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Nicht-invasive Beurteilung der Herzfehlbildungen in experimentellen autoimmunen Myokarditis von Magnetic Resonance Imaging Microscopy in der Maus

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DOI:

10.3791/51654

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20. Juni 2014

 ,  ,  ,  ,  , 
1School of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences, University of Nebraska-Lincoln, 2Department of Biological Systems Engineering, University of Nebraska-Lincoln

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Studie zeigt die erfolgreiche Etablierung der Magnetresonanzmikroskopie als nicht-invasives Instrument zur Beurteilung von Herzanomalien bei Mäusen, die von Autoimmunmyokarditis betroffen sind. Die Daten deuten darauf hin, dass die Technik zur Überwachung des Krankheitsverlaufs bei lebenden Tieren eingesetzt werden kann.

Zusammenfassung

Myokarditis ist eine Entzündung des Herzmuskels, aber nur ca. 10% der Betroffenen zeigen klinische Manifestationen der Erkrankung. Um die Immun Ereignisse der myokardialen Verletzung zu untersuchen, wurden verschiedene Mausmodelle der Myokarditis weit verbreitet. Diese Studie umfasste experimentellen autoimmunen Myokarditis (EAM) mit Herz Myosin schwere Kette (Myhc)-α 334-352 in A / J-Mäusen; die betroffenen Tiere entwickeln lymphatischer Myokarditis, aber ohne offensichtliche klinische Zeichen. In diesem Modell wird der Nutzen der Magnetresonanzmikroskopie (MRM) als eine nicht-invasive Modalität der Herz strukturelle und funktionelle Veränderungen bei Tieren mit Myhc-α 334-352 immunisiert bestimmen dargestellt. EAM und gesunden Mäusen wurden mit einem 9.4 T (400 MHz) 89 mm vertikale Kernbohrung Scanner mit einem 4 cm Tausendfüßler Hochfrequenz-Bildgebung Sonde und 100 G / cm Dreifachachse Gradienten ausgestattet abgebildet. Cardiac Bilder wurden von betäubten Tieren erworben mit einem Gradienten-Echo-basierte cine Impulsfolge, und der Animals wurden von Atmung und Pulsoxymetrie überwacht. Die Analyse ergab eine Erhöhung der Dicke der Kammerwand in EAM Mäusen, mit einer entsprechenden Abnahme des Innendurchmessers der Kammern, wenn sie mit gesunden Mäusen verglichen. Die Daten legen nahe, dass morphologische und funktionelle Änderungen in den entzündeten Herzen können nicht-invasiv überwacht MRM in lebenden Tieren sein. Abschließend bietet einen Vorteil MRM Beurteilung der Progression und Regression der myokardialen Verletzung in Krankheiten, die durch infektiöse Agenzien verursacht werden, sowie als Reaktion auf Therapien.

Einleitung

Herzinsuffizienz ist die häufigste Ursache für Todesfälle und Myokarditis ist eine Hauptursache von Herzversagen bei Jugendlichen ein. Die meisten Patienten mit Herzmuskelentzündung betroffen asymptomatisch bleiben und die Krankheit spontan beschlossen 2. Allerdings können 10-20% der Betroffenen chronische Krankheit zu entwickeln, was zu dilatative Kardiomyopathie (DCM) 3. Verschiedene Tiermodelle entwickelt worden, um die Immunpathogenese von Myokarditis studieren. Die Krankheit kann in Myokarditis anfälligen A / J-und Balb / c Mäusen durch Immunisierung der Tiere mit Herz-Myosin schwere Kette (Myhc)-α oder seine immundominanten Peptidfragmente oder durch Infektion mit Pathogenen wie Coxsackievirus B3 4-9 induziert werden. Diese Studie beinhaltet Myhc-α 334-352 induzierte Myokarditis in A / J-Mäusen. Trotz zeigt myokardiale Infiltrationen, erscheinen die Myokarditis betroffenen Tiere klinisch normal; Diagnose auf histologische Beurteilung von Herzen für eine Entzündung 7 Basisnd 10 Echokardiographie.

Magnet-Resonanz-Mikroskopie (MRM) ist eine häufig verwendete Methode, um Herz-Kreislauf-Bildgebung mit hoher Auflösung dreidimensionale Flugzeuge zu erhalten, wodurch Beurteilung der funktionellen Details auf das Niveau der Blutgefäße Minuten (bis zu 10 Mikrometer Durchmesser), aber dieses Niveau der Auflösungsvermögen nicht mit der Routine der Magnetresonanztomographie (MRI) Verfahren, bei dem die Auflösung in der Regel bis zu 1 mm erhalten 11-14 erzielbar. MRM bietet einen Vorteil, da es ermöglicht Erwerb von hochauflösenden Bildern und auch auf Leistungsparameter in den frühen Zeitpunkten des Krankheitsprozesses 14 abzuleiten. Klinisch hat MRM-Bildgebung wurde ausgiebig angewendet, um die Funktionsparameter von erkrankten Herz-, Lungen-oder Hirn 15-17 studieren. In dieser Studie wird die Verwendung eines MRM-Technik als ein nicht-invasives Herzanomalien in A / J-Mäusen, die mit Autoimmun-Myocarditis betroffen ermitteln gezeigt. Insbesondere ter MRM Bildgebung ermöglicht die Quantifizierung von Funktionsparametern wie linksventrikuläre (LV) enddiastolischen Volumens und der Auswurffraktion (EF) 18 mit ausreichender Genauigkeit. Die Definitionen der jeweiligen Parameter sind: LV enddiastolischen Volumen, Volumen von Blut in der linken Herzkammer am Ende der diastolischen Zyklus und der Auswurffraktion, Schlagvolumen / enddiastolische Volumen. Die Auswertung der Daten erfolgt mit dem für die Verarbeitung von Magnet-Resonanz-Scanner 19 erworben DICOM-konforme Bilder Herz-Kreislauf entwickelt, frei verfügbaren Software-Segment. Die Daten zeigten einen Anstieg in der Dicke der Wand in den LV myocarditic Tieren, entsprechend einer Abnahme der LV enddiastolischen Volumens, des Schlagvolumens und der Auswurffraktion, verglichen mit diesen funktionellen Parameter in gesunden Mäusen.

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Protokoll

ETHIK STATEMENT:

Alle Tier Verfahren wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien für die Pflege und Verwendung von Labortieren durchgeführt und von der Universität von Nebraska-Lincoln, Lincoln, NE genehmigt.

1. Induktion der experimentellen autoimmunen Myokarditis

  1. Vorbereitung der Peptidlösung durch Auflösen Myhc-α 334-352 in 1x phosphatgepufferter Kochsalzlösung auf eine Endkonzentration von 2 ml mg/1.5.
  2. Vorbereiten des Pertussis-Toxin (PT), die durch Zugabe von 1 ml sterilem PBS 1x in ein Fläschchen, enthaltend 50 ug lyophilisierten PT, um eine Stammkonzentration von 50 ng / &mgr; l zu erhalten. Nehmen Sie 20 ul der Lager in eine sterile 1,5-ml-Röhrchen und fügen Sie 980 ul sterilem 1x PBS auf eine Arbeitskonzentration von 1 ng / ul erhalten.
  3. Vorbereitung komplettem Freund-Adjuvans (CFA) durch Zugabe von 40 mg Mycobacterium tuberculosis H37Rv (MTB) zu extrahieren, um 10 ml CFA, um eine Endkonzentration zu erhaltenvon 5 mg / ml.
  4. Bereiten Sie die Peptid-CFA-Emulsion. HINWEIS: EAM Induktion der Peptid-CFA-Emulsion wurde in 150 &mgr; l, enthaltend 100 &mgr; g Myhc-α von 334 bis 352 pro Tier verabreicht. Zum Beispiel, um zu immunisieren zehn Mäuse verwendet 1,5 ml Peptid-CFA-Emulsion, die 1 mg α-Myhc 334-352.
    1. Zur Herstellung von 1,5 ml Emulsion aliquoten 750 ul Myhc-α 334-352 Peptid-Lösung in ein 1,5-ml-Röhrchen, und CFA mit MTB ergänzt in eine andere 1,5-ml-Tube. Mit einer 3 ml Spritze Luer-Lok, ziehen Sie die Peptid-Lösung, gefolgt von der CFA / MTB-Extrakt.
    2. Befestigen Sie die Spritze mit einem 3-Wege-Hahn und das andere Ausgang der Hahn auf eine leere 3 ml Spritze. Einstellen der Durchgängigkeit des Absperrventils so das Peptid-CFA-Gemisch strömt von einer Spritze zur anderen mit relativ guten Widerstand.
    3. Mischen Sie, indem Sie den Inhalt einer Spritze in die andere immer wieder für ~ 1 min und legen Sie dann die gesamte Baugruppe auf Eis ~ 3 min. Wiederholen Sie diesen VorgangVerfahren mindestens 10x.
    4. Bestimmung der Konsistenz der Emulsion durch vorsichtiges Anordnen einer winzigen Tröpfchen auf noch Wasser in einem 100 ml Becherglas. Das Tröpfchen wird nicht erwartet, dass sie in Wasser dispergieren. Wenn ja, weiter gemischt wird, bis die gewünschte Konsistenz erreicht ist.
    5. Den Inhalt der Emulsion von 3 ml in 1 ml-Spritzen-Luer-Lok-Spritze durch Ersetzen eines der zwei 3-ml-Spritzen auf den Hahn mit der 1-ml-Spritze entnommen und an einer 27 ½ G Nadel der 1 ml Spritze.
  5. Injizieren 150 ul der Peptid-CFA-Emulsion in geteilten Dosen subkutan in den beiden Leistenbereichen von sechs bis acht Wochen alten weiblichen A / J-Mäusen (jeweils ~ 75 &mgr; l).
  6. Verwaltung 100 ul PT Suspension (100 ng) intraperitoneal jedem Tier an Tag 0 und am Tag 2 nach der Immunisierung.
  7. Wiederholen Immunisierungsverfahren am Tag 7 durch Verabreichung von 150 &mgr; l Peptid-CFA-Emulsion in geteilten Dosen subkutan in beiden Seiten des Ter Brustbein (~ 75 jeweils ul). Bereiten Sie diese Emulsion frisch wie oben. Dann, am Tag 21, durch die die Tiere MRM Imaging, siehe Schritt 3.

2. Tier Handhabung

  1. Platzieren Sie jede Maus in einer Narkoseeinleitung Kammer mit 2% Isofluran-Luft-Gemisch mit einem Heizkissen darunter platziert, um die Wärme zu halten und zu übertragen, das Tier zu einem speziell entwickelten Tierhalter (Abbildung 1).
  2. Immobilisieren das Tier in Bauchlage auf dem Tierhalter, so die Schnauze passt in die Nasenkegel auf die Anästhesie (Abbildung 1) zu halten. Sichern Sie den Kopf der Maus mit einem Biss-bar auf die Vorderzähne des Maus angeschlossen.
  3. Einschalten des Luftgebläseofen mit seiner Austrittsschlauch in vertikalen Bohrung des Scanners eingeführt, um die Körpertemperatur des Tieres während des Experiments aufrechterhalten.
  4. Aufrechterhaltung einer Narkose bei 0,5 bis 2% Isofluran mit einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml / min während der gesamten Abbildungssitzung. BestätigenAnästhesie mit der Zehe Prise Verfahren, keine Bewegung zu erwarten.
  5. Richten Sie eine pneumatische Kissen Sensor, Maus tail / Knöchel LWL-Pulsoximetrie-Sensor und rektale Temperatursonde, um die Atmung, Herzfrequenz und Körpertemperatur, bzw. (Abbildung 1) zu überwachen. Hinweis: Cardiac Gating durch Pulsoxymetrie, die nichtinvasive Überwachung des Blutsauerstoffsättigung arteriellen ermöglicht durchgeführt. Der Pulsoximetriesensor sollte dem linken Knöchel befestigt werden kann, und der Fuß mit einer Fadenschlaufe befestigt und geklebt, um den Knöchel in dem Sensor zu halten. MRM-Bildgebung wird durch Verknüpfung des Atmungs-und Herzsignalen ohne die Verwendung irgendwelcher Kontrastmittel erreicht.

3. Image Acquisition

  1. Nach der Vorbereitung des Tieres (1), die Maus in die Mitte des MRM-Scanner mit dem Herzen in der Mitte des Sichtfeldes (FOV), wobei Magnetfeld-Homogenität maximale positioniert. HINWEIS: Ein weiter Bohrung(89 mm) 9,4 T Vertikalbohrung Magnet mit Dreifachachse Steigungen von 100 G / cm und 4 cm Hochfrequenz-(HF)-Bildgebungsspule ausgestattet ist, verwendet werden, um hochauflösende dreidimensionale (3D) Bilder zu erhalten. Hinweis: Achten Sie darauf, nicht-magnetischen liefert bei Verwendung eines MRT-Scanners.
  2. Führen Sie die Imaging-Schnittstelle und wählen Sie "Neue Studie" aus dem Menü "Study-Optionen". Geben Sie "mtune" an der Eingabeleiste und führen Sie es nach oben zu ziehen die "Tune GUI". Dann wählen Sie "Start Probe Tune" und klicken Sie auf die Schaltfläche "Autoscale". Die Tune-GUI ändern, um die RFsignal zeigen. Verwenden Sie die Fernabstimmung / Match Knöpfe am Ende der Spule zum Abstimmen des HF-Spule auf die Protonenresonanzfrequenz (400 MHz). Auf der Registerkarte "Start" gehen auf die "Vorschau"-Seite, um die Frequenz und Leistungskalibrierung, indem Sie auf die entsprechenden Tasten ausgeführt werden. Hit der (schnellen)-Taste auf der XYZ "Shim" Registerkarte "Studie" Register zu ziehen, die Shim-Seite.Gehen Sie auf die Seite Shim, wählen Sie alle Iterationen, und drücken Sie die Taste, um die automatische Shim Shim durchzuführen.
  3. Wählen Sie einen Scout-Sequenz aus der Registerkarte "Studie" des bildgebenden Schnittstelle, um die Maus Herz zu lokalisieren. Auf der Registerkarte "Acquire" ändern Sie die FOV auf 35 mm 2 und halten Sie die Standardeinstellungen der Maschine. Klicken Sie auf Start, um die Sequenz laufen; stellen Sie die Position des Tierhalters, wenn das Herz nicht in der Mitte des FOV, stimmen Sie das HF-Spule und erhalten die Pfadfinder Bilder wieder.
  4. Klicken Sie auf "GEMS"-Sequenz auf der Registerkarte "Study" geben Sie dann die Aufnahmeparameter auf den entsprechenden Reiter "Acquire", um zwei orthogonalen Ebenen entlang der kurzen Achse und lange Achse des Herzens 20,21 zu erhalten. HINWEIS: Typische Aufnahmeparameter für eine Gradienten-Echo-Scan sind: Schichtdicke, 1 mm; Wiederholungszeit (TR), 200 ms; Echozeit (TE), 2,67 ms (Minimum); Kippwinkel 25 °; inplane Matrixgröße 128 x 128; FOV, 22 mm2; Reihe von Akquisitionen, 4; und eine Näherungserfassungszeit von 1 min und 30 sek.
  5. Auf der Registerkarte "Adv" den "CINE"-Sequenz, die Pulsoximetrie-gesteuerten Kurzachsen Cine MR-Bilder, um die LV anatomische und funktionelle Parameter messen zu sammeln. Einstellen der Position und des Winkels der Abbildungs ​​Scheiben auf der Basis der langen Achse des Herzens durch Schweben und Ziehen der Maus. Geben Sie die folgenden Aufnahmeparameter auf der Registerkarte "Acquire", um die Gradienten-Echo-Cine-Sequenz zu erhalten: TR 500 ms; TE 5 ms; Sichtfeld, 22 mm 2; Erfassungsmatrix 256 x 256; Schichtdicke, 1 mm; Reihe von Akquisitionen, 8; Anzahl von Rahmen, 6; und eine Aufnahmezeit von ~ 17 min. Klicken Sie auf Start, um den Erwerb zu beginnen.
  6. Konvertieren Sie die aufgenommenen Bilder auf DICOM-Format mit der "I / O"-Reiter des Imaging-Software und übertragen Sie die entsprechenden Dateien zum Datenzentrum für die Verarbeitung.
  7. Am Ende des Bilderzeugungsverfahrens, alleow die Mäuse aus der Narkose in den Filter-Top-Käfigen erholen. Die Mäuse nicht unbeaufsichtigt lassen, bis sie wieder zu Bewusstsein zu ausreichend Brustlage zu halten und halten sie für weitere Studien nach Bedarf.

4. Datenanalyse von Cardiac Magnetic Resonance Imaging Microscopy

  1. Verwenden Segment Software, um die anatomische und funktionelle Parameter des LV 19 zu analysieren. Durch Laden der DICOM-Format cine Bilder in die Software mit Hilfe der "Open Image File (s)"-Untermenü im Menü "Datei". Auf der GUI wählen Sie "MRGE 'als bildgebendes Verfahren," Cine "als Bildtyp und" Kurzachsen Mitte ventrikuläre' als Bildbetrachtungsebene.
  2. Geben Sie die Zeitrahmen für die End-Diastole und Systole-Ende durch verwendet werden "Set Aktuelle Zeitrahmen zu Diastole End" und "Set Aktuelle Zeitrahmen zu Systole Ende" Untermenüs im Menü "Bearbeiten" auf.
  3. Klicken Sie zuerst auf die "LV"-Befehl-Taste und dann die "ENDO" und "EPI" Befehlstasten auf der rechten unteren Panel manuell die linke Herzkammer Endokard und Epikard zu ziehen sind. Entfernen Sie die Papillarmuskeln, indem Sie auf die entsprechende Schaltfläche, um die Genauigkeit der Berechnungen zu erhöhen.
  4. Lesen Sie die quantifizierten LV diastolischen Parameter wie Volumen, Schlagvolumen, Schlagvolumen und Auswurffraktion auf der rechten oberen Panel. Klicken Sie auf die "Misc"-Befehl-Taste und dann die "Messschieber"-Befehl-Taste, um die NS-Parameter wie Wanddicke und ventrikuläre Durchmesser 22 messen.
  5. Klicken Sie auf "Speichern sowohl Bild Stacks und Segmentierung" Untermenü im Menü "Datei", um die Bilder, auch die Segmentierungen, in '. Matte'-Format zu speichern, um die Bilder nachbearbeiten, wie gebraucht.

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Ergebnisse

In diesem Bericht wird der Nutzen der MRM-Technik als eine nicht-invasive Modalität, die strukturelle und funktionelle Veränderungen in den Herzen der Tiere mit EAM beeinflusst zu werden gezeigt. Myokarditis in A / J-Mäusen durch Immunisierung der Tiere mit Myhc-α von 334 bis 352 in 7 CFA induziert und die Tiere wurden am Tag 21 nach der Immunisierung an MRM Experimenten unterworfen. Die MRM-Bildgebung wurde an lebenden Tieren unter Isofluran-Narkose bei 9,4 T (400 MHz für Protonen) mit einem 89 mm-Bohrung ve...

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Diskussion

Diese Studie beschreibt die MRM-Verfahren und seine Nützlichkeit als ein nicht-invasives Herzanomalien bei Mäusen mit Autoimmun-Myocarditis betroffen ermitteln. Da die histologischen Merkmale der EAM ähneln post Myokarditis von Menschen, sind Mausmodelle häufig eingesetzt, um die Immunmechanismen der myokardialen Verletzungen 23-25 ​​abzugrenzen. Doch die mit Myokarditis betroffenen Tiere klinisch normal erscheinen, und die Diagnose wird auf der Grundlage der Histologie bei der Beendigung von Versuchen 7...

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Offenlegungen

Es wurden keine Interessenkonflikte erklärt.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health (HL114669) unterstützt. CM ist Empfänger eines Postdoc-Forschungsstipendiums, das von der Myocarditis Foundation, NJ, vergeben wird.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Myhc-a 334-352 (DSAFDVLSFTAEEKAGVYK)Neopeptide, Cambridge, MAStore at 4 ° C
CFASigma Aldrich, St. Louis, MO5881Laden Sie in 4 ° C
MTB H37Rv ExtraktDifco Laboratories, Detroit, MI231141Store at 4 ° C
PTList Biologicals Laboratories, Campbell, CA181Geschäft in 4 ° C
1x PBSCorning, Manassas, VA21-040-CVLaden Sie in 4 ° C
IsofluranPiramal Healthcare, Mumbai, IndienNDC66794-013-25
Weibliche A/J-MäuseJackson Laboratories, Bar Harbor, ME646
Luer-lok sterile 1 ml YrringeBD, Franklin Lakes, NJ309628
Luer-lok sterile 3 ml YrringeBD, Franklin Lakes, NJ309657
Sterile Nadel, 18 GBD, Franklin Lakes, NJ
Sterile Nadel, 27 1/2 GBD, Franklin Lakes, NJ305109
3-Wege-AbsperrhahnSmiths Medical ASD, Inc. Dublin, OHMX5311L
Kerlix MullbinderollenCovidien, Mansfield, MA6720
KimwipesKimberly-Clark Professional, Roswell, GA34155
Protouch StockinetteMedline Industries, Mundelein, IL30-1001
Sterile chirurgische Scheren und PinzettenINOX tool Corporation
MikroofenGE Healthcare, 
ThermiPAQ Warm- und Kältetherapiesystem Theramics Corporation, Springfield, IL
Reptilien-HeizlampeEnergy Savers Unlimited, Inc. Carson, CA
3M Transpore-BänderTarget Corporation, MN
Up and Up Polymyxin B-Sulfat / Bacitracin / Neomycinsulfat antibiotische SalbeTarget Corporation, MN
North Safety DeciDamp-2PVC-Schaum OhrstöpselNorth Sicherheit Produkte, Smithfield, RI
Applikator mit Baumwollspitze, 6' ’ Holzstiel  Jorgensen Laboratories, Inc. Loveland, CO
Anästhesie-Induktionskammer Summit Anesthesia Solutions, Ann Harbor, MI
Summit Anesthesia Support-System zur Regulierung des Anästhesieflusses Summit Anesthesia Solutions, Ann Harbor, MI
Speziell entwickelter TierhalterAgilent Technologies, Santa Clara, CA
Bickford  Omnicon F/Luft  Gasfilteranlage für Anästhesie A.M. Bickford, Inc. Wales Center, NY
Pulsoximeter-Modul, MR-kompatibles Überwachungs- und Anschnittsystem für Kleintiere Small Animal Instruments, Inc. Stony Brook, NY
Sauerstoffflasche  Matheson-Tri Gas, Nord-Zentral-Zone, Lincoln, NE
Gasregler Western Medica, West Lake, OH
Signalbrechmodul, MR-kompatibles Überwachungs- und Gating-System für KleintiereSmall Animal Instruments, Inc. Stony Brook, NY
9,4 T (400 MHz) 89 mm MR-Scanner mit vertikaler KernbohrungAgilent Technologies, Santa Clara, CA
TausendfüßerAgilent Technologies, Santa Clara, CA
SAM PC-MonitorSmall Animal Instruments, Inc. Stony Brook, NY
Quantitative medizinische Bildanalysesoftwarehttp://segment.heiberg.se;   Segment v1.8 R1430,  Medviso, Region Öresund, Schweden
Matlab-SoftwareThe Mathworks, Inc.  Natick, MA
Computer-Unix-Betriebssystem
305195 4-cm-Mikrobildgebungs-HF-Spule für

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Schlagwörter

Kardiale MRT BildgebungMausmodell MyokarditisGradientenecho Cine SequenzVentrikelwanddickeenddiastolisches VolumenMessung der Ejektionsfraktionnichtinvasive kardiale BeurteilungSegment Software Analyse

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