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Methodenartikel

Protokoll für die Synthese von

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DOI:

10.3791/53789

⸱

19. Januar 2016

 , 
1Department of Chemistry, State University of New York at Stony Brook, 2Institute of Chemical Biology and Drug Discovery, State University of New York at Stony Brook

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Ein operativ einfaches Verfahren zur Synthese von ortho-trifluormethoxylierten Anilinderivaten über eine zweistufige Sequenz der O-Trifluormethylierung von N-Aryl-N-hydroxyacetamid gefolgt von thermisch induzierter intramolekularer OCF3-Migration wird berichtet.

Zusammenfassung

Moleküle, die Trifluormethoxy (OCF 3) Gruppenausstellung oft gewünschten pharmakologischen und biologischen Eigenschaften. , Einfache Synthese von trifluoromethoxylated Aromaten bleibt jedoch eine große Herausforderung in der organischen Synthese. Herkömmliche Ansätze leiden häufig unter schlechten Substratbreite oder erfordern den Einsatz von hochgiftigen, schwierig zu handhabenden und / oder thermisch labil Reagenzien. Hier haben wir ein benutzerfreundliches Protokoll für die Synthese von Methyl-4-Acetamido-3- (Trifluormethoxy) benzoat mit dem Report 1-Trifluormethyl-1,2-benziodoxol-3 (1 H) -on (Togni-Reagens II). Behandlung von Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) mit Togni Reagenz II in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cäsiumcarbonat (Cs 2 CO 3) in Chloroform bei Raumtemperatur, die Methyl-4- (N - (Trifluormethoxy) acetamido) -benzoat (2a). Dieses Zwischenprodukt wurde dann in das Endprodukt Methyl-4-acetamido-3- (trifluorome umgewandeltthoxy) benzoat (3a) in Nitromethan bei 120 ° C. Dieses Verfahren ist allgemein und kann zur Synthese eines breiten Spektrums von ortho -trifluoromethoxylated Anilin-Derivate, die als nützliche Synthesebausteine ​​für die Entdeckung und Entwicklung neuer Pharmazeutika, Agrochemikalien und funktionellen Materialien dienen könnte angewendet werden.

Einleitung

Die Trifluormethoxy (OCF 3) Gruppe hat eine tief greifende Auswirkungen auf das Leben und den Materialwissenschaften Forschung seit der ersten Synthese von Trifluormethyl Ether 1935 2 Aufgrund seiner einzigartigen Kombination aus hoher Elektronegativität gemacht (χ = 3,7) 3 und ausgezeichnete Lipophilie (Π x = 1.04), 4 die Trifluormethoxygruppe hat breite Anwendungen in der Medizin, der Landwirtschaft und Materialien der Industrie gefunden. 5-10, einfache Einführung des OCF 3 -Gruppe in organische Moleküle, insbesondere aromatische Verbindungen, bleibt eine der größten Herausforderungen in der Synthesechemie.

Im Laufe der letzten Jahrzehnte, die Bemühungen um dieser Herausforderung zu begegnen, führte zur Entwicklung von einer Handvoll von Transformationen für die Synthese von trifluoromethoxylated Arenen 5-7,9-11 Diese umfassen (i) Chlor / Fluor-Austausch am trichlorierte Vorläufern;. 1,12 17 (ii) deoxyfluorination von Fluorformiate; 18 (iii) oxidative fluorodesulfurization; 19-21 (iv) elektro Trifluormethylierung von Alkoholen; 22-25 (v) nucleophile trifluoromethoxylation; 26-30, (vi) Übergangsmetall-vermittelte trifluoromethoxylation Aryl Borate und Stannane; 31 und (vii aus armen Substratspektrum) radikale trifluoromethoxylation. 32,33 Dennoch sind viele dieser Ansätze entweder leiden oder erfordern den Einsatz von hochgiftigen und / oder thermisch labil Reagenzien. Daher wird aufgrund des Fehlens einer allgemeinen und benutzerfreundliches Verfahren zur OCF 3 -haltigen Verbindungen zu synthetisieren, wird das Potential des OCF 3 -Gruppe ist noch nicht vollständig in der Chemie genutzt.

Als Teil unserer Interesse trifluoromethoxylation Reaktionen, 34 beschreiben wir hier die ein zweistufiges Protokoll (dh Rest O -trifluoromethylation und thermisch induzierte OCF 3 -Migration) für die Synthese von Methyl-4-acetamido-3- (trifluormethoxy) benzoat (3a) aus Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a). Die Strategie ist einfach zu bedienen und für die Synthese einer breiten Palette von ortho -trifluoromethoxylated Anilinderivate.

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Protokoll

1. Vorläuferherstellung: Synthese von Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a)

  1. Reduktion von Methyl-4-nitrobenzoesäuremethylester.
    1. Hinzufügen 5,00 g Methyl-4-nitrobenzoesäuremethylester (27,6 mmol, 1,00 Äquivalente), 159 mg 5% Rhodium auf Kohlenstoff (Rh / C, 0,300 Mol-% Rh), und einen magnetischen Rührstab in einen im Ofen getrockneten 250 ml Zwei Halsrundkolben (bei 150 ° C für 18 Stunden getrocknet).
      HINWEIS: Die Reagenzien kann unter Umgebungsatmosphäre abgewogen werden. Allerdings muss die Reaktion unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
    2. Verbinden Sie ein Hals des Kolbens, um eine Stickstoff / Vakuumverteiler und die Kappe der andere Hals mit einem Septum. Haben drei vakuum Nachfüllzyklen (dh Pumpen der Luft aus der Flasche und Ersetzen des resultierenden Vakuums mit Stickstoffgas), um die Luft in dem Kolben durch Stickstoffgas zu ersetzen.
    3. Add 138 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF, 0,200 M) in den Reaktionskolben mit luftdichten Spritze. Kühlen und rühren Sie die Reaktions mixture bei 0 ° C für 15 min.
    4. Hinzufügen 1,47 ml Hydrazinmonohydrat (1,52 g, 30,4 mmol, 1,20 Äquivalente) tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei 0 ° C unter Verwendung eines luftdichten Spritze. Überwachen Sie die Reaktion unter Verwendung eines Dünnschicht-Chromatographie (TLC). Verwenden Hexan: Ethylacetat (EtOAc) (4: 1 v / v, Rf = 0,23) als Elutionsmittel gereinigt, um die TLC entwickeln.
    5. Wenn Methyl-4-nitrobenzoesäuremethylester vollständig verbraucht ist, filtern das Reaktionsgemisch durch ein kurzes Kissen aus Diatomeenerde (dh Celite, 5 g) in einer 60 ml frit Büchner-Trichter unter Verwendung von Vakuumfiltration. Das Filter mit EtOAc (20 ml x 3 Mal) waschen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, um das rohe Methyl-4- (N -hydroxyamino) benzoat, welches direkt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  2. Acetyl Schutz von Methyl-4- (N -hydroxyamino) benzoat
    1. Hinzufügen 2,55 g Natriumhydrogencarbonat (NaHCO 3, 30,4 mmol, 1,20 equiv), die alle das roheMethyl-4- (N -hydroxyamino) benzoat aus dem vorherigen Schritt erhalten wird, und einem Rührstab in einen im Ofen getrockneten 500 ml Zweihalsrundkolben.
    2. Cap One Hals mit einem Septum und schließen Sie einen anderen Ansatz zu einer Stickstoff / Vakuumverteiler. Haben drei vakuum Nachfüllzyklen, um die Luft in dem Kolben durch Stickstoffgas zu ersetzen.
    3. Add 138 ml wasserfreiem Diethylether (Et 2 O, 0,200 M) in den Reaktionskolben unter Verwendung eines luftdichten Spritze. Kühlen und rühren Sie die Reaktionsmischung bei 0 ° C für 15 min.
    4. Eine Lösung aus Acetylchlorid (2,17 ml, 2,39 g, 30,4 mmol, 1,20 Äquivalente) in wasserfreiem Et 2 O (138 ml, 0,220 M). Zugeben der Lösung zu dem Reaktionsgemisch bei 0 ° C unter Verwendung einer Spritzenpumpe mit einer Rate von 10,0 ml / Std.
    5. Am Ende der Zugabe filtriert man das Reaktionsgemisch durch ein kurzes Kissen aus Diatomeenerde (dh Celite, 5 g) in 60 ml frit Büchner-Trichter unter Verwendung von Vakuumfiltration. Das Filter mit EtOAc (20 ml x 3 Mal) waschen. Konzentrieren sich dieFiltrat im Vakuum am Rotationsverdampfer.
    6. Das Rohprodukt wird mit Flash-Säulenchromatographie unter 35 unter Eluieren mit Hexan: EtOAc (4: 1 bis 1: 1 (v / v)) (R f = 0,13, Hexane: EtOAc (4: 1 (v / v)), um 5,31 leisten g Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) -benzoat als hellgelben Feststoff (25,4 mmol, 92% Ausbeute).

2. Synthese von Methyl-4- (N - (Trifluormethoxy) acetamido) benzoat (2a)

  1. Hinzufügen von 2,00 g Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) (9,56 mmol, 1,00 Äquivalente), 311 mg Cs 2 CO 3 (0,956 mmol, 10,0 mol%), 3,63 g Togni Reagenz II (11,5 mmol, 1,20 equiv) und einem Magnetrührstab in einen ofengetrockneten 250 ml-Rundkolben in einer Glovebox (Stickstoffatmosphäre).
    ANMERKUNG: Diese Reaktion kann auch unter Verwendung von Schlenk-Techniken außerhalb der Glovebox erfolgen.
    Achtung: Reine Togni-Reagens II ist Schlag und Reibung empfindlich, offene Flammens sollte Funken und / oder Schleifen zu vermeiden. Weich und poliert Werkzeuge sollten für Manipulationen verwendet werden. Darüber hinaus sollte das Reaktionsgemisch hinter einem Sicherheitsschild gerührt werden. 36
  2. Hinzufügen 95,6 ml getrocknetem und entgastem Chloroform (CHCl 3, 0,100 M) in den Reaktionskolben.
  3. Kappe der Flasche mit Septum gegeben und das Reaktionsgemisch bei 23 ° C unter N 2 -Atmosphäre innerhalb oder außerhalb des Handschuhfachs 16 Stunden.
  4. Filtern der Reaktionsmischung durch ein Filtertrichter jede feste Rückstände zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers.
  5. Das Rohprodukt wird mit Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Hexan: Dichlormethan (CH 2 Cl 2) (7: 3 auf 0: 1 (v / v)) (R f = 0,44 (CH 2 Cl 2) gereinigt, 2,51 g Methyl-4- (N - (Trifluormethoxy) acetamido) -benzoat (9,05 mmol, 95% Ausbeute).
    HINWEIS: Togni-Reagens II ist bereit according zu den Literaturverfahren 37 und in der Glovebox Gefrierapparat bei -35 ° C gelagert, um seine Qualität über einen langen Zeitraum aufrechtzuerhalten. Diese Reaktion ist sauerstoffempfindlich. Obwohl alle Reagenzien können unter Umgebungsatmosphäre bei RT gewogen werden, ist die Entfernung von allem Sauerstoff aus dem Reaktionskolben kritisch. Getrocknet und entgast CHCl 3 wird durch Destillation aus CaH 2 unter Stickstoffatmosphäre, gefolgt von Ausführen einer drei Zyklen von dem Gefrier-Pump-Tau-Verfahren hergestellt.

3. Synthese von 4-Acetamido-3- (trifluormethoxy) benzoat über OCF 3 -Migration (3a)

  1. Hinzufügen 2,51 g Methyl-4- (N - (Trifluormethoxy) acetamido) -benzoat (9,05 mmol, 1,0 Äquivalente), einem Magnetrührstab und 9,05 ml MeNO 2 (1,00 M) in einem 50 ml Druckgefäß. Kappe der Behälter mit einem Schraubdeckel.
  2. Das Reaktionsgemisch wird bei 120 ° C hinter dem Sicherheitsschild 20 Std.
    Achtung: Unreine Nitromethanexplosiv, so sollte das Reaktionsgemisch hinter dem Sicherheitsschild gerührt werden.
  3. Kühle das Reaktionsgemisch auf RT.
  4. Übertragen der Reaktionsmischung in einen 100 ml Rundkolben.
  5. Konzentriere das Reaktionsgemisch im Vakuum am Rotationsverdampfer.
  6. Das Rohprodukt wird mit Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Hexan: EtOAc (9: 1 bis 7: 3 (v / v)) (R f = 0,51 Hexan: EtOAc (4: 1 (v / v)) gereinigt, 2,13 g Methyl-4-acetamido-3- (trifluormethoxy) benzoat (7,69 mmol, 85%).
    ANMERKUNG: Diese Reaktion kann unter Umgebungsatmosphäre durchgeführt werden. Stickstoffatmosphäre nicht erforderlich ist. Ein Rundkolben, der mit einem Wasserabscheider ausgestattet ist als Alternative Reaktionsvorrichtung verwendet werden.

4. Charakterisierung Neue Artikel

  1. Charakterisieren Sie alle neuen Verbindungen, die durch 1 H, 13 C-NMR-Spektroskopie und hochauflösende Massenspektroskopie und verwenden 19 F-NMR-Spektroskopiezur Charakterisierung von Verbindungen, die Fluoratome enthält. 34

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Ergebnisse

Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) wurde in 92% isolierter Ausbeute durch ein Zwei-Schritt-Verfahren synthetisiert (das heißt, die Verringerung Methyl-4-nitrobenzoat mit Hydrazin unter Verwendung von 5% Rh / C als Katalysator, um Methyl-4- (bilden N -hydroxyamino) benzoat, gefolgt von Acetyl Schutz des resultierenden Hydroxylamin). O- Trifluormethylierung von 1a mit Togni Reagenz II in Gegenwart einer katalyt...

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Diskussion

Aufgrund des Fehlens eines allgemeinen und benutzerfreundlichen Verfahrens zur Synthese von trifluoromethoxylierten Arenen sind viele OCF 3-haltige aromatische Verbindungen extrem teuer. 34 Unsere Strategie verdrängt eine breite Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen und ermöglicht einen einfachen Zugang zu verschiedenen trifluoromethoxylierten Arenen. Diese Verbindungen könnten als wertvolle Bausteine für die Entdeckung und Entwicklung neuer Pharmazeutika, Agrochemikalien und Materialien dienen.<...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen bestehen.

Danksagungen

Wir danken der State University of New York in Stony Brook für großzügige Start-up-Gelder zur Unterstützung dieser Arbeit. Wir danken auch TOSOH F-Tech, Inc. für die Bereitstellung des TMSCF3 Reagenzes für die Synthese von Togni Reagenz II.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
5 % Rhodium auf KohlenstoffAspira Scientific3008355 % Gew.-% Trockenbeladung
Hydrazin-MonohydratSigma-Alderich13696HMVReagenzqualität, 98 %
AcetylchloridAlfa Aesar1017688798 %
NatriumbicarbonatFisher Scientific134826Chemisch reines
CäsiumcarbonatAlfa Aesar1288799,9 %, Metallbasis
Togni Reagenz IIHergestellt nach dem Literaturverfahren (Ref. 37). Achtung: Reines Togni Reagenz II ist stoß- und reibungsempfindlich, behandeln Sie es mit großer Sorgfalt (siehe Ref. 36).
TetrahydrofuranBDHBDH1149-4LGDestilliert aus tiefviolettem Natriumbenzophenonketyl.
DiethyletherFisher Scientific148221Destilliert aus tiefviolettem Natriumbenzophenonketyl.
ChloroformFisherScientific 141739Getrocknet über CaH2 und destilliertes
NitromethanAlfa AesarJ03z053Getrocknet über CaSO4 und destilliertes
KieselgelSILICYCLE6051440-63 µ m (230-400 mesh)
CeliteEMD2012040674Nicht säuregewaschen

Referenzen

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Schlagwörter

TrifluoromethoxylierungTogni Reagenz IIC siumcarbonatFlash S ulenchromatographieNMR Spektroskopiehochaufl sende MassenspektrometrieFluor 19 NMRortho Trifluormethoxylierte AnilineMethyl 4 Acetamido 3 trifluormethoxy benzoatVakuumfiltration
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