Modifikation und Funktionalisierung der Guanidingruppe von Maßgeschneidert Precursors

Summary

Ein Protokoll für die Synthese von alkylmodifizierte Guanidine, basierend auf der Verwendung der entsprechenden Vorstufen dargestellt.

Abstract

Die Guanidingruppe ist eine der wichtigsten pharmakophorer Gruppen in der medizinischen Chemie. Die einzige Aminosäure, die eine Guanidingruppe tragende ist Arginin. In diesem Artikel ist eine einfache Methode zur Modifikation der Guanidingruppe in peptidische Liganden zur Verfügung gestellt, mit einem Beispiel für RGD-bindende Integrin-Liganden. Es wurde vor kurzem gezeigt , dass die unterschiedliche Modifikation der Guanidingruppe in diesen Liganden für die selektive Modulation des Subtyps ermöglicht (beispielsweise zwischen den Subtypen & agr; v und α5). Darüber hinaus wurde eine bisher unbekannte Strategie für die Funktionalisierung über die Guanidingruppe demonstriert und der Syntheseansatz wird in diesem Dokument überprüft. Die Modifikationen betreffen hier beschriebenen endständig (N _ω) alkyliert und Guanidin - Gruppen acetyliert. Für die Synthese, maßgeschneiderte Vorläufermoleküle synthetisieren, die dann zu einer Reaktion mit einem orthogonal ungeschützten Amin unterzogen werden, um die pre zu übertragen-modifizierte Guanidingruppe. Für die Synthese von alkylierten Guanidinen, basierten auf Vorläufer N, N '-Di-Boc-1H - pyrazol-1-carboxamidin wird verwendet acylierten Verbindungen zu synthetisieren, die Vorläufer der Wahl ein entsprechend acylierten Derivates von N - Boc - S ist - methylisothioharnstoff, die in ein- und zweistufigen Reaktionen erhalten werden können.

Introduction

Zu den am häufigsten vorkommenden pharmakophorer Gruppen in natürlichen Liganden ist die Guanidingruppe, die in mehreren Interaktionen beteiligt ist ^{1, 2.} Beispielsweise dient er als ein potenzieller vierfachen Wasserstoff-Donator in Wasserstoffbrücken-Wechselwirkungen und wird in der elektrostatischen Wechselwirkungen, wie Salzbrücken oder Kationen-π-Wechselwirkungen beteiligt. In der medizinischen Chemie ist diese Gruppe oft mit Drogen und Medikamenten - Kandidaten ^4, gefunden , obwohl sehr oft als Guanidin - Mimetika ^{5, 6.} D....

Protocol

Hinweis: Alle Reagenzien und Lösungsmittel wurden von kommerziellen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.

Achtung: Bitte lesen Sie alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (MSDS) vor dem Gebrauch. Bitte verwenden Sie geeignete Schutzausrüstungen , wenn chemische Synthesen durchführen (zB Dunstabzugshaube, Schutzbrille, Handschuhe, Kittel, in voller Länge Hosen und geschlossene Schuhe).

1. Synthese des Precursors Guanidinylierung

1. alkylierte Spezies
   1. methylierten Spezies
      1. Man löst 1,0 g N, N '-Di-Boc-1H

Results

Der cyclische Peptidvorläufer wurde als ein lineares Peptid synthetisiert, cyclisiert und orthogonal Dde-Schutzgruppe entfernt. Nach der Fällung wurde die Reinheit der Verbindung mit HPLC-MS (Figur 1) analysiert. Um den Fortschritt der Reaktion zu überwachen, wurde eine HPLC - Analyse durchgeführt , nachdem die 2-h Reaktionszeit (Abbildung 2).

Für größere Rückstände auf der Guanidingruppe, ist.......

Discussion

Der Vorläufer für Guanidinylierung ist ein orthogonal entschützt zyklische Peptid - Derivat, (c (OrnD (Ot Bu) Gf (N Me) V)), die durch ein Standard - Fmoc - Protokoll von Festphasen - Peptidsynthese (SPPS) synthetisiert wird. Ornithin wurde als orthogonal geschützten Derivat (Fmoc-Orn (Dde) -OH) verwendet, die mit Hydrazin in DMF nach der Cyclisierung des Peptidgerüstes entschützt werden können. Der Peptid-Vorläufer wird durch die Fällung der Verbindung und durch die anschließende Gefriertrock.......

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
N,N′ -Di-Boc-1H-pyrazol-1-carboxamidin, 98%	Sigma Aldrich	434167  ALDRICH
Triphenylphosphin, 99%	Sigma Aldrich	T84409  SIGMA-ALDRICH
Tetrahydrofuran, >99,5	Carl Roth	4745
Tetrahydrofuran wasserfrei, 99,8	Carl Roth	5182
Methanol wasserfrei, 99,8%	Sigma Aldrich	322415  SIGMA-ALDRICH
Diisopropylazodicarboxylat, 98%	Sigma Aldrich	225541  ALDRICH
Dichlormethan, für die Synthese, 99,5	Carl Roth	8424
Kieselgel für die Flash-Chromtaographie	Sigma Aldrich	60738  SIGMA-ALDRICH
n-Pentan, 99%	Carl Roth	8720
n-Hexan, 99%	Carl Roth	CP47
Ethylacetat, 99,5	Carl Roth	7338
Aminohexanol, 95%	Sigma Aldrich	A56353  ALDRICH
em>S-Methylisothioharnstoff-Hemisulfat, 98%	Sigma Aldrich	M84445 ALDRICH
Di-tert-Butyldicarbonat, 99%	Sigma Aldrich	205249  ALDRICH
em>N,N-Dimethylformamid, 99,8 %	Carl Roth	A529
N,N-Diisopropylethylamin, 99,5 %	Carl Roth	2474
Essigsäureanhydrid, 99 %	Carl Roth	4483
Chlortratylharz	Carbolution	CC11006
Fmoc-Gly-OH, 98 %	Carbolution
Piperidin, 99%	Sigma Aldrich	104094  SIGMA-ALDRICH
Fmoc-Orn(Dde)-OH	Iris-Biotech	FAA1502
HATU, 99%	Karbolution	CC01011
HOAt, 99%	Karbolution	CC01004
Fmoc-Val-OH	Karbolution	CC05028
2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, 97%	Sigma Aldrich	N11507  ALDRICH
2,4,6-Collidine, 99%	Sigma Aldrich	27690  SIGMA-ALDRICH
Mercaptoethanol, 99%	Sigma Aldrich	M6250  ALDRICH
Diazabicycloundecen, 98%	Sigma Aldrich	139009  ALDRICH
Fmoc-D-Phe-OH, 98%	Sigma Aldrich	47378  ALDRICH
Fmoc-Asp(OtBu)-OH, 98%	Karbolution	CC05008
Hexafluorisopropanol-Karbolution		CC03056
Diphenylphosphorylazid, 97%	Sigma Aldrich	178756  ALDRICH
TFA, 99,9%	Carl Roth	P088
Triisopropylsilan, 98%	Sigma Aldrich	233781  ALDRICH
Acetonitril, HPLC-Qualität	Carl Roth	HN44