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Merkmale der Niederschlag gebildet Polyethylene Glycol-Mikrogele durch Molekulargewicht der Reaktanden Controlled

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DOI:

10.3791/51002

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23. Dezember 2013

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1Department of Biomedical Engineering, The University of Akron, 2Saint Vincent Saint Mary's High School

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Arbeit beschreibt die Bildung von Poly(ethylenglykol) (PEG)-Mikrogelen durch eine photopolymerisierte Fällungsreaktion. Durch die Erhöhung des PEG-Molekulargewichts wurde der Durchmesser des Mikrogels und das Quellverhältnis erhöht. Einfache Anpassungen an die PEG-Mikrogel-Fällungsreaktion werden für zukünftige Anwendungen von Mikrogelen als Wirkstoffverabreichungsvehikel und Tissue-Engineering-Gerüste untersucht.

Zusammenfassung

Diese Arbeit beschreibt die Bildung von Poly (ethylenglycol) (PEG)-Mikrogele über eine photopolymerisierte Fällungsreaktion. Fällungsreaktionen bieten mehrere Vorteile gegenüber herkömmlichen Mikrokügelchen Herstellungstechniken. Entgegen der Emulsion, Suspension, Dispersion und Techniken sind von gleicher Form und Größe Mikrogele durch Ausfällung gebildet, dh geringer Polydispersitätsindex ohne die Verwendung von organischen Lösemitteln oder Stabilisatoren. Die milden Bedingungen der Fällungsreaktion, anpassbare Eigenschaften der Mikrogele und niedrige Viskosität für Injektions machen sie gelten für in-vivo-Zwecke. Im Gegensatz zu anderen Herstellungstechniken können Mikrogel Eigenschaften durch Veränderung der Ausgangspolymermolekulargewicht geändert werden. Die Erhöhung der Start PEG-Molekulargewicht erhöht Mikrogel Durchmesser und Quellverhältnis. Weitere Modifikationen sind wie Kapselung Moleküle während Mikrogel Vernetzung vorgeschlagen. Einfache Anpassungen der PEG microgel Bausteine ​​sind für zukünftige Anwendungen der Mikrogele als Drug-Delivery-Fahrzeuge und Tissue Engineering Scaffolds erforscht.

Einleitung

Per Definition sind Mikrogele Hydrogele beliebiger Form mit einem äquivalenten Durchmesser von ca. 0,1-100 μm1. Aufgrund ihrer Größe und Eigenschaften stellen polymere Mikrogele ein vielseitiges Werkzeug für die Weiterentwicklung von Arzneimittelverabreichungs- und Tissue-Engineering-Systemen dar. Während Bulk-Hydrogele in großem Umfang mit großem Erfolg als Tissue-Engineering-Gerüste und Arzneimittelverabreichungsvehikel eingesetzt werden2-4, bietet eine kürzliche Umstellung auf die mikroskalige Kontrolle von Gerüsten eine einzigartige Gelegenheit für Mikrogele, als Basismaterial für den Bau von Gerüsten verwendet zu werden. Darüber hinaus haben Mikrogele ein hohes Oberflächen-Volumen-Verhältnis für zelluläre Wechselwirkungen und in Lösung eine niedrige Viskosität, was sie ideal für Injektionen macht. Schließlich können Mikrogele unter Verwendung zahlreicher Polymere durch eine Vielzahl von Methoden in Abhängigkeit von den gewünschten Mikrogeleigenschaften geformt werden, wodurch sie für eine Vielzahl von Anwendungen hochgradig anpassbar sind.

Techniken zur Herstellung von Mikrogelen umfassen Suspensions-, Emulsions-, Dispersions- oder Fällungspolymerisationen. Emulsions- und Suspensionspolymerisationen erfordern typischerweise organische Lösungsmittel und Tenside oder Stabilisatoren, um die Mikrogele zu bilden. Die Art dieser Verfahren führt zu einer hochdispersen Partikelgrößenverteilung5. Dispersions- und Fällungsreaktionen führen zu Partikeln mit geringerer Polydispersität6; Partikel, die durch Dispersionspolymerisation gebildet werden, erfordern jedoch immer noch den Einsatz von Stabilisatoren6. Mikrogele, die durch Fällungsreaktionen gebildet werden, sind insofern einzigartig, als sie Partikel von einheitlicher Größe und Form bilden, ohne dass Stabilisatoren oder Tenside verwendet werden. Die Bildung von Mikrogelen wird erreicht, wenn die Polymerketten durch enthalpische oder entropische Fällung phasengetrennt von der kontinuierlichen Phase wachsen7. Die Fällungspolymerisation erfolgt häufig bei hohen Temperaturen, die durch die Verwendung von kosmotrophen Salzen gesenkt werden können, die die Löslichkeit des Polymers im Lösungsmittel verringern8. Diese Arbeit konzentriert sich auf Mikrogele, die aus Poly(ethylenglykol) (PEG) durch eine photopolymerisierte Fällungsreaktion unter biologisch kompatiblen Bedingungen gebildet werden, mit Variationen zur Veränderung der Mikrogeleigenschaften und zur Verkapselung von Molekülen für Anwendungen zur Wirkstoffverabreichung.

Frühere Studien mit PEG-Hydrogelen zeigen, dass die Polymerisationsbedingungen die physikalischen und mechanischen Eigenschaften von Hydrogelen, nämlich den Wassergehalt des Hydrogels und den Druckmodul3,9, stark beeinflussen. Diese vernetzten Materialien sind von Interesse, da die von Flory10 beschriebene Beziehung zwischen strukturellen und physikalischen Eigenschaften genutzt werden kann, um das vernetzte Hydrogel für bestimmte Anwendungen maßzuschneidern. Diese Prinzipien sind bei Mikrogelen ähnlich. Es wurde festgestellt, dass fällungsgebildete PEG-Mikrogele Potenzial für die regenerative Medizinhaben 11, jedoch waren weitere Untersuchungen der Mikrogeleigenschaften erforderlich, um ihr Repertoire für zukünftige biomedizinische Anwendungen zu erweitern. Dieser Bericht beschreibt das Verfahren zur Herstellung von Mikrogelen durch Fällungsreaktion und zur Veränderung von Eigenschaften wie Mikropartikeldurchmesser, Polydispersitätsindex (PDI), Dichte und Quellung, die für die Weiterentwicklung dieser Materialien für die Arzneimittelverabreichung oder regenerative Medizin wichtig wären.

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Protokoll

1. Vorbereitung von Lösungen für die Verwendung bei der Herstellung von Mikrogelen

  1. Bevor Sie mit der Fällungsreaktion beginnen, stellen Sie die erforderlichen Lösungen her und erwärmen Sie sie auf 37 °C. Zu den erforderlichen Lösungen gehören 0,5 % Photoinitiator, 1,5 M Na2SO4, Pufferlösung, 200 mg/ml PEG-Diacrylat (PEG-DA) Lösung und 1x phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS). Hinweis: Alle PEG-Vorläuferstoffe werden gemäß den veröffentlichten Methoden acryliert und bis zur Verwendung12 bei -20 °C unter Argon gelagert.
  2. Wiegen Sie den Photoinitiator ab und lösen Sie ihn in deionisiertem (DI) H2O auf, um eine Lösung von 0,5 (w/v) % zu erhalten. Es ist wichtig, die Lösung vor UV-Licht zu schützen.
    1. Nach vollständiger Auflösung durch einen 0,22 μm Filter filtrieren. Diese Lösung kann im Voraus hergestellt und bei 4 °C im Dunkeln gelagert werden. Hinweis: Verringern Sie die Rührzeit auf ca. 1 Stunde, indem Sie die Lösung unter Rühren auf 40 °C erhitzen.
  3. Für 1x PBS 1 Tablette PBS auf 1 L DI H2O geben und durch einen 0,22 μm Filter filtrieren. PBS kann im Voraus hergestellt und bei 4 °C gelagert werden.
  4. Messen Sie 39,4 ml phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS, pH = 7,4) und fügen Sie 612 μl Triethanolamin (TEOA) und 260 μl 6 M Salzsäure (HCl) hinzu. Hinweis: TEOA ist sehr viskos; TEOA vor dem Pipettieren auf 37 °C vorheizen.
    1. Stellen Sie den pH-Wert des Puffers so ein, dass er etwa 7,7 beträgt, und filtrieren Sie durch einen 0,22-μm-Filter (endgültiger pH-Wert ~7,8). Die Pufferlösung kann hochskaliert, im Voraus hergestellt und bei 37 °C gelagert werden.
  5. Die PEG-DA-Lösung wird jedes Mal vor Beginn der Reaktion hergestellt; bei Lagerung der Lösung wurde eine verminderte Reaktivität beobachtet. Wiegen Sie PEG-DA ab und fügen Sie PBS/TEOA/HCl-Puffer bis zur Endkonzentration von 200 mg/ml hinzu. Hinweis: Geben Sie den Puffer langsam hinzu, um die PEG-Konzentration sorgfältig zu kontrollieren, da PEG in Lösung quillt.
    Hinweis: Diese Lösung ist hochgradig anpassbar. Zu den Optionen für die Anpassung von Mikrogelen gehören: Ändern des Ausgangsmolekulargewichts von PEG, um die Mikrogeleigenschaften zu verändern, Verwendung eines abbaubaren PEG-Vorläufers zur Herstellung von abbaubaren Mikrogelen, Sterilfiltration aller Lösungen für biologisch sterile Mikrogele, Abschluss des Bildungsprozesses in einer Laminar-Flow-Haube und schließlich Hinzufügen von funktionellen Gruppen zur Oberfläche durch Einarbeiten in die PEG-Lösung.
  6. Na2SO4 abwiegen und in DI H2O auflösen, um eine Lösung von 1,5 M zu erhalten. Um optimale Ergebnisse zu erzielen, muss die Natriumsulfatlösung auch kurz vor Beginn der Reaktion hergestellt werden.
    1. Die Lösung erhitzen und wirbeln, bis Na2SO4 vollständig aufgelöst ist. Bei Bedarf durch 0,22 μm Filter filtrieren.

2. Herstellung von Mikrogelen

  1. Geben Sie 127,5 μl PBS/TEOA/HCl-Puffer, 10 μl 0,5 % Photoinitiator und 25 μl 200 mg/ml PEG-Lösung in die Röhrchen, in denen die Mikrogele gebildet werden; typischerweise 2 ml Mikrozentrifugenröhrchen.
    1. Diese Rohre werden zusammen mit der 1,5 M Na2SO4 Lösung auf 37 °C erhitzt.
    2. Mischen Sie die Röhren beim Erhitzen. Hinweis: Dieses Mikrogel-Protokoll kann hochskaliert werden.
  2. Um Moleküle in die Mikrogele einzukapseln, fügen Sie das gewünschte Molekül (z. B. Ovalbumin) zum PBS/TEOA/HCl-Puffer, zum Photoinitiator und zur PEG-Lösung hinzu. Nach der Vernetzung wird das Molekül im Mikrogel-Netzwerk gefangen.
  3. Führen Sie jede Mikrogelreaktion nacheinander durch. Nehmen Sie das erste Röhrchen und fügen Sie 87,5 μl 1,5 M Na2SO4 hinzu.
  4. Röhrchen durch 3-5x Pipettieren mischen; alternativ 30 Sekunden warten. Nach dem Mischen ist die Salzkonzentration gleichmäßig verteilt und die Lösung sollte klar sein.
  5. Legen Sie die Röhre unter das UV-Licht und vernetzen Sie sie 30 Sekunden lang. Nach der Vernetzung sollte sich eine trübe Schicht auf der Lösung befinden, diese Schicht enthält die Mikrogele. Siehe Abbildung 1 für das Reaktionsschema.
  6. 750 μl PBS nach der Zentrifugation zu einem Pellet hinzufügen und gut vermischen.
  7. Waschen Sie die Mikrogele 5 x durch Zentrifugieren für 2 min bei 4.000 x g zu einem Pellet und tauschen Sie den Überstand gegen PBS aus. Hinweis: Stören Sie das Mikrogel-Pellet nicht während des Pufferwechsels, es ist möglicherweise nicht möglich, den gesamten Überstand zu entfernen.

3. Mikrogelgröße und Polydispersität

  1. 30 μl Mikrogele aus dem durch Zentrifugieren gebildeten Pellet in 1 ml DI H2O pipettieren. Um beste Ergebnisse zu erzielen, beschallen Sie die Mikrogellösung 1 Stunde lang in einem Wasserbad-Ultraschallgerät (50-60 Hz und 1,4 A) oder mischen Sie kräftig, um die Mikrogele zu suspendieren.
  2. Pipettieren Sie 15 μl der Mikrogellösung auf einen sauberen Objektträger und legen Sie den Deckglas #1,5 darauf. Drehen Sie den Objektträger und den Deckbogen auf ein Laborgewebe und drücken Sie den Objektträger nach unten, um überschüssige Lösung zu entfernen und sicherzustellen, dass sich die Mikrogele in einer einzigen Schicht befinden.
  3. Nehmen Sie mehrere Bilder der Mikrogele mit einem DIC 100X Ölobjektiv auf. In der Regel werden 5 Bilder pro Probe und 3 Proben pro Charge empfohlen, um insgesamt 15 Bilder zu erhalten. Hinweis: Bisher wurden keine Schwankungen von Charge zu Charge beobachtet.
  4. Messen Sie die Mikrogele, um einen repräsentativen Durchmesser zu erhalten.
  5. Berechnen Sie den PDI mit der folgenden volumenbasierten Gleichung, in der N die Gesamtzahl der Mikrogele und Vi das Volumen des Mikrogels i ist.

4. Mikrogel-Dichte

  1. Bereiten Sie Dextran 7, 6, 5, 4, 3 und 1 (w/v)%-Lösungen in DI H2O vor, um die Mikrogeldichte zu bestimmen. Diese Dichten wurden mit 1,022, 1,020, 1,018, 1,016, 1,014 bzw. 1,010 g/cm3 berechnet.
  2. 1 ml 7%ige Dextranlösung in ein 15-ml-Zentrifugenröhrchen geben.
    1. Pipettieren Sie langsam 1 ml 6%ige Dextranlösung, um eine deutliche Schicht auf dem 7%igen Dextran zu bilden.
    2. Warten Sie 5 Minuten und fügen Sie dann 1 ml der 5%igen Lösung hinzu.
    3. Fahren Sie fort, bis alle Dextranlösungen in der Reihenfolge abnehmender Dextrankonzentration geschichtet sind.
  3. Schichten Sie die Mikrogele vorsichtig über die 1%ige Dextranlösung.
  4. Der Gradient wird 10 min lang bei 4.000 x g und 5 °C zentrifugiert. Die Mikrogelposition nach der Zentrifugation ermöglicht eine einfache Berechnung der Dichte13.

5. Schwellung des Mikrogel-Gleichgewichts

  1. Um die gequollene Masse (Ms) der Mikrogele, definiert als die Masse nach Gleichgewichtsquellung (48 Stunden), zu messen, waschen Sie die Mikrogele zunächst 5x in DI H2O und quellen Sie mindestens 48 Stunden lang in vorgewogenen Mikrozentrifugenröhrchen.
  2. Zentrifugieren Sie die Mikrogele für 10 min bei 4.000 x g.
  3. Entfernen Sie den gesamten Überstand und notieren Sie die nasse Masse. Verwenden Sie Filtermethoden, um sicherzustellen, dass überschüssiges Wasser entfernt wird, um genauere Ergebnisse zu erhalten.
  4. Frieren Sie die Mikrogele bei -80 °C ein und lyophilisieren Sie dann auf eine konstante Masse, um die Trockenmasse (Md) zu erhalten.
  5. Berechnen Sie den Wassergehalt in den Mikrogelen als Wasser% = (Ms - Md) / Md x 100.
  6. Bestimmen Sie den Polymergehalt anhand von Polymer% = 100 - Wasser% .
  7. Führen Sie statistische Analysen aller Daten mit SAS mit n-Wege-ANOVA und Tukey-Post-hoc-Test durch. Unterschiede werden bei p<0.05 vermerkt.

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Ergebnisse

Die Größe der Mikrogele hängt von den Polymerisationsbedingungen ab. Abbildung 2A veranschaulicht, wie der Durchmesser der Mikrogele mit zunehmendem Startmolekulargewicht von PEG und längeren Vernetzungszeiten ansteigt. Repräsentative Bilder von Mikrogelen, die zur Größenbestimmung bei verschiedenen Molekulargewichten verwendet wurden und 30 Sekunden vernetzt wurden, sind in Abbildung 2C–G dargestellt. Bei PEG mit einem Molekulargewicht von 3.000 Da nahm der durchschnittliche Durchmesser...

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Diskussion

Die physikalischen Eigenschaften von PEG-Mikrogelen wurden auf Veränderungen der Polymerisationsbedingungen untersucht. Für diese Fällungsreaktion wurden eine Pufferlösung, eine 20%ige (w/v) PEG-Diacrylat-Lösung (MW 3.000, 4.600 oder 6.000 Da) und ein Photoinitiator gemischt und auf 37 °C erwärmt. Die Zugabe von 1,5 M Na2SO4, einem kosmotrophen Salz, das die Wechselwirkungen zwischen Wassermolekülen erhöht, führte dazu, dass PEG bei seiner Zugabe kurzzeitig ausfiel. Dieser Effekt ist bei PEG8

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen Interessen haben.

Danksagungen

Die Finanzierung dieses Projekts erfolgte durch den NSF CBET Award 1061834. Die Autoren möchten CIBA für eine Stichprobe von Photoinitiatoren danken.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS)MP Biomedical2810305
Triethanolamin (TEOA)J.T. Baker9468-01Auf 37 & Grad vorheizen; C vor dem Pipettieren
Salzsäure (HCl)BDH AristarBDH3028
NatriumsulfatJ.T. Baker3891-01
Irgacure 2959Ciba029891301PS04
Ovalbumin (OVA)Invitrogen34782
PEG 1.500Alfa Aesar A16241
PEG 3.000Fluka03997-1KG
PEG 4.000Alfa AesarA16151
PEG 4.600Sigma373001-250G
PEG 6.000Fluka03394-1KG
PEG 10.000Alfa AesarB21955
Dextran 70TCID1449

Referenzen

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