1330-1339 (2009).
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- Reuter, S., Schnöckel, U., Edemir, B., Schröter, R., Kentrup, D., Pavenstädt, H., Schober, O., Schlatter, E., Gabriëls, G., Schäfers, M. Potential of noninvasive serial assessment of acute renal allograft rejection by 18F-FDG PET to monitor treatment efficiency. J. Nucl. Med. 51, 1644-1652 (2010).
- Schnöckel, U., Reuter, S., Stegger, L., Schlatter, E., Schäfers, K. P., Hermann, S., Schober, O., Gabriëls, G., Schäfers, M. Dynamic 18F-fluoride small animal PET to noninvasively assess renal function in rats. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 35, 2267-2274 (2008).
- Grabner, A., Schnöckel, U., Kentrup, D., Schäfers, M., Reuter, S. Strategies for Non-Invasive Molecular Imaging of Acute Allograft Rejection by Gamma Scintigraphy and Positron Emission Tomography. Curr. Radiopharm. 4, 10-23 (2011).
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- Reuter, S., Velic, A., Edemir, B., Schröter, R., Pavenstädt, H., Gabriëls, G., Bleich, M., Schlatter, E. Protective role of NHE-3 inhibition in rat renal transplantation undergoing acute rejection. Pflugers Arch. 456, 1075-1084 (2008).
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