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Methodenartikel

Synthese von Poly (

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DOI:

10.3791/52813

⸱

27. Februar 2016

 ,  ,  , 
1Department of Mechanical Engineering, Pohang University of Science and Technology (POSTECH), 2School of Interdisciplinary Bioscience and Bioengineering (I-Bio), Pohang University of Science and Technology (POSTECH)

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Wir präsentieren ein Protokoll zur Synthese von Janus-Mikrohydrogelen, die vollständig aus dem gleichen Basismaterial, Poly(N-isopropylacrylamid) (PNIPAAm), bestehen, mit einer klar kompartimentierten Struktur, die auf der Phasentrennung einer übersättigten NIPAAm-Monomerlösung basiert. Die synthetisierten Janus-Mikrohydrogele weisen einzigartige Eigenschaften wie anisotrope Thermoreaktionsfähigkeit und organophile/hydrophile Belastbarkeit auf.

Zusammenfassung

Janus-Mikropartikel sind kompartimentierte Partikel mit unterschiedlichen molekularen Strukturen und/oder Funktionen auf jeder ihrer beiden Seiten. Aufgrund dieser einzigartigen Eigenschaft wurden Janus-Mikropartikel als neue Materialklasse anerkannt und erregten damit große Aufmerksamkeit in verschiedenen Forschungsbereichen. Die Vielseitigkeit dieser Mikropartikel wurde durch ihre Verwendung als Bausteine für die Selbstorganisation, elektrisch ansprechende Aktuatoren, Emulgatoren für Malerei und Kosmetik sowie als Träger für die Verabreichung von Medikamenten veranschaulicht. In dieser Studie wird ein detailliertes Protokoll vorgestellt, das explizit eine synthetische Methode zum Design neuartiger Janus-Mikrohydrogele beschreibt, die aus einem einzigen Basismaterial, Poly(N-isopropylacrylamid) (PNIPAAm), bestehen. Janus-Mikrotröpfchen werden zunächst über ein hydrodynamisch fokussierendes mikrofluidisches Gerät (HFMD) erzeugt, das auf der Trennung einer übersättigten wässrigen NIPAAm-Monomerlösung basiert, und anschließend durch UV-Bestrahlung polymerisiert. Es wurde festgestellt, dass die resultierenden Janus-Mikrohydrogele vollständig aus demselben Basismaterial bestehen, eine leicht erkennbare kompartimentierte Morphologie aufwiesen und eine anisotrope thermoaktive Reaktionsfähigkeit und organophile/hydrophile Belastungsfähigkeit aufwiesen. Wir glauben, dass die vorgeschlagene Methode eine neuartige Hydrogelplattform mit dem Potenzial für eine fortschrittliche Synthese von multifunktionalen Janus-Mikrohydrogelen einführt.

Einleitung

Hydrogele sind ein Netzwerk von hydrophilen Polymerketten. 1 Eine zunehmende Forschung auf dem Gebiet der Hydrogele hat zu bedeutenden Fortschritten geführt und ihre Ähnlichkeit mit biologischen Geweben aufgedeckt. Die Eigenschaften von Hydrogelen ermöglichen die Aufnahme großer Wassermengen unter Beibehaltung ihrer Struktur. Umweltgerechte Hydrogele wurden auch aufgrund ihrer Fähigkeit, als Reaktion auf äußere Reize reversibel zu quellen oder zu schrumpfen, ausgiebig untersucht. 2 Mehrere Auslöser, darunter Temperatur, 3-5 pH, 6,7 Licht, 8,9 elektrische Felder,10,11 und spezifische Moleküle wie Glukose12,13 wurden vorgeschlagen, um die geometrische Form von Hydrogelen zu steuern. Unter den vielen umweltverträglichen Hydrogelen, die derzeit verfügbar sind, weist Poly(N-isopropylacrylamid) (PNIPAAm), ein bekanntes thermoresponsives Hydrogel, eine Volumenschrumpfung oberhalb einer niedrigen kritischen Lösungstemperatur (LCST) von 32 °C auf.14 Eine aktuelle Studie von Sasaki et al. 15 berichteten über die faszinierende Flüssig-Flüssig-Phasentrennung von übersättigtem NIPAAm, dem Monomer von PNIPAAm. Diesem Bericht zufolge wurde übersättigtes NIPAAm mit einem 10-fachen molaren Überschuss an H2O aufgelöst und kurz darauf die Lösung in zwei flüssige Phasen getrennt, wenn sie bei einer Temperatur von über 25 °C stehen gelassen wurde; Im Gegensatz dazu wurde verdünntes NIPAAm unter den gleichen Bedingungen homogen gelöst.

Mikropartikel aus umweltverträglichen Hydrogelen sind faszinierende Kandidaten für Anwendungen in der Arzneimittelverabreichung,16,17 Katalyse,18 Sensorik,19,20 und Photonik. 21 Traditionelle Syntheseverfahren, einschließlich der Emulsionspolymerisation, werden verwendet, um Hydrogel-Mikropartikel mit Polydispersität herzustellen. 22,23 Bestimmte Anwendungen erfordern jedoch Mikropartikel mit einer engen Größenverteilung, z. B. um die Pharmakokinetik der Arzneimittelverabreichung zu stabilisieren. 24 Unregelmäßig geformte oder polydisperse embolische Mikropartikel aggregieren proximal zu Clustern, was zu chronischen Entzündungsreaktionen in embolischen Partikeln zur krebstherapeutischen Behandlung führt. 25,26

kg

Der mikrofluidische Ansatz steht an der Spitze der Forschung, da er Mittel zur Herstellung von Mikropartikeln mit engen Größenverteilungen und komplexen Formen darstellt. 27-31 Die Vorteile der Herstellung von Mikropartikeln in der mikrofluidischen Vorrichtung werden durch die geringe charakteristische Länge der mikrofluidischen Vorrichtung prädiktiert, die zu einer niedrigen Reynoldszahl führt. Im Gegensatz zur herkömmlichen Massenemulgierung, bei der Tropfen parallel gebildet werden, werden in mikrofluidischen Geräten hergestellte Mikrotröpfchen in Reihe erzeugt und anschließend unter Einwirkung von UV-Strahlung zu Mikropartikeln polymerisiert. Das Grundprinzip der Tröpfchenbildung mit Hilfe eines mikrofluidischen Geräts ist das Gleichgewicht zwischen der Grenzflächenspannung und der Scherkraft der Mantelflüssigkeit, die auf die Kernflüssigkeit wirkt.

Trotz der offensichtlichen Vorteile der mikrofluidischen Herstellung von Tröpfchen/Partikeln werden Janus-Tröpfchen/Partikel, die aus dem gleichen Grundmaterial bestehen, selten berichtet, da die innere Morphologie dieser Tröpfchen/Partikel im Allgemeinen durch die Diffusion und Störung der Kernflüssigkeiten gestört wird. Um diese intrinsische Einschränkung zu umgehen, berichteten zwei Gruppen kürzlich über die Herstellung der Janus-Mikropartikel durch den Einsatz der wärmeinduzierten Phasentrennung von kolloidalen Nanopartikeln und der UV-gerichteten Phasentrennung. 32,33

kg

Zu diesem Zweck berichten wir über einen mikrofluidischen Ansatz zur Synthese von Janus-Mikrohydrogelen, die vollständig aus einem einzigen Basismaterial bestehen, und erhalten ein Produkt mit klar unterteilter Morphologie. Unser Ansatz basiert auf dem primären Konzept der Flüssig-Flüssig-Phasentrennung von übersättigten NIPAAm-Monomeren. Es wurde festgestellt, dass die resultierenden Janus-Mikrohydrogele einzigartige Eigenschaften besitzen, einschließlich anisotroper Thermoreaktivität und organophiler/hydrophiler Belastbarkeit.

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Protokoll

1. Die Herstellung einer Masterform für die hydrodynamische Fokussierung Mikrofluidik-Gerät (HFMD) durch Lithografie

  1. Entwerfen Sie eine Photomaske für die HFMD (Abbildung 1a) unter Verwendung von computergestützten Konstruktion (CAD) Software gemäß dem Protokoll des Herstellers.
  2. Spülen eine 4 'Siliciumwafer mit Aceton, Isopropylalkohol (IPA) und deionisiertes (DI) Wasser zu organischem und anorganischem Staub von dem Wafer zu entfernen.
  3. Reinigen der Siliciumscheibe mit O 2 -Plasma bei 100 W Leistung für 5 min , um die Bindungsfestigkeit zwischen dem Wafer und SU-8 zu erhöhen.
  4. Spin-coat 4 ml des negativen Photoresist, SU-8 2150, auf den Wafer bei 3000 Upm für 30 sec mit einer Dicke von 150 um (b1 in Figur 1b) zu erreichen.
  5. Legen Sie die SU-8 beschichtete Wafer auf einer Heizplatte für 5 min bei 65 ° C, die Temperatur auf 95 ° C, und dann lassen Sie den Wafer auf der Heizplatte 30 min zu weich backen.
  6. Setze dasentworfen Photomaske über dem Wafer und setzen mit UV - Licht (260 mJ cm -2, 26 sec für 10 mW cm -2) in einem Mask Aligner (b2 in Abbildung 1b).
  7. Führen der Nachbelichtung auf einer Heizplatte Backen (65 ° C für 5 min und dann 95 ° C für 12 min).
  8. Entwickeln Sie die Wafer durch Eintauchen in ein SU-8-Entwicklerbades für 10 min und dann übertragen sie in frischen Entwickler für 5 Sekunden um eine saubere Oberfläche zu erhalten.
  9. Spülen Sie den Wafer für 20 Sekunden mit DI - Wasser und trocknen Sie sie 10 Sekunden lang mit N 2 -Gas (b3 in Abbildung 1b). Verwenden Sie die hergestellte Wafer als Masterform für Polydimethylsiloxan (PDMS) Gießen in Abschnitt 2.

2. Die Herstellung des HFMD durch PDMS Casting

  1. Verwenden Sie die strukturierten Wafer in Abschnitt 1 als Master-Form erhalten für PDMS Guss.
  2. Mischen Sie die PDMS Vorpolymer und ein Härtungsmittel homogen in einem Gewichtsverhältnis von 10: 1; beispielsweise verwendet werden 1 g Härter 10 g PDMS vorge Polymer.
  3. Gießen Sie die PDMS - Pre-Polymer in die Urform und entgast es für 1 Stunde in einer Vakuumkammer (b4 in Abbildung 1b).
  4. Platzieren Sie die Mutterform mit der PDMS Vorpolymer in einem Ofen bei 65 ° C für 3 Stunden.
  5. Schneiden Sie die gehärtete PDMS in der Größe eines einzelnen Chips ein scharfes Skalpell. das gehärtete PDMS Replik aus der Urform mit der Hand vorsichtig abziehen.
  6. Wiederholen Sie die Schritte 2.2 bis 2.5 eine identische PDMS Replik zu erhalten.
  7. Stanzen Einlass- und Auslasslöcher in eine der Repliken einen Locher mit einem etwas kleineren Durchmesser als der Außendurchmesser der Verbindungsrohrleitung verwendet wird.
  8. Bewerben Luft Plasmabehandlung auf die Klebefläche jedes Replikat eine Corona Anlage verwendet wird . 34
    Achtung: Verwenden Sie die Corona Anlage in einem Bereich mit guter Belüftung Ozon Ablagerungen zu verhindern.
  9. Drop-5 ul Methanol auf die Luft-Plasma-behandelten Flächen. Fein ausgerichtet zwei identische PDMS Repliken der HFMD von Hand Manipu- herzustellen nung und Ausrichtung prüfen über ein Mikroskop (b5 in Abbildung 1b).
    Hinweis: Die Luft-Plasma-behandelten PDMS Repliken ziemlich klebrig und schwer zu manipulieren. So wurden 5 ul Methanol wird an die Luft plasmabehandelte Oberfläche hinzugefügt als Schmiermittel fungiert.
  10. Legen Sie die HFMD in einem Ofen auf 65 ° C über Nacht um die Bindung zwischen zwei PDMS Repliken (b6 in Abbildung 1b) zu stärken. Bond zwei identische PDMS Repliken, die Höhe des Mikrokanals des HFMD zu erhöhen und in dem mikrofluidischen Kanal während des Betriebs ein Verstopfen von Mikrotröpfchen zu vermeiden.

figure-protocol-1
Abbildung 1: Überblick über die HFMD Herstellungsverfahren (a) Design - Parameter der Photomaske für die HFMD.. (B) Abbildung des Herstellungsverfahrens für die HFMD.ftp_upload / 52813 / 52813fig1large.jpg "target =" _ blank "> Bitte hier klicken, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

3. Herstellung von NIPAAm reichen (N-reich) und NIPAAm-armen (N-arm) Phasen durch Phasentrennung von Supersaturated NIPAAm

  1. Auflösen NIPAAm Monomer in entionisiertem Wasser bei aw / w-Verhältnis von 1: 1 unter Verwendung eines Vortex-Mischers; beispielsweise 10 g von NIPAAm in 10 ml DI - Wasser (erstes Bild von Figur 2a) aufzulösen.
    Hinweis: Wenn der NIPAAm Monomer vollständig bei Raumtemperatur gelöst, die Lösung trüb erscheint (zweites Bild von Figur 2a). Dieses Phänomen ist der erste Hinweis, dass die Löslichkeit induzierte Phasentrennung des übersättigten NIPAAm Monomer erfolgreich stattgefunden hat.
  2. Erlauben die Monomerlösung in einer vertikalen Position bei Raumtemperatur für mindestens 15 min ruhen. Die obere Phase ist die N-reiche Phase und die dichtere untere Phase ist die N-armen Phase (drittes Bild von Abbildung 2a). Die Dichten von the N-reiche und N-armen Phasen sind 0,93 ± 0,01 und 0,99 ± 0,01 g cm -3. 15
  3. Wenn die Schnittstelle der beiden Phasen trennt klar wird, extrahiert man vorsichtig 2 ml Monomerlösung aus den N-reichen und N-armen Phasen ohne diese Schnittstelle zu stören, indem mit Hilfe einer Pipette.
  4. Hinzufügen 4 mg N, N 'Methylenbisacrylamid (MBAAm) als Vernetzer und 4 mg 4- (2-hydroxyethoxy) phenyl- (2-hydroxy-2-propyl) keton als Photoinitiator zu dem extrahierten N-reiche und N -arme Monomerlösungen zur Herstellung von Kernflüssigkeiten 1 und 2 für die niedrige Vernetzerkonzentration (2 mg ml -1) Probe (b1 und b2 in Abbildung 2b).
  5. Wiederholen vorherigen Schritt 3.3 und fügen 80 mg MBAAm und 4 mg 4- (2-hydroxyethoxy) phenyl- (2-hydroxy-2-propyl) keton in jede der extrahierten N-reiche und arme N-Monomerlösung Kernflüssigkeiten herzustellen 1 und 2 für die hohe Vernetzerkonzentration (40 mg ml -1) Probe (b3 und b4 in Figure 2b).
  6. Man löst 10 Gew% des Tensids in Öl Mineralöl die Hüllflüssigkeit (b5 in 2b) herzustellen.

figure-protocol-2
Fig . 2: Materialvorbereitung für Janus Microhydrogel Synthesis (a) Herstellung von N-reiche und N-armen Monomerlösungen durch Phasentrennung von übersättigten NIPAAm. (B) Einzelheiten zu den Materialien und Versuchsaufbau im Protokoll verwendet. Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

4. Synthese von Janus Microhydrogels die HFMD Verwendung

  1. Last 2 ml Kernflüssigkeiten 1 und 2 (b1, b2 oder b3, b4 in Bild 2b) und der Hüllflüssigkeit (b5 in 2b) in drei separate 3 ml Spritzen.
  2. Montieren Sie die Spritzen in die Spritzenpumpen und schließen jede Spritze mit dem entsprechenden Fluideinlass des HFMD mit Schlauch (Abbildung (b). Schlauch Verwenden Sie den Fluidauslass der HFMD zu einem Sammelbehälter zu verbinden.
  3. Stellen Sie die Spritzenpumpen und infundieren Kernflüssigkeiten 1 und 2 und Hüllfluid mit Strömungsgeschwindigkeiten von 2, 2, und 10 & mgr; l min -1.
  4. (Optional) Tune die Strömungsgeschwindigkeit des Kern Fluide 1 und 2 die relativen Volumenverhältnisse von jeder Seite des Janus Mikrotröpfchenpropofol einzustellen.
  5. Positionieren Sie die UV-Lichtquelle senkrecht etwa 1 cm entfernt von der Sammelreservoir. Einschalten der UV-Lichtquelle und optisch überwachen die kontinuierliche Herstellung von Janus microhydrogels.
    Achtung: Verwenden Sie UV - Schutzbrille , wenn microhydrogel Produktion zu überwachen.
  6. Sammeln Sie die hergestellt Janus microhydrogels in eine konische Röhre und waschen Sie sie IPA verwenden. Zentrifuge dann das konische Röhrchen (780 g für 5 min) zu regeln diemicrohydrogels.
  7. Wiederholen Sie Schritt 4.6 mehrmals das Mineralöl rund um die Janus microhydrogels vollständig zu entfernen.
  8. Wiederholen Sie Schritt 4.6 aber die Verwendung DI Wasser mit einem Wasser-Tensid von 0,005% (v / v) anstelle von IPA die übrig gebliebenen IPA um die Janus microhydrogels zu entfernen.
  9. Lagern Sie vollständig gewaschen Janus microhydrogels in einem 10 ml-Fläschchen mit VE-Wasser.

5. Analyse der anisotropen Thermo-Ansprechempfindlichkeit von Janus Microhydrogels

  1. Verwenden Sie eine Pipette Janus microhydrogels aus Abschnitt 4 in einer 24-Well-Platte synthetisiert zu platzieren. Lassen Sie die microhydrogels für 15 Sekunden absetzen, bis eine Monoschicht an der Bodenfläche der Vertiefung gebildet ist.
  2. Erhalten Sie ein Bild des Janus microhydrogel bei 24 ° C ein aufrechtes Lichtmikroskop mit einem 5fach Objektivlinse verwendet wird.
  3. Stellen Sie ein thermoelektrisches Modul unter der Well-Platte und steuern die Spannung dieses Moduls die Temperatur der Lösung, die Janus Mikro zu erhöhenHydrogele auf 32 ° C.
  4. Erhalten Sie ein Bild des Janus microhydrogel bei 32 ° C nochmals um ein aufrechtes Lichtmikroskop mit einem 5fach Objektivlinse verwendet wird.
  5. Wiederholen Sie die Schritte 5,2-5,4 24-mal, wobei darauf geachtet, eine andere Janus microhydrogel für die statistische Analyse zu wählen.
  6. Von den 25 Bildern verschiedener Janus microhydrogels bei 24 und 32 ° C, messen Sie den Radius der PN-rich und PN-armen Teile der Janus microhydrogels Bildanalyse-Software gemäß den Anweisungen des Herstellers.

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Ergebnisse

Figur 3a zeigt eine schematische Darstellung des Versuchsaufbaus verwendet Janus microhydrogels über die HFMD zu synthetisieren. Die N-reiche und N-arme Phasen wurden präzise in die HFMD als Kernflüssigkeiten eingespritzt 1 und 2 und dann zusammengefügt und zerlegt in Janus Mikrotröpfchen an der Öffnung durch die Mantelflüssigkeit Mineralöl wegen der kapillaren Instabilität Rayleigh. Folglich besteht Janus Mikrotröpfchen von N-reiche und N-arme Phasen wurden erf...

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Diskussion

Zwei nicht mischbare Basismaterialien werden in der Regel verwendet, um die Janus microhydrogels zu synthetisieren. Bis vor kurzem bestehend Janus microhydrogels aus dem gleichen Grundmaterial wurden selten beobachtet , und die berichteten Janus microhydrogels keine klare interne Morphologie aufgrund der Störung durch die Mischbarkeit der Komponenten - Materialien verursacht. 35, 36 In diesem Protokoll zeigen wir ein Verfahren Janus microhydrogels bestehen vollständig aus dem einzigen Grundmaterial, PNIPAAm, ...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen Interessen haben.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch den Zuschuss der National Research Foundation of Korea (NRF) unterstützt, der von der koreanischen Regierung finanziert wurde (MSIP (Nr. 2014R1A2A1A01006527 und 2011-0030075).

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
SiliziumwaferLG Siltron4", TestqualitätWafer für die Herstellung von Masterformen
AcetonSamchun Pure ChemicalA0097Reinigung von Siliziumwafern
Isopropylalkohol (IPA)Daejung Chemicals & Metalle5035-4404Reinigung von Siliziumwafern
WasseraufbereitungssystemMerck MilliporeEMD Millipore RIOs Essential 5Vorbereitung von deionisiertem Wasser
O2 PlasmamaschineFemto ScienceVITA-AReinigung von Siliziumwafern
SU-8 2150 Negativ-FotolackMicroChemY111077 0500L1GLFotolack für die Herstellung von Urformen
HeizplatteMisung ScientificHP330D, HP150DBacken SU-8
SU-8 EntwicklerMicrochemY020100 4000L1PEEntwicklung des SU-8
Mask Aligner-Systems für PhotolithograpyShinu Mst Co.CA-6MPhotolithographie
Sylgard 184 Silikonelastomer-KitDow Corning1064891PDMS Guss
Labor Corona TreaterElektrotechnische Produkte Inc.Modell BD-20ACPDMS-Luftplasmabehandlung 
N-isopropylacrylamid (NIPAAm)Sigma-Aldrich415324-50GMonomer
N,N'-Methylenbisacrylamid (MBAAm)Sigma-Aldrich146072-100GVernetzer von NIPAAm
4-(2-hydroxyethoxy)phenyl-(2-hydroxy-2-propyl)keton, Irgacure 2959BASF55047962Photoinitiator von NIPAAm
ABIL EM 90Evonik BranchenTensid für Öl
Vortex-MischerScientific Industries Inc.Vortex-Genie 2Mischschlauch
Saint-GobainI.D. 1/32", O.D. 3/32", Wall 1/32"Verbindungsschlauch zwischen Spritzen und HFMD
UV-LichtquelleHamamatsuSpotlichtquelle LC8Polymerisation von NIPAAm auf PNIPAAm
Spritzen, NORM-JECT (3 ml)Henke-Sass Wolf GmbH22767Materialverladung
SpritzenpumpeKD ScientificKDS Modell 200Perfusion von Materialien
Tegitol Typ NP-10Sigma-AldrichNP10-500MLTensid für Wasser
Öl rot OSigma-AldrichO0625-25GFarbstoff für N-reiche Phase
Öl blau NSigma-Aldrich391557-5GFarbstoff für N-reiche Phase
Gelber LebensmittelfarbstoffEdentown F& BNAFarbstoff für die N-arme Phase
Grüner LebensmittelfarbstoffEdentown F& BNAFarbstoff für N-arme Phase
StromversorgungAgilentE3649AStromquelle für thermoelektrisches Modul
Thermoelektrisches ModulPeltierFALC1-12710T125Temperaturregelung
ZentrifugenmaschineLabogene1248RAbsetzen von Mikrohydrogelen
24-Well-PlatteSPL Life Sciences32024Reservoir für die Beobachtung
Optisches MikroskopNikonECLIPSE 80iOptische Beobachtung
BildanalysesoftwareIMT i-Solution Inc.iSolutions DTMessung des Radius
201109

Referenzen

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