Abstract
폐암 환자의 격리 된 폐문 및 외부 빔 방사선 요법 (EBRT) 다음 종격동 재발 (IMHR)이 일반적이다. 이 환자들은 많은 치료 옵션이없는 일반적으로 고식적 항암 화학 요법 또는 최선의지지 요법을 제공됩니다. 기관지 초음파 (EBUS)는 시스플라틴의 종양 내 주입을 -guided (ITC)는 이러한 환자에 대한 새로운 접근 방식이다. 절차는 수면 마취 하에서 수행된다. 병변은 EBUS를 사용하여 기관지에 위치되고, 22 게이지 바늘 EBUS 범위의 워킹 채널을 통해 전진 위치에 고정된다. 초음파 안내 하에서, 기관지 벽의 천공 바늘은 표적 병변에 이동된다. 니들 탐침이어서 제거되고 시스플라틴은 (40 밀리그램 / 40 mL)을 환부에 주입된다. 한 두 사이트는 세션 당 처리됩니다. 절차의 세부 사항은 용지의 프로토콜 섹션에 설명되어 있습니다. 우리 센터에서 50 사이트는 36 명에서 치료를 받았다(19 남성, 17 여성). 우리의 코호트의 평균 연령은 61.9 ± 8.5 세였다. 우리는 35 명, 41 사이트에 최종 분석을 수행 하였다. 35분의 11 (31 %)이 안정 또는 진행성 질환 (비 대응)을 가지고, 반면 35분의 24 (69 %)은 전체 또는 부분 반응 (대응)를 가지고 있었다. 전반적으로, 우리 그룹의 생존하지 않았다 것보다 훨씬 더 나은 생존을 갖는 반응했다 환자 8 개월 (6-11개월의 95 % CI)이었다.
Introduction
폐암은 모든 암 관련 사망의 5 일에 대한 남성과 여성 모두와 계정에서 전 세계적으로 가장 널리 퍼진 암이다. 그것은 0.87 1, 2의 경우 치사율이 있습니다. 초기 치료 후 재발 폐암 환자에서 대부분의 사망자를 차지한다. 재발 성 폐암에 대한 치료 옵션이 제한됩니다. 재발 성 폐암은 더 개입 (3)에 수용과 관용의 가능성을 감소 모두의 삶의 질에 상당한 교사 단선에 상당한 손상에 이르게 추가지지 요법이 필요합니다.
비소 세포 폐암 환자의 약 30 %는 방사선 사 후 국소 재발이있다. 이들 환자에 대한 치료 옵션은 제한적이며 10 % (5), (6)의 대물 응답 속도가 전신 화학 요법을 포함한다.반복 흉부 방사선이 가능하지만, 그 목적 완화 및 증상 완화 주로 연구되었다 질병 관해 3에 사용되지 않았다.
우리 기관에서, 기관지 내시경을 통해 액세스 격리 된 종격동 및 폐문 재발 (IMHR) 모든 환자는 시스플라틴의 기관지 종양 내 주사 (ITC)를 -guided 기관지 초음파 (EBUS)로 처리 하였다. 전신 화학 요법 및 / 또는 외부 빔 방사선 요법 (EBRT)와 동시 치료는 치료 종양 '재량권에 따라시켰다. 이 원고는 안전성, 유효성, 타당성, 그리고 우리의 기관에서 사용되는 프로토콜에 대한 자세한 방법을 강조한다.
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Protocol
EBUS-안내 시스플라틴으로 치료 모든 환자에 대한 자료를 검토 하였다. 플로리다 대학의 제도적 검토위원회는이 연구 (# IRB201400823)를 승인했다. 모든 데이터는 전향 적으로 수집하여 후 향적으로 분석 하였다. 다음의 등록 기준을 사용합니다.
1. 환자 선택
- 조직 검사에서 확인 된 비 - 소세포 폐암 (NSCLC) 또는 비소 세포 폐암 (SCLC)를 가지며, 조직 학적 확인 된 재발이 18에서 80 세 사이의 선택 환자. 6 개월 이상에 대한 폐문 및 종격동 구조 방사선의 적어도 50 GY을받은 환자를 등록. EBUS 및 원격 전이를 통해 액세스 할 수있는 폐문, 종격동 제한 재발 환자 및 주변 기관지 구조 (림프절, 결절 및 질량)를 포함한다.
- 멀티 징계 흉부 종양학 종양 보드에 이러한 모든 환자를 제시하고의 진행에 합의를 얻기다른 국소 치료 옵션의 부족으로 인해 tratumoral 시스플라틴. EBUS-안내 ITC 진행하기로 한 결정은 기관 흉부 종양학 종양 보드의 공동 추천해야한다.
2. 기관지 초음파 (EBUS)는 시스플라틴 주입을 -guided
- ITC에 대한 폐문, 종격동 및 주변 기관지 구조의 유연한 지경에 초음파 프로브에 내장 할 수 있습니다 실시간 시각화가 볼록 프로브 EBUS를 사용합니다.
- 환자는 절차 이전에 적어도 6 시간 동안 경구 음식과 액체 절제 있는지 확인합니다.
- 이전에 공개 된 문헌 9, 10에 기초하여, 세션 당 40 밀리그램의 최대 투여 량으로 1 ㎎ / ㎖의 농도로 수성 시스플라틴 용액을 만든다. 사용 직전 0.9 % NaCl 용액에서 동결 건조 시스플라틴 분말을 녹인다.
- 정맥 시작에서 덱사메타손 10 mg의 및 온단세트론 8 mg을 보내기절차의 닝은 메스꺼움을 방지합니다.
- 정맥 미다 졸람과 펜타닐을 사용하여 수면 마취와 절차를 수행 (IV). 절차 이전에 4 % 리도카인 분무 5 ㎖의 형태로 국소 마취를 사용한다.
- 미다 졸람의 2 밀리그램과 펜타닐 50 μg의의 IV 주입 함께 시작합니다. 환자마다 1-2 분을 재평가하고 달성 수면 마취를 유지하기 위해 추가 1 밀리그램 미다 졸람, 25 μg의 펜타닐 루스 줄 (최소한 눌려 의식을 환자에게 지속적이고 독립적 특허기도를 유지할 수 있도록 보호 반사 유지, 언어 적 명령 및 물리적 자극)에 응답 남아있다. 각각 펜타닐과 미다 졸람, 200 μg의 10 밀리그램의 최대 허용 용량을 초과하지 마십시오.
- 상기 심장 박동을 모니터링 연속 3 리드 심전도, 연속 맥박 산소 측정기, 호흡 속도 측정을 포함, 표준 모니터링을 사용합니다. 지역 ANEST를 제공합니다hesia 필요에 따라 보조 O 2.
- 기도의 성대를 통해 범위를 사전. 확인 대상 병변을 찾습니다.
- EBUS 프로세서를 켜고 생리 식염수 1-2 mL로 사용하여 범위의 끝에서 풍선을 팽창. 기도 벽에서 범위를 Flex와 병변을 찾습니다. 병변의 위치는 CT / PET 결과에 달려 있지만, 일반적인 위치의 일부 중 subcarinal 영역 좌우 paratracheal 영역과 좌우의 폐문 영역을 포함한다.
- 범위의 작업 채널을 통해 칼집에 수납 된 22 G EBUS 바늘을 배포하고 위치에 고정.
주 : 주사 부위에 대한 정확한 수술 좌표가 없지만, 일반적으로 처리 된 부위의 일부는 (내측 좌우 주 기관지의 교차점에서) 중 subcarinal 측 방향 우측 주 기관지의 오른쪽 paratracheal를 (포함 , 왼쪽 paratracheal) 오른쪽 상단 로브 구멍 위에서 (, (오른쪽 상단 로브 구멍 아래 측면 근위 기관지의 intermedius는에서) 오른쪽 폐문 및 좌측 폐문 (말초 기관의 접합과 대동맥의 아치와 왼쪽 폐동맥 사이의 왼쪽 주에서) 좌측 상엽의 교차점과 좌하 엽 기관지). - 실시간 초음파 유도 하에서, 기관지 벽에 구멍을 대상 병변에 바늘을 배치합니다. 니들 내에서 탐침을 제거하고 시간에 환부 10 ㎖ (1 밀리그램 / 시스플라틴 mL)에 시스플라틴을 주입. 시트 내의 바늘을 철회.
- 전반에 걸쳐 약물의 주입을 용이하게하기 위해 다른 위치에서 세션 당 네 개의 천공 각 병변을 치료. 펑크 당 시스플라틴 10 mg을 주입한다.
- 세션 당 두 개의 병변을 치료. 이상의 병변 세션 당 처리되는 경우, 40 mg를 초과하지 세션 당 총 투여 량과 시스플라틴 20mg을 각각 주입 사이트.
- 가공용에서 바늘을 제거범위의 NG 채널.
- 말초기도에서 추가 약물을 흡입하고, 기관 지경을 제거합니다.
- 환자가 병원 프로토콜에 따라 복구하고 같은 날에 그들을 배출 할 수 있습니다.
- 4 주 총 일주일에 한 번 (2.7-2.13 단계)에 시스플라틴 주입을 반복 (일 1, 8, 15, 22).
참고 : 처리되면, 특정 병변이 이후의 만남에 ITC와 재치료 고려해서는 안됩니다.
3. 포스트 분사
- 후속 흉부 컴퓨터 단층 촬영 (CT)이나 양전자 방출 단층 촬영 (PET / CT)에 의해 응답을 평가하는 8-12주 마지막 치료 세션 후 스캔. 치료의 사이트에서 재발과 종격동, 폐문의 재발, 또는 쇄골 포사과 지역 재발과 국소 재발을 정의합니다.
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Representative Results
응답은 8~12주 치료 후 후속 촬상하여 측정 하였다. 반응은 완전 관해 (CR), 부분 관해 (PR), 안정한 질환 (SD), 진행성 질환 (PD), 또는 8 RECIST 1.1 기준에 기초하여 응답을 평가할 수없는 것으로 분류 하였다. CR과 PR 환자는 조치로 간주하고, 나머지는 비 반응 군으로 분류 하였다. 이차 결과는 종양의 조직 학적, 재발의 크기, 동시 전신 요법에 따라 응답을 포함. 프로토콜의 부작용 가능성도 분석 하였다.
카플란 - 마이어 생존 곡선 확률을 추정하기 위해 사용 하였다. 비 반응 군에 비해 응답자의 생존과 PFS가 로그 등급 시험으로 비교 하였다. 응답 속도 및 기타 요인 사이의 연관은 피셔의 정확한 테스트를 사용하여 조사 하였다.
"1">도 1은 환자, 사이트 및 부위 - 특이 적 반응의 상세한 분포를 나타낸다. 최종 분석은 35 명, 41 사이트에 포함되어 있습니다. 환자의 69 %는 응답자 (35분의 24)으로 분류하고, 31 %는 비 대응 (35분의 11)이었다 하였다. 표 1은 다양한 서브 그룹 분석에 기초하여 상기 처리의 결과를 나타낸다. 응답자에 대한 10개월 비 조치에 대한 6 개월 (8-13개월의 95 % CI) (3-10개월의 95 % CI : 그룹의 평균 생존 기간은 (6~11개월의 95 % CI) 8개월했다 ); 이 차이는 0.029 (그림 2)의 p- 값과 통계적으로 유의 하였다. 도 3은 반응자 및 비 반응자 PFS 사이의 차이를 나타낸다.
그림 1 : 분석 된 환자와 그 성과의 수입니다. 환자의 수의 상세한 흐름도ITES는 처음에 처리하고 최종 분석을 위해 여기에 제시된 환자와 사이트의 수. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2 : 응답자와 비 응답자의 사이에 달에있는 전반적인 생존을위한 카플란 - 마이어 곡선. 이러한 곡선은 비 반응 군에 비해 치료에 반응 환자 통계적 유의 생존율을 보여 보여준다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3 : 무 진행 Survi에 대한 카플란 - 마이어 곡선응답자와 비 응답자의 사이에 달에 발. 치료에 반응 환자의 무 진행 생존에 통계적으로-상당한 개선이 있었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
| 응답자 | 비 응답자 | p 값 | ||
| 1 | 조직학 | 0.84 | ||
| - | Adenoca | 13 (72 %) | 5 (28 %) | |
| - | 편평 | 7 (58 %) | 5 (42 %) | |
| - | 작은 세포 | 3 (75 %) | 1 (25 %) | |
| - | 대 세포 | 1 (100 %) | 0 | |
| 이 | 동시 전신 수신 | 1 | ||
| - | 화학 요법 | 5 (63 %) | 3 (37 %) | |
| - | 방사 | 이 (100 %) | 0 | |
| - | 없음 | 17 (68 %) | 8 (32 %) | |
| 삼 | 병변의 크기 | 0.066 | ||
| - | <= 1cm | 8 (89 %) | 1 (11 %) | |
| - | 1.1-2 cm | 10 (83 %) | 2 (17 %) | |
| - | 2.1-3 cm | 3 (43 %) | 4 (57 %) | |
| - | > 3cm | 3 (43 %) | 4 (57 %) | |
| 표 1의 질문에 답변조직학 동시 전신 요법 및 크기에 기초하여, 시스플라틴과 ITC | ||||
표 1 : 몇 가지 선택 변수를 기반으로 시스플라틴에 대한 응답의 하위 그룹 분석. 종양의 조직 학적, 크기, 또는 동시 전신 요법에 따라 환자의 질문에 답변 통계적으로-유의 한 차이가 없었다.
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Discussion
우리의 원고는 더 많은 방사선이 옵션을 선택하지 않습니다 누구에 환자의 폐암의 고립 된 종격동 및 폐문 재발의 관리에 초점을 맞추고있다. IMHR의 발생 빈도는 약 9 % (11)이다. 다른 치료 방법은 고식적 항암 화학 요법, 더 많은 외부 빔 방사선 치료, 또는지지 요법 및 감시를 포함하여, 이러한 환자에서 시도되고있다. 우리 기관에서, 우리는 기관지 내시경에 의해 유도 종양 시스플라틴 이러한 환자를 치료.
지난 몇 년 동안 종양 화학 요법과 면역 요법에 대한 관심이 증가되고있다. 종양 덩어리로 화학 요법 제를 주입하는 잠재적 장점은 약물의 상당히 높은 농도 (6-10 시간)은 종양 덩어리 (12)에서 달성 될 수 있다는 것이다. 시스플라틴은 일반적으로 전신 화학 요법의 조합의 일부로서 폐암 치료에 사용되는 것외부 참조 "> 13, 14, 또한 머리, 목, 악성 간암 15 16 intralesionally 사용되고있다. 또한,이 폐색 식도암 (17)의 완화를위한 내시경 이용 및 위 종양 (18)에 주입하고있다.에 기초 사용 가능한 증거와 경험, 우리는 기관지 ITC에 대한 선택의 화학 요법 제로서 시스플라틴 (cisplatin)을 사용하기로 결정했습니다.
이 프로토콜의 중요한 단계는 적절한 환자의 선택을 포함한다. 모든 환자는 가슴에 고립 된 질병을 제시한다, 이전의 질병에서 필드 재발을 입증해야하며, 제한된 치료 옵션을 확인하기 위해 종합 종양 보드에서 논의되어야한다. 절차의 관점에서, 기능은 EBUS에서 재발의 위치를 식별하고 환부없이 안정적으로 바늘을 전진드 중요하다. 시스플라틴은 10 ㎖ 씩의 종양에 주입한다. 시도는 노드에 서로 다른 영역 4 개의 별도의 패스에서 40 mg의 주입해야합니다. 약물을 주입 한 후, 과잉 시스플라틴은 말초기도에서 흡입해야한다. 기관지 누공을 개발 우려로 인해, 같은 사이트에 대한 동시 방사선 치료는 권장되지 않습니다. 두 개의 사이트를 동일한 세션에서 처리 될 수있다. 더 이상의 사이트가 처리 될 경우, 각 사이트는 시스플라틴 20mg을 주사해야한다.
이전에 두 번째 라인 화학 요법으로 치료하는 화학 요법으로 치료 단계 III 또는 IV 병기의 비소 세포 폐암 환자에서 평균 생존 기간은 4-10개월 19, 20입니다. 그러나, 현재까지 연구 절연 문부 완전한 도즈 방사선 치료 다음 폐암 종격동 재발 환자 중 생존 들여다 없다. 8개월의 전체 중앙 생존 전n은 우리의 코호트는 기존의 문헌에 인용 된 숫자와 비교하고 최적의지지 요법 만에 비해 생존 혜택을 제안했다. 또한, 국부적 주입 시스플라틴 훨씬 더 허용 전신 화학 요법에 비해 더 적은 부작용을 갖는다.
회고전 디자인을 포함하여 우리의 연구에 몇 가지 제한이있다. 우리가 아주 잘 구조화 된 프로토콜을 가지고 있지만, 우리 기관의 성능의 외부 연구되지 않았습니다. 약물의 혈중 종양 농도는 분석되지 않은, 일부 환자의 결과를 혼동 수도 전신 치료를 받고 있었다. 그러나, 우리는 코호트에서 본 반응은 주로 국소 시스플라틴 주입 7 (12)에 기인 할 수 있다고 믿는다.
시스플라틴의 EBUS 유도 종양 내 주입은 ISOLAT 환자에서, 가능한 내약성, 잠재적으로 안전하고 효과적에드 폐문 및 지역화 치료 옵션을 사용할 수 없습니다 누구를 위해 폐암의 종격동 재발. 다기관 무작위 임상 시험은 또한 우리의 연구 결과를 검증하기 위해 수행되어야한다.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
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