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Methodenartikel

Ultraschall Basierend Beurteilung der koronaren Herzfluss und koronare Flussreserve Mit der Drucküberlastung Modell an der Maus

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DOI:

10.3791/52598

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13. April 2015

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1Cardiac Muscle Research Laboratory, Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, 2Division of Cardiovascular Medicine, Chi-Mei Medical Center, Tainan

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Die Koronare Flussreserve (CFR) ist nützlich für die Beurteilung des myokardialen Sauerstoffbedarfs und die Bewertung des kardiovaskulären Risikos. In dieser Studie wird eine schrittweise transthorakale Doppler-Echokardiographie (TTDE) Methode zur longitudinalen Überwachung der Veränderungen der CFR, gemessen an der Koronararterie bei Mäusen, unter der experimentellen Drucküberlastung des Aortenbandes etabliert.

Zusammenfassung

Transthorakale Doppler-Echokardiographie (TTDE) ist ein klinisch nützliches, nicht-invasives Werkzeug zur Untersuchung der Flussgeschwindigkeit der Koronararterien und der koronaren Flussreserve (CFR) beim Menschen. Eine reduzierte CFR geht mit einer ausgeprägten intramyokardialen und perikoronaren Fibrose einher und wird als Hinweis auf den Schweregrad der Dysfunktion verwendet. Diese Studie untersucht Schritt für Schritt die Echtzeit-Veränderungen, die in der koronaren Flussgeschwindigkeit, der CFR und dem Verhältnis der systolischen zur diastolischen Spitzengeschwindigkeit (S/D) bei der Einstellung eines Aortenbanding-Modells bei Mäusen gemessen wurden. Durch die Verwendung eines transthorakalen Doppler-Bildgebungsverfahrens, das reproduzierbare und zuverlässige Daten liefert, beurteilt die Methode über einen Zeitraum von mehr als zwei Wochen Veränderungen des Flusses in der septalen Koronararterie (SCA) bei Mäusen, die sich zuvor entweder einem Aortenband oder einer Thorakotomie unterzogen hatten.

Während der Bildgebung wurde Hyperämie bei allen Mäusen durch Isofluran induziert, ein Anästhetikum, das die koronare Flussgeschwindigkeit im Vergleich zum Ruhefluss erhöhte. Alle Bilder wurden von einem einzigen Imager aufgenommen. Zwei Verhältnisse, (1) CFR, das Verhältnis zwischen hyperämischen und Ausgangsgeschwindigkeiten, und (2) systolischer (S) zu diastolischer (D) Fluss wurden mit einer proprietären Software und von zwei unabhängigen Beobachtern bestimmt. Wichtig ist, dass die beobachteten Veränderungen des koronaren Flusses der LV-Dysfunktion vorausgingen, was durch die normale LV-Masse und die fraktionierte Verkürzung (FS) belegt wird.

Die Methode wurde mit dem aktuellen Goldstandard der Koronarbeurteilung, der Histopathologie, verglichen. Die letztgenannte Technik zeigte deutliche pathologische Veränderungen in der Koronararterie in Form von perikoronarer Fibrose, die mit den durch Echokardiographie beurteilten Flussänderungen korrelierten.

Die Studie unterstreicht den Wert einer nicht-invasiven Technik zur Überwachung der Koronarzirkulation in Mäuseherzen. Die Methode minimiert den redundanten Einsatz von Versuchstieren und zeigt, dass fortschrittliche ultraschallbasierte Indizes wie CFR und S/D-Verhältnisse als brauchbare diagnostische Werkzeuge in einer Vielzahl von Prüfprotokollen dienen können, einschließlich Arzneimittelstudien und der Untersuchung genetisch veränderter Stämme.

Einleitung

Clinical Aortenstenose (AS) ist gut bekannt, eine fortschreitende Zunahme der linksventrikulären (LV) Nachlast fördern. Um sich für diese chronisch steigenden hämodynamische Belastung zu kompensieren, erfolgt LV Hypertrophie (LVH) als adaptive Reaktion 1,2. Die Entwicklung der LVH ist oft mit Anomalien in koronaren Mikrozirkulation verbunden. Es wird vermutet, dass die mikrovaskuläre Dysfunktion trägt zu chronischer Ischämie in Patienten 5. Neben Koronarfluss 3,4, koronare Flussreserve (CFR) stellt Funktionsänderung der Koronararterien 1,3 und wird als das Verhältnis der maximalen Strömungsgeschwindigkeit in Hyperämie in den Ausgangsströmungsgeschwindigkeit oder ruhenden Strömungsgeschwindigkeit 4,6,7 definiert. CFR während LV Remodeling 1-3,5-9 verringert, und wird als Index für das Ausmaß der funktionalen Schwere koronare Dysfunktion 1,10,17 verwendet. Es ist bekannt, in vielen Formen der dilatierten Kardiomyopathie 10 sowie koronarer s beeinträchtigttenosis 6. CFR ist auch ein prognostischer Marker für schlechte klinische Ergebnisse 12.

LV Remodeling in der Einstellung der Herzdysfunktion, wie Ischämie oder LVH wird auch durch umfangreiche Fibrose, Veränderungen bei der koronaren Mikrozirkulation und Verdickung der Koronararterien 1,2 begleitet. Als Ergebnis dieser Veränderungen in koronaren Physiologie, dürfte Umbau der Koronararterien. Dies trägt zur Milderung von niedrigen Sauerstoffdiffusion und LV diastolische Dysfunktion, die in der Anfälligkeit für myokardiale Ischämie 1,2,13 führen kann.

Genetisch veränderte Mäuse, sind jetzt eine weit verbreitete Untersuchungstool für die Nachahmung menschlicher Erkrankungen Erkrankungen wie koronare Atherosklerose 5,7,10,12,17. Vor allem die Drucküberlastung Modell bei Mäusen wurde weitgehend untersucht 14,17. Das trans Aortakonstriktion Modell (TAC) wurde gezeigt, dass mit umfangreichen Fibrose und coronar zugeordnet werdeny Stenose resultierende, teilweise aus den medialen Verdickung der Koronararterien und mit begleitenden Änderungen im Koronarfluss Muster 1,11,17,19 ähnlich dem, was bei der Einstellung der LVH beim Menschen erwartet. Obwohl bekannt ist, dass eine längere Drucküberlastung führt zu dekompensierter Herzinsuffizienz in etwa 4-8 Wochen, die Auswirkungen auf die koronare Flussdynamik und Flussreserve in diesen Modellen, frühzeitig in den Prozess der Krankheitsprogression und in verschiedenen Stadien nach Streifenbildung, noch bisher klar.

Zahlreiche Stämme von Mäusen sind derzeit für Forschungszwecke, auch gut charakterisierte LDLR verfügbar - / - oder ApoE - / - Mäusen 10-12, und diese haben die Entwicklung von empfindlichen Techniken zur Beurteilung der Herz-Kreislauf-Funktion und Morphologie in lebenden Mäusen 11-15 aufgefordert werden. Solche Techniken umfassen MRI, PET, Kontrast CT, hochfrequenten Ultraschall, und Elektronenstrahltomographie 2,9,17,19, die alle für versprechende Alternativen zu invasivenMethoden wie die Herzkatheter und Koronarangiographie 12. In Mäusen, die mit sehr kleinen Größe der Herzkranzgefäße und hoher Herzfrequenz (HR), Bildgebung von Herzkreislauf noch eine technische Herausforderung für viele derzeit verfügbaren Techniken 4,12. Interessanterweise gab es einen exponentiellen Anstieg in dem technischen Fortschritt auf dem Gebiet der transthorakalen Dopplerechokardiographie (TTDE), einschließlich der Entwicklung von Hochfrequenz-Array Scanköpfe mit Mittenfrequenzen von 15 bis 50 MHz eine axiale Auflösung von etwa 30 bis 100 & mgr; m in einer Tiefe von 8 bis 40 mm, und Bildraten von mehr als 400 Bildern eingefangen / sec. Im Gegenzug haben TTDE-basierte Techniken als potenziell leistungsfähiges Werkzeug zur Abbildung größer 2 oder sogar kleinere Schiffe entstanden, wie Koronararterien 5,12.

Ein weiterer wichtiger Fortschritt, der es ermöglicht hat Ermittler zu diagnostischen bildgebenden Untersuchungen des Gefäßsystems in kleinen a führennimals der sorgfältig kontrollierten Einsatz von Anästhetika, die das Herz und die Atmungsrate der Tiere während der Bild 11 aufrechtzuerhalten. Kontrollierter Anästhesie Wartung ist besonders wichtig für Studien zur Gefäßerweiterung bei Mäusen verwandt, und die Wirkung der Narkose muss auch in diesem Zusammenhang 10,11 weiter untersucht werden. Bei Menschen, andererseits TTDE abgeleiteten CFR Messungen zu einem häufig verwendeten Werkzeug zur Auswertung der stenosierten und nichtblockierten epikardialen Koronararterien, überwiegend in der linken vorderen absteigenden (LAD) Koronararterie 5,16. Allerdings ist die prognostische Bedeutung der CFR und koronare Flussänderungen bei asymptomatischen Patienten oder Mäuse mit gut erhaltener systolischer Funktion in Ruhe viel weniger erforscht 16 gewesen. Daher das Ziel der Studie war es, zunächst eine klare Schritt-für-Schritt-Protokoll, auf Veränderungen in Koronarfluss mit TTDE in einer Drucküberlastung Mausmodell zu bewerten; zweitens, diese Studie untersuchte die prognostisches Zeichenificance der CFR und Koronarfluss sich infolge einer Überlast Stress in diesen Mäusen unter Druck. Wir vermuten, dass TTDE fundierte Beurteilung der CFR und Koronarfluss kann bei der Früherkennung der koronaren Dysfunktion LV Dysfunktion vorausgehen kann.

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Protokoll

Hinweis: Alle Verfahren wurden bei Mäusen nach American Veterinary Medical Association (AVMA) Richtlinien durchgeführt und genehmigt Institutional Animal Care und Verwenden Komitees (IACUC) Protokolle.

1. Studiendesign

  1. Verwenden Sie 8-10 Wochen alten männlichen C57BL / 6 Mäuse (BW ~ 25 g) in der Studie.
  2. Zufälliger Mäuse (n = 11) in zwei Gruppen, die Studiengruppe für Aortenbandierung ausgewählte (n = 8) und der Kontrollgruppe (n = 3), um Scheinoperation via Thorakotomie unterzogen werden.
  3. Bereiten Sie das Tier für die Bildgebung durch Entfernen von Haaren aus der Brust mit Enthaarungscreme, die für medizinische Zwecke ist.
  4. Führen Sie eine erste Ultraschall (Abschnitt 2) 24 Stunden vor Aortenbandierung zum Ausgangsparameter am Tag -1 zu bestimmen, zwischen einem Bereich von 1% und 2,5% Isofluran (mit 100% O 2 über nosecone gemischt) induzierte Anästhesie.
  5. Wählen Sie einen medizinisch zugelassenen Anästhetikum (dh Isofluran) und Überwachung der Grad der Anästhesie (2-3% auf Indu-ce und 1,0% zu halten).
    HINWEIS: Das richtige Anästhesie ist entscheidend bei der Aufrechterhaltung der Herzschlag bei normaler physiologischer Frequenzen (etwa 500 Schläge / min).
  6. Bestätigen die Tiefe der Anästhesie durch Verlust der Bewegung von dem Tier als Antwort auf ein Pedal-Rückziehreflex. Verwenden paralube Tierarzt Salbe auf die Augen bis zur Trockenheit während der Narkose zu verhindern.
  7. Führen Chirurgie am Tag 0 20,21.
  8. Für Aortenbandierung, Ligation der Aorta mit einer 7-0 Seidenfaden um einen konischen 26 G-Nadel auf dem Bogen platziert.
    HINWEIS: Details zur Versuchsprotokoll, einschließlich der chirurgischen Aortenbandierung Verfahren sind bisher 20,21 beschrieben.
  9. Führen Sie nach der Operation der Ultraschallbildgebung (Abschnitt 2) am Tag (e) 2, 6 und 13.
  10. Euthanize die Mäuse am Tag 14 und Ernte der Herzen für die histologische Bewertung. Euthanize die Tiere mit einer Überdosis Pentobarbital, gefolgt von Entfernung ein lebenswichtiges Organ wie das Herz. Verhaften Sie die Herzen in diastole und fixieren mit Formalin. Verwenden Sie das Verfahren des Herzens der Ernte, die zuvor 22 beschrieben wurde.
  11. Fix alle Herzgewebe mit gepufferte 10% Formalinlösung. Für Trichromfärbungen einbetten Gewebe in Paraffin vor dem Schneiden. Verwenden Sie die Details Trichromfärbungen, die gut vorher 14,23 veranschaulicht wurden.
  12. Analysieren Sie die Daten mit Offline-Software (Abschnitt 3).

2. Imaging Protocol

  1. Lange und kurze Achse Bilder septal Koronararterie (SCA) (B-Mode)
    1. Mit MS550D Sonde mit Mittenfrequenz von 40 auf die aktive-Port angeschlossen MHz, stellen Sie die Anwendung voreingestellt auf "Herzbildgebung".
    2. Mit dem Tier in Rückenlage auf dem beheizten Plattform und unter Narkose über Bugnase gesteuert, positionieren Sie die Sonde mit dem Schienensystem, um die parasternalen langen Achse (PSLAX) (1A) zu erhalten. Achten Sie immer darauf, dass das Tier warm vorgewärmten platfor gehaltenm und die Körpertemperatur wird bei physiologischen Werten gehalten.
    3. Drehen Sie die Sonde (mit Kerbe nach kaudal) im Uhrzeigersinn, so dass die Sonde Winkel 15 ° nach links Parasternallinie (Langachsenansicht) (Abbildung 1B).
    4. Stellen Sie die Sonde Winkel durch Kippen leicht entlang der y-Achse der Sonde, um ein Volllängenlängsansicht der SCA in der Mitte des Bildschirms (1B) zu erhalten.
    5. Wenn Sie die korrekten Sehenswürdigkeiten (Aortenklappe und Lungenarterie) betrachtet werden, cine Speicher das Bild mit der höchsten Bildrate möglich.
    6. Bei Nutzung der "xy" Achsen Mikromanipulatoren (1D), passen Sie die Sondenposition, um das klarste Bild des SCA erhalten.
    7. Drehen der Sonde 90 ° (mit Kerbe nach kaudal) im Uhrzeigersinn, so daß gekerbten Ende der Sonde ist an der linken Seite der Mittellinie (kurze Achse) (Abbildung 1C).
  2. Lange und kurze Achse Bildern von SCA (Farbdoppler Mode)
    1. Sobald ein B-Modus Bild aufgenommen oder Kino gespeichert, klicken Sie auf den Farb-Doppler-Taste auf der Tastatur, um Farb-Doppler-Schallfenster (Abbildung 2) zu drehen.
      ANMERKUNG: Dies hilft Koronararterie isolieren (weißer Pfeil gibt SCA) entweder in der Länge (Figur 2A) bzw. in der kurzen Achse (2C). Rote Farbe wird als in Echtzeit zu sehen und zeigt die Strömungsrichtung (weg von der Aortenklappe).
    2. Stellen Sie sicher, dass die Tiefenschärfe (mit einem gelben Pfeilspitze auf der rechten Seite des Bildschirms angezeigt wird), liegt im Zentrum der Koronararterie.
    3. Stellen Sie sicher, dass die Daten aufgezeichnet werden, mit dem Cine-Speichertaste, mit der höchstmöglichen Bildfrequenz (> 100 Bilder / s).
  3. PW-Doppler-Imaging von SCA (Pulsed-Wave oder PW-Modus)
    1. Während in der Farbe-Doppler-Modus, klicken Sie auf den PW-Taste auf der Herzkranzgefäße (Abbildung 2, in rot dargestellt) zu bringen, ein gelb-Anzeigelinie.
    2. Setzen Sie den gelbenPW Linie in der Mitte der Koronararterie in Ansicht, in einem Winkel, der die Richtwirkung der Strömung parallel. Beachten Sie, dass Geschwindigkeitsmessungen sind stark abhängig von dem Winkel der Bildaufnahme.
    3. Stellen Sie den Winkel des Flusses (PW Winkel-Taste) und Probenvolumen (SV-Taste), so dass der PW Winkelschlüssel ist 60 ° oder weniger und Probenvolumen erfasst fließen direkt im Zentrum des SCA vor.
    4. Verwenden cine Speicher, um die Wellenformen, die die Geschwindigkeit des koronaren Flusses an Spitzensystole (S) und Diastole (D) (3A und 3B) zeigen, zu erfassen, unter Verwendung von 1% und 2,5% Isofluran.

3. Daten Berechnung und Analyse

  1. Wählen Sie die Geschwindigkeit zeitliche Integral (VTI) Werkzeug, um den Höhepunkt des systolischen und diastolischen Geschwindigkeiten von den in den 3A und 3B gezeigten Bilder zu erhalten.
  2. Berechnen Sie die koronare Flussreserve Index (CFR) als das Verhältnis der hyperämisch (2,5% Isofluran) Spitzen diastolischen fniedriger Geschwindigkeit zum Ausgangswert (1% Isofluran) Spitzen diastolischen Strömungsgeschwindigkeit.
  3. Berechnen Sie die S / D-Verhältnis als die maximale systolische Herzkranzströmungsgeschwindigkeit / Peak diastolischen Herzkranzströmungsgeschwindigkeit. Bestimmen Sie das Verhältnis zu Beginn der Studie (1% Isofluran) und Hyperämie (2,5% Isofluran).
  4. Für Standard-Herzfunktionsparameter wie FS, FAC, LVM finden Sie in den Handbüchern des Herstellers, um die Datenanalyse durchführen proprietäre Software oder beziehen sich auf Chengs JoVE Papier 2.

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Ergebnisse

Von den 11 Mäusen, die von einem einzigen Beobachter zu verschiedenen Zeitpunkten untersucht wurden (gebändert, n = 8 und Schein, n = 3), angemessene und reproduzierbare Bilder wurden: an der Grundlinie (D-1), D2, D6 und D13 . Außerdem wurde die Strömungsgeschwindigkeit an der Verengungsstelle als 2225 ± 110,9 mm / s gemessen wird, verglichen mit 277,5 ± 10,51 mm / s in den schein-Mäusen am Tag nach der Operation (p <0,05). Die Erhöhung der Geschwindigkeit war die Überprüfung der erfolgreichen Etablierung des Drucküb...

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Diskussion

In diesem Ultraschall basierte Studie wurde nicht invasive Beurteilung der koronaren Flusses reproduzierbar in Echtzeit durchgeführt, über Tage, in Live-Versuchsmäusen; Darüber hinaus zeigte das Protokoll die Möglichkeit, koronare Herzfunktionsstörungen, die zu einem frühen Zeitpunkt anwesend war und mit Mangel an myokardialen Perfusion assoziiert zu erkennen. Diese Methode könnte letztlich als klinischer Parameter bei kardiovaskulären Risikostratifizierung und / oder Beurteilung Reaktion auf therapeutische Intervention...

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Offenlegungen

Die Autoren berichten über keine Offenlegungen.

Danksagungen

Wir danken Fred Roberts für die vorbildliche technische Unterstützung und schätzen auch die Hilfe des Histologie-Kerns im Beth Israel Hospital. Wir danken dem Brigham Women's Hospital Cardiovascular Physiology Core für die Bereitstellung der Instrumente und der Mittel für diese Arbeit. Diese Arbeit wurde zum Teil durch einen Sundry Fund des Department of Medicine unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
EnthaarungscremeMiltex, Inc.Surgi-Prep24 Stunden vor der Bildgebung auftragen
IsofluranBaxter International Inc.NDC 10019-773-402-3 % für Induktion und 1-1,5 % für Erhaltung; Herzschläge werden bei über 500 Schlägen pro Minute gehalten.
Hochfrequenz-UltraschallFUJIFILM VisualSonics, Inc.Vevo 2100
Mechanischer Hochfrequenz-WandlerFUJIFILM VisualSonics, Inc.MS250, MS550D, MS400

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