Method Article

Mehrstufige Höhenverstellbarem Lithografie für Valved Mehrschichtige Mikrofluidiksysteme

DOI:

10.3791/55276

⸱

January 27th, 2017

 ,  , 
1Department of Bioengineering, Stanford University, 2Microfluidic Foundry, Stanford University, 3Department of Genetics, Stanford University, 4Chem-H Institute, Stanford University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Mehrschichtige mikrofluidische Geräte beinhalten oft die Herstellung von Urformen mit komplexen Geometrien für die Funktionalität. In diesem Artikel wird ein vollständiges Protokoll für die mehrstufige Fotolithographie mit Ventilen und variablen Höhenmerkmalen vorgestellt, die auf jede Anwendung abgestimmt werden können. Zur Demonstration stellen wir einen mikrofluidischen Tröpfchengenerator her, der in der Lage ist, Hydrogelkügelchen herzustellen.

Abstract

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Mikrofluidische Systeme haben leistungsfähige neue Ansätze für biochemische und biologische Analysen mit hohem Durchsatz ermöglicht. Es gibt jedoch nach wie vor eine Eintrittsbarriere für Nicht-Spezialisten, die stark von der Möglichkeit profitieren würden, ihre eigenen mikrofluidischen Geräte zur Beantwortung von Forschungsfragen zu entwickeln. Insbesondere fehlte die offene Verbreitung von Protokollen im Zusammenhang mit der Photolithographie, ein wichtiger Schritt bei der Entwicklung einer Nachbildung einer Form für die Herstellung von Polydimethylsiloxan (PDMS)-Geräten. Während die Herstellung von Siliziummastern mit einfacher Höhe in der Literatur ausführlich untersucht wurde, werden Fertigungsschritte für kompliziertere Photolithographiemerkmale, die für viele interessante Gerätefunktionalitäten erforderlich sind (wie z. B. Merkmalsrundung zur Herstellung von Ventilstrukturen, Einzelformstrukturierung mit mehreren Höhen oder Definition eines hohen Aspektverhältnisses), oft nicht explizit skizziert.

Hier stellen wir ein vollständiges Protokoll für die Herstellung von mehrschichtigen mikrofluidischen Geräten mit Ventilen und komplexen Geometrien mit mehreren Höhen zur Verfügung, die für jede Anwendung abstimmbar sind. Diese Herstellungsverfahren werden im Kontext eines mikrofluidischen Hydrogel-Bead-Synthesizers vorgestellt und demonstrieren die Herstellung von Tröpfchen, die Polyethylenglykol (PEG-Diacrylat) und einen Photoinitiator enthalten, die zu festen Kügelchen polymerisiert werden können. Dieses Protokoll und die begleitende Diskussion bieten eine Grundlage für Designprinzipien und Herstellungsmethoden, die die Entwicklung einer Vielzahl von mikrofluidischen Bauelementen ermöglichen. Die hier enthaltenen Details sollen es Laien ermöglichen, neuartige Geräte zu entwerfen und herzustellen und so eine Vielzahl kürzlich entwickelter Technologien ihren spannendsten Anwendungen in biologischen Laboratorien zuzuführen.

Introduction

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In den letzten 15 Jahren Mikrofluidik als Feld hat mit einer Explosion von neuen Technologien , die die Manipulation von Flüssigkeiten im Mikrometer - Maßstab 1 schnelles Wachstum erlebt. Mikrofluidik - Systeme sind attraktive Plattformen für Nasslabor Funktionalität , weil die kleinen Volumina das Potential haben , eine erhöhte Geschwindigkeit und Empfindlichkeit zu realisieren , während gleichzeitig die Durchsatz dramatisch steigern und Kosten reduziert werden durch Skalen 2, 3 nutzen. Mehrlagige Mikrofluidik - Systeme gemacht haben besonders erhebliche Auswirkungen in Hochdurchsatz - biochemische Analyse - Anwendungen wie Einzelzellanalyse 4, 5, 6, Analyse einzelner Moleküle (zB digitale PCR - 7), Proteinkristallographie 8, Transkriptionsfaktor - Bindungsassaysf "> 9, 10, und zelluläre Screening - 11.

Ein zentrales Ziel von Mikrofluidik - Geräte die Entwicklung von "auf einem Chip - Labor" war für die gesamte biochemische Analyse 12 in einem einzigen Gerät komplexe fluidische Manipulationen durchführen kann. Die Entwicklung von Mehrschicht - Weich - Lithographie - Techniken hat dazu beigetragen , dieses Ziel zu erreichen , indem die Schaffung von On-Chip - Ventile ermöglichen, Mischer und Pumpen für die aktive Flüssigkeiten in kleinen Mengen 13, 14, 15 zu steuern. Trotz ihrer Vorteile und Anwendungen aufweist, bleiben viele dieser mikrofluidischen Technologien weitgehend ausgespannt durch Nicht-Fachmann-Nutzer. Die weit verbreitete Annahme ist teilweise aufgrund der begrenzten Zugang zu Mikrofabrikationsanlagen, aber auch durch unzureichende Kommunikation von Herstellungstechniken eine Herausforderung gewesen. Dies gilt insbesondere, for mehrschichtige mikrofluidischen Vorrichtungen mit Strukturen für Ventile oder komplexe Geometrien: der Mangel an detaillierten, praktischen Informationen über wichtige Designparameter und Herstellungstechniken oft abschreckt neue Forscher aus sie sich auf Projekte, die Gestaltung und Erstellung dieser Geräte beteiligt sind.

Dieser Artikel zielt darauf ab, diese Wissenslücke zu adressieren, indem ein komplettes Protokoll für die Herstellung von mehrschichtigen mikrofluidischen Vorrichtungen mit Ventilen und variabler Höhe Features präsentiert, ausgehend von Konstruktionsparametern und Bewegen durch alle Fertigungsschritte. Durch die Fokussierung auf den ersten Photolithographieschritte der Fertigung, ergänzt dieses Protokoll andere Mikrofluidik - Protokolle 16 , die nachfolgenden Schritte von Geräten aus den Formen beschreiben Gießen und spezifische Experimente ausgeführt wird .

Mikrofluidik-Vorrichtungen mit monolithischer on-chip Ventile bestehen aus zwei Schichten: einer "flow" Schicht, wobei die interessierende Fluid in Mikro manipuliertKanäle und eine "Kontrolle" Schicht, in der Mikrokanäle Luft oder Wasser , das wahlweise eine Fluidströmung in dem Strömungsschicht 14 modulieren können. Diese beiden Schichten werden jeweils hergestellt auf einem separaten Siliziumform Master, der anschließend für Polydimethylsiloxan (PDMS) Replik Form in einem Prozess namens verwendet wird "Softlithographie 17." Um einen mehrschichtigen Vorrichtung zu bilden, werden jede der PDMS Schichten gegossen auf ihren jeweiligen Form Mastern und dann miteinander ausgerichtet, wodurch eine zusammengesetzte PDMS Vorrichtung mit Kanälen in jeder Schicht bildet. Ventile sind an Stellen gebildet, wo Strömungs- und Steuerkanäle einen kreuzen seitig und sind nur durch eine dünne Membran getrennt sind; Druckbeaufschlagung des Steuerkanals lenkt diese Membran den Strömungskanal und lokal verdrängt die Flüssigkeit (1) zu verschließen.

Aktive on-chip Ventile können auf verschiedene Weise hergestellt werden, abhängig von der gewünschten Endanwendung. Ventilekann entweder in einer "nach unten drücken" oder "Push - up" Geometrie konfiguriert werden, abhängig davon , ob die Steuerschicht oberhalb oder unterhalb der Strömungsschicht (Abbildung 1) ist 15. "Push-up" Geometrien für untere Schließdrücke und höhere Stabilität der Vorrichtung gegen Delamination erlauben, während "nach unten drücken" Geometrien ermöglichen die Strömungskanäle in direktem Kontakt mit dem gebundenen Substrat zu sein, den Vorteil, selektive Funktionalisierung oder Strukturierung der Substratoberfläche zu verleihen für die spätere Funktionalität 18, 19.

Die Ventile können auch entweder absichtlich undicht "Sieb" Ventile oder vollständig verschließbar sein, abhängig von der Querschnittsprofil des Strömungskanals. Sieve Ventile sind nützlich für die Perlen, Zellen oder andere macroanalytes Trapping 1, und über die Verwendung von typischen negativen Photolacke hergestellt (dh SU-8 - Serie), die have Rechteckprofile. Wenn ein Steuerkanal über diese Ventilbereiche unter Druck gesetzt wird, lenkt der PDMS - Membran zwischen der Kontroll- und Strömungsschicht isotrop in das Rechteckprofil des Ventils , ohne die Ecken Dichtungsfluidströmung zulässt , aber Makro Kalkpartikel Trapping (Abbildung 1). Im Gegensatz dazu vollständig verschließbaren mikrofluidische Ventile werden, indem ein kleines Stück abgerundet Photoresist an Ventilplätzen hergestellt. Mit dieser Geometrie Druckbeaufschlagung des Steuerkanals lenkt die Membran gegen die gerundete Strömungsschicht vollständig um den Kanal abzudichten, Anhalten Fluidströmung. Abgerundete Profile in der Strömungsschicht über das Schmelzen und Reflow von positiven Photoresist (zB AZ50 XT oder SPR 220) nach typischen Photolithographieschritte erzeugt. Wir haben bereits gezeigt , dass die Post-Reflow Höhen der Ventilbereiche ist abhängig vom gewählten Merkmalabmessungen 21. Dieses Protokoll zeigt die Herstellung beider Ventilgeometrien mitin einer Perlmühle Synthesevorrichtung.

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Abbildung 1: Mehrschichtige Mikroventil Geometries. Typische "Push-up" Gerätearchitekturen für Sieb und vollständig verschließbaren Ventilen vor (oben) und nach (unten) unter Druck. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Die Geräte können auch komplexe passive Funktionen wie chaotischen Mischern 13 und On-Chip - Widerstände 20 , die innerhalb einer Strömungsschicht Merkmale von mehreren unterschiedlichen Höhen erfordern. Um das zu erreichen haben eine variable Höhe Strömungsschicht, verschiedene Gruppen , darunter viele Verfahren eingesetzt Leiterplatte Ätzen 22, mehrschichtige PDMS Relief Ausrichtung 23 oder mehrstufiges photolithography 24. Unsere Gruppe hat mehrstufigen Photolithographie auf einem einzigen Form Master gefunden ein effektives und reproduzierbares Verfahren zu sein. Um dies zu tun, eine einfache Photolithographietechnik zu bauen dicke Kanäle negativer Photoresist (zB SU-8 - Serie Photolacke) in Schichten ohne Entwicklung zwischen dem Aufbringen jeder Schicht verwendet. Jede Schicht wird in negativer Photoresist gemäß seiner Dicke mit den Anweisungen des Herstellers 25 auf dem Silizium - Master gesponnen. Merkmale dieser Höhe werden dann auf die Schicht strukturiert , um eine bestimmte Transparenzmaske (Abbildung 2) befestigt unter Verwendung von auf eine Glasmaskenplatte und auf die zuvor gesponnenen Schicht vor der Belichtung ausgerichtet sind . In mehreren Schritten Photolithographie ist eine präzise Ausrichtung zwischen den Schichten kritisch an, um einen vollständigen variablen Höhe Strömungskanal bildet. Nach der Ausrichtung wird jede Schicht in einer Dicke abhängige post-exposure bake unterzogen. Ohne Entwicklung ist die nächste Schicht simlich wie strukturiert. Auf diese Weise können hohe Funktionen auf einem einzelnen Strömungs Wafer Schicht-für-Schicht durch die Verwendung von mehreren Masken aufgebaut werden. Durch Überspringen Entwicklung zwischen jedem Schritt können vorherigen Photoresistschichten verwendet werden , zusammengesetzte Höhenmerkmale zu erzeugen , 24 (dh zwei Schichten 25 um eine 50 & mgr; m - Funktion zu machen). Zusätzlich Kanalboden Features wie chaotisch Mischer Fischgrät - Nuten 13 können unter Verwendung von Schichten mit zuvor belichteten Funktionen vorgenommen werden. Eine letzte Entwicklungsschritt schließt den Prozess, einen Einstrom Wafer mit Merkmalen von variabler Höhe (Abbildung 3) zu schaffen.

Hier wird ein komplettes Protokoll für mehrstufige Photolithographie, die Beispiele aller erforderlichen Verfahren zur Herstellung On-Chip-Ventile und Strömungskanäle mit mehreren Höhen enthält, wird zur Verfügung gestellt. Dieses Herstellungsprotokoll wird in Zusammenhang mit einer Mehrschicht-Mikrofluidik-bead-Synthesizers vorgelegt, die Ventile und variab erfordertle-Höhe bietet für seine Funktionalität. Diese Vorrichtung umfasst T-Junctions in einem Ölmantel Wassertröpfchen zu erzeugen, On-Chip-Widerständen Strömungsraten durch Steuerung Poiseuille Widerstand, ein chaotisches Mischer zum Homogenisieren Tröpfchen Komponenten und beide dicht abschließende und Sieb Ventile automatisierte Abläufe zu ermöglichen, zu modulieren mehrere Reagenz Einbeziehung Eingänge. Verwendung mehrstufiger photolithographischen werden diese Merkmale jeweils hergestellt auf einer anderen Schicht gemäß Höhe oder Photoresist; die folgenden Schichten sind in diesem Protokoll aufgebaut: (1) Durchflussrundventilschicht (55 & mgr; m, AZ50 XT) (2) Durchfluss Low-Schicht (55 & mgr; m, SU-8 2050) (3) Durchflusshoch Schicht (85 & mgr; m, SU- 8 2025 30 um additive Höhe) und (4) mit Fischgrätmuster Grooves (125 & mgr; m, SU-8 2025 40 um additive Höhe) (Abbildung 3).

Hydrogelperlen können für eine Vielzahl von Anwendungen, einschließlich selektive Oberflächenfunktionalisierung für Downstream-Assays, Wirkstoffverkapselung verwendet werden, radiotracing und Imaging-Assays und Zell Inkorporation; Bislang hatten wir eine komplexere Version dieser Geräte spektral codierten PEG Hydrogelperlen Nanoleuchtstoffen enthält , Lanthanid - 20 herzustellen. Die Entwürfe hier diskutiert werden Zusätzliche Ressourcen enthalten für jedes Labor in ihre Forschungsanstrengungen zu verwenden, falls gewünscht. Wir gehen davon aus, dass dieses Protokoll wird eine offene Ressource für Spezialisten und Nicht-Fachleute gleichermaßen daran interessiert, Mehrlagige Mikrofluidik-Geräte mit Ventilen oder komplexen Geometrien stellen die Barriere für den Eintritt in die Mikrofluidik zu senken und die Chancen der Fertigung Erfolg erhöhen.

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Protocol

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1. Multi-Layer-Gerätedesign

HINWEIS: Eigenschaften verschiedener Höhen und / oder Photoresists sequentiell auf dem Wafer während verschiedener Herstellungsschritte hinzugefügt werden müssen endgültigen Verbund Funktionen zu erstellen. Daher Designs für jede einzelne Höhe und Photoresist aufgenommen werden auf einem Wafer auf ihre eigene Maske (Abbildung 4) gedruckt werden müssen.

  1. Laden Sie ein computergestütztes Design (CAD) Ausarbeitung Programm (zB AutoCAD Educational Version).
  2. Definieren Sie die 4 "Wafer-Bereich, der durch einen 4 Zeichnung" Kreis. Wafer - Designs (Abbildung 4, Zusätzliche Ressourcen) als ein Beispiel bereitgestellt.
  3. Innerhalb der 4 "Wafer Umriss grenzt Absetzvorrichtung 300 um Linienzug Rechtecke verwenden. Diese Gerätegrenzen für die Ausrichtung während der Photolithographie verwendet werden.
  4. Erstellen Sie verschiedene Schichten für jede unterschiedliche Höhe oder Photoresist für das endgültige Design benötigt (dh rund fließen, fließen niedrig, fließen hoch,und Kontrolle im Design), um das Bedienfeld Ebenen verwenden.
    1. Konstruktionsmerkmale eines bestimmten gewünschten Höhe auf der entsprechenden Schicht. Das Beispiel Entwurf zeigt 4 verschiedene aktive Schichten, jede mit ihrer eigenen Farbe (Abbildung 4).
      HINWEIS: Gerätegrenzen, globalen Text, und der Wafer Skizze sollte auf einer eigenen Ebene (dh 1-Negative in den Entwürfen) hergestellt werden, die später auf allen Ebenen für die globale Ausrichtung angezeigt. Merkmale verschiedener Photoresist (wie vollständig verschließbaren Ventilen, die mit positiven hergestellt werden müssen Resist) auf verschiedenen Ebenen, unabhängig von der Höhe erscheinen.
  5. Unter Verwendung geschlossen Null-Breite Polylinien, Design Gerätefunktionen innerhalb Gerätegrenzen hinweg.
    1. Betrachten wir Design - Parameter in Tabelle 1 Chancen für eine erfolgreiche Fertigung zu erhöhen.
    2. Für jede Höhe, wählen Sie die Ebene in der Ebenen-Panel und fügen Sie alle Funktionen dieser Höhe.
  6. BereitEntwürfe für Transparentfolien gedruckt, um den Grundmaskendatei (Zusätzliche Ressourcen), wobei jedes 4 "Wafer-Kreis eingeführt wird innerhalb eines 5" rechteckigen Rahmen verwendet wird. Jede Schicht wird auf einem separaten Transparentfolie für die sequentielle Zugabe jeder Photoresist-Schicht gedruckt werden.
    HINWEIS: Diese Grundmaske Datei stellt die endgültigen Designs für den Druck verwendet.
    1. Um Design abgeschlossen ist, schalten Sie alle Ebenen aus, außer 1-Negative und der AZ50 XT Ventilschicht. Kopieren Sie den gesamten Wafer mit der aktiven Schicht (dh Ventile) und der globalen Merkmale (dh., Gerätegrenzen).
    2. Öffnen Sie die Grundmaske Datei und fügen Sie diesen Entwurf in das Rechteck dem Titel AZ50 XT Ventile. Verwenden Sie den äußeren Wafer Grenze für die Ausrichtung und anschließend löschen Sie ihn nach dem Einfügen.
    3. Wiederholen Sie dies für den Rest der Schichten (zB im Beispiel Design: fließen Platz niedrig, fließen Platz hoch und Kontrolle). Beispiel Transparenz Dateien werden zur Verfügung gestellt (zusätzliche Ressourcen).
    4. Senden von Dateien an einen comHandels Druckerei (zB Fineline Imaging) zum Drucken auf Transparentfolie. Verwenden Sie 32.000 DPI für den Druck von> 10 & mgr; m Funktionen und bis zu 50.000 dpi für kleinere Features. Wenn Merkmale weniger als 7 & mgr; m benötigt werden, bestellen Sie eine Chrommaske anstelle einer Transparentfolie.

Tabelle 1: Designparameter und Vorschläge. Design-Überlegungen häufige Fehler bei der CAD-Design-Prozess von mikrofluidischen Systemen zu vermeiden. Bitte klicken Sie hier , um diese Tabelle anzuzeigen. (Rechtsklick zum Download bereit .)

2. Vorbereiten eines Wafer für Lithografie

HINWEIS: Diese Schritte zusätzlich in Tabellenformat in Tabelle 2 angezeigt.

  1. Im Reinraum oder einem bestimmten sauberen Bereich, sauber und entwässern einen 4 "Test-grade Silizium - Wafer (einseitig polished).
    1. Spülen Sie den Wafer gut mit Methanol.
      HINWEIS: Keine weiteren sind Reinigungsschritte bei Verwendung des SU-8-Haftschicht unten beschrieben erforderlich. Andere Haftschichten , die von diesem Protokoll abweichen (z. B. HMDS) oft erfordern eine gründlichere Reinigung, wie Piranha Ätzen.
    2. Föhnen mit N 2 oder Druckluft.
    3. Backen auf einer Aluminium Heizplatte bei 95 ° C für 10 min vollständig Lösungsmittel zu verdampfen.
  2. Fabrizieren eine einheitliche 5 & mgr; m dicke Schicht aus SU-8 2005 Haftung für nachfolgende Fotolackschichten zu verbessern.
    1. Legen Sie die gereinigte Wafer auf einem Spin - Coater, schalten Sie das Vakuum an die Drehfutter zu befestigen und wegblasen Staub mit N 2 oder Druckluft.
    2. Tragen Sie 1-2 ml SU-8 2005 negativer Photoresist in der Mitte des Wafers und Spin wie folgt: Spread: 500 min, 10 s, 133 rpm / s Beschleunigung; Stimmen: 3.000 Umdrehungen pro Minute, 40 sec, 266 rpm / s Beschleunigung.
    3. entfernen Waferund Soft bake durch Umschalten Wafer zwischen zwei Kochplatten eingestellt bei 65 ° C und 95 ° C gemäß dem folgenden Programm: 65 ° C: 2 min, 95 ° C: 3 min, 65 ° C: 2 min.
    4. Erlauben Wafer auf RT abkühlen.
    5. Platzieren Wafer in das Futter einer UV - Mask Aligner und belichten ohne Maske ( "Flutbelichtung ') für eine Gesamtenergieabgabe von 124 mJ (hier 20 sec bei ~ 6,2 mW / cm 2 Lampenintensität). Falls verfügbar, wählen Sie Modus harte Kontakt einen 300 um Wafer zu erreichen: Trennung maskieren.
    6. Entfernen Wafer und Post-Exposure Bake durch den Wafer zwischen zwei Platten Schalt eingestellt bei 65 ° C und 95 ° C wie folgt: 65 ° C: 2 min, 95 ° C: 4 min, 65 ° C: 2 min.

Die Herstellung von Abgerundete Valves

  1. Verwenden Sie Online - AZ50 XT Ventil Prädiktor Ressource 26 Schleuderdrehzahlen für die gewünschte Ventilabmessungen und Höhen zu planen.
    HINWEIS: Die folgenden Schritte werden Depoeine 55 & mgr; m-Schicht aus positivem Photoresist für Ventil Definition und Reflow-Runden sitzen.
  2. Platzieren Sie den Wafer auf einem Spin - Coater, schalten Sie Vakuum an die Drehfutter zu befestigen und wegblasen Staub mit N 2 oder Druckluft.
  3. Tragen Sie 2-3 ml AZ50 XT positiven Photoresist zur Mitte des Wafers. Spin wie folgt: Spread: 200 Umdrehungen pro Minute, 10 s, 133 rpm / s Beschleunigung; Besetzung: 1.200 Umdrehungen pro Minute, 40 sec, 266 rpm / s Beschleunigung; 3.400 Umdrehungen pro Minute, 1 Sekunde, 3.400 rpm / s Beschleunigung: Schnapp Spin Randwulst entfernen.
  4. In einem 5 "Petrischale, legen den Wafer vorsichtig nach unten und lassen Sie sich für 20 Minuten entspannen.
  5. Soft bake der Wafer auf einer Heizplatte: 65 ° C - 112 ° C, 22 min, 450 ° C / h Rampengeschwindigkeit.
  6. Entfernen Sie den Wafer und ließ über Nacht bei RT in einer Petrischale für Umgebungs Rehydrierung ruhen.
  7. Tape-Flow-Runde Transparenzmaske zu 5 "Glasplatte Druckseite nach unten (am nächsten Wafer) und laden in Maske Positionierer der UV-Mask Aligner. Expose den Wafer bis 930 mJ von UV in 6 Zyklen ( zB 6 Zyklen von 25 Sekunden bei ~ 6,2 mW / cm 2 Lampenintensität, 30 s Wartezeit zwischen den Aufnahmen).
  8. Entwickeln Wafer sofort in einem gerührten Bad von 25 ml AZ500k 1 getaucht: 3 Entwickler in 6 "Glasschale für 3-5 min oder bis Bad färbt sich violett und Merkmale ergeben.
    1. Entfernen Sie den Wafer und gründlich mit DI-Wasser.
    2. Beurteilen Sie Pre-Reflow-Höhe ein Profilometer (Taststiftkraft von 10,5 mg) verwendet wird.
      HINWEIS: Betreiben Sie das Profilometer gemäß den Anweisungen des Herstellers, sorgfältig die Kraft Stift Positionierung neben einem Feature-Kanal auf die gewünschte Schicht vor dem Profilieren. Einstellungen in diesem Protokoll verwendet wurden, waren die folgenden: Taststiftkraft 10,5 mg, Länge 1000 um, Geschwindigkeit 200 & mgr; m / s, Regime nach unten-up.
  9. Reflow hart backen den Wafer zu schmelzen und runden Ventil Eigenschaften, wie folgt: 65 ° C - 190 ° C, 15 h, 10 ° C / hr ramping Geschwindigkeit.
  10. Lassen Sie den Wafer auf RT abkühlen. Beurteilen Sie Post-Reflow Höhe ein Profi mitlometer (Taststiftkraft von 10,5 mg). Höhen von 55 & mgr; m ± 2 & mgr; m sollte für diese Vorrichtungsgeometrie erwarten.

3. Die Herstellung Höhenverstellbarem Merkmale in Tandem

  1. Fahren Sie mit variabler Höhe Fertigung mit dem entwickelten Wafer mit Durchfluss Low, Flow-Hoch und Herringbone Mixer Folien des Bead Synthesizer-Design.
  2. Zur Einstellung Protokoll für die Entwürfe, verwenden Herstellung Datenblätter 25 bis Belichtungsenergie, Schleuderdrehzahlen und backen Zeitparameter bestimmen, so dass für ± 5% Toleranz.
    Hinweis: Dieses Protokoll fabriziert ein 55 & mgr; m groß Durchfluss Low-Schicht unter Verwendung von SU-8 2050 negativer Photoresist über die Ventilfunktionen gesponnen.
  3. Legen Sie die gereinigte Wafer auf Spin - Coater, schalten Sie das Vakuum an die Drehfutter zu befestigen und wegblasen Staub mit N 2 oder Druckluft.
    1. Tragen Sie 1-2 ml SU-8 2050 negativer Photoresist zur Mitte des Wafers und Spin wie folgt: Spread: 500 min, 10 s, 133 rpm / sec Beschleunigung; Stimmen: 3.000 Umdrehungen pro Minute, 40 sec, 266 rpm / sec Beschleunigung. Spin Photoresist über entwickelte Ventilfunktionen.
  4. Legen Sie das gesponnene Wafer in 5 "Petrischale und lassen Sie sich für 20 min auf eine ebene Fläche entspannen oder bis zu jeder Streifen-Muster verblassen.
  5. Entfernen des Wafers und Weichbacken, indem auf zwei Kochplatten eingestellt bei 65 ° C und 95 ° C wie folgt: 65 ° C: 2 min, 95 ° C: 8 min, 65 ° C: 2 min.
  6. Erlauben der Wafer auf RT abkühlen.
  7. Kleben Sie die Flow-Low Transparenzmaske auf einem Quarz-5 "Glasplatte Druckseite nach unten (am nächsten zu dem Wafer) und laden in die Maske Positionierer der UV-Mask Aligner.
  8. Platzieren Sie den Wafer in UV-Mask Aligner Futter und unter Verwendung von Mikroskop-Okular oder die Kamera, sorgfältig ausrichten neue Flow-Low Layer-Features Runde Ventilschicht Funktionen zu fließen. Beginnen Sie mit dem Ausrichten horizontal, vertikal und Schwenkachsen der Gerätegrenzen an die Geräte Grenze Merkmale auf der Maske. Danach richten Quer Haar Features Wetteween Schichten. Schließlich bestätigen, dass das Ventil Merkmale schneiden Fluss Low verfügt, wo anwendbar.
  9. Expose bis 170 mJ UV - Ablagerung (28 sec bei ~ 6,2 mW / cm 2).
  10. Entfernen Sie den Wafer und Post-Exposure Bake von bei 65 ° C zwischen zwei Kochplatten gesetzt Schalt- und 95 ° C wie folgt: 65 ° C: 2 min, 95 ° C: 9 min, 65 ° C: 2 min.
  11. Ohne die Entwicklung, ermöglichen es dem Wafer auf RT abkühlen und auf die Herstellung von High-Flow-Schicht erfolgen. Diese Strömung Hohe Schicht wird 30 & mgr; m von Photoresist auf die unentwickelte 55 um Photoresist-Schicht hinzufügen in zuvor nicht belichteten Stellen 85 um Merkmale zu erhalten.
  12. Wiederholen Sie die Schritte 3,3-3,10 mit SU-8 2025 und die Durchflusshochebenenmaske mit diesen Änderungen für die Spin - Coating - Einstellungen: Spread: 500 min, 10 s, 133 rpm / s Beschleunigung; Stimmen: 3.500 Umdrehungen pro Minute, 40 sec, 266 rpm / sec Beschleunigung.
    1. Expose bis 198 mJ UV - Ablagerung (32 s bei ~ 6,2 mW / cm 2).
  13. Ohne developing, kann der Wafer auf RT abkühlen und auf die Herstellung von Chaotic Mixer mit Fischgrätmuster Schicht fortzufahren. Schluss Features in dieser Schicht eine Gesamthöhe von 125 & mgr; m haben: 55 & mgr; m von der Fluss Low - Schicht, 30 & mgr; m von der Fluss Platz Schicht und 40 & mgr; m von diesem Chaotic Mixer mit Fischgrätmuster Schicht (siehe Abbildung 3) und umfassen 35 & mgr; m Fischgrät - Nuten .
  14. Wiederholen Sie die Schritte 3,3-3,10 mit SU-8 2025 und die Herringbone Ebenenmaske mit folgenden Änderungen, um sicherzustellen , dass die Fischgrät - Rillen sind vollständig im Strömungs Hohe Kanal skizziert.
    1. Verwenden Sie die folgenden Soft backen Programm: 65 ° C: 2 min, 95 ° C: 7 min, 65 ° C: 2 min.
    2. Expose bis 148 mJ UV - Ablagerung (24 s bei ~ 6,2 mW / cm 2).
  15. Nachdem alle Schichten abgeschlossen wurden, entwickeln, indem der Wafer in einem gerührten Bad von 25 ml SU-8-Entwickler in einem 6 "Glasschale für 3,5 min Tauchen oder bis Merkmale deutlich hervorgehen. Dass featur prüfenes haben klar definierte Feature-Grenzen ein Stereoskop mit.
  16. Fest den Wafer backen alle Photoresist-Features auf einer heißen Platte zu stabilisieren, wie folgt: 65 ° C - 165 ° C, 2 h 30 min, 120 ° C / h Rampengeschwindigkeit.
  17. Beurteilen Sie Funktion Höhe in allen Schichten ein Profilometer (Taststiftkraft von 10,5 mg) verwendet wird.

4. Kontrolle Waferherstellung

  1. Sauber, dehydrieren und fabrizieren eine 5 um Haftschicht auf einem neuen 4 "Siliziumwafer, wie in Abschnitt 4.
  2. Fabrizieren eine 25 & mgr; m Kontrollschicht mit SU-8 2025 negativer Photoresist.
  3. Platzieren Sie den Wafer auf einem Spin - Coater, schalten Sie Vakuum an die Drehfutter zu befestigen und wegblasen Staub mit N 2 oder Druckluft.
  4. Tragen Sie 1-2 ml SU-8 2025 negativer Photoresist in der Mitte des Wafers und Spin wie folgt: Spread: 500 min, 10 s, 133 rpm / s Beschleunigung; Stimmen: 3.500 Umdrehungen pro Minute, 40 sec, 266 rpm / sec Beschleunigung.
  5. Entfernen Sie den Wafer und Weichbacken durch Umschalten zwischenzwei Kochplatten bei 65 ° C und 95 ° C wie folgt eingestellt: 65 ° C: 2 min, 95 ° C: 5 min, 65 ° C: 2 min.
  6. Erlauben der Wafer auf RT abkühlen.
  7. Richten Sie die Steuertransparenzmaske zu einem 5 "Glasplatte und laden in die UV-Mask Aligner.
  8. Platzieren Sie den Wafer in Futter von UV - Mask Aligner und belichten bis 155 mJ UV - Ablagerung (25 sec bei ~ 6,2 mW / cm 2 Lampenintensität).
  9. Entfernen Sie den Wafer und Post-Exposure Bake von bei 65 ° C zwischen zwei Kochplatten gesetzt Schalt- und 95 ° C wie folgt: 65 ° C: 2 min, 95 ° C: 6 min, 65 ° C: 2 min.
  10. Entwickeln Sie durch den Wafer in einem gerührten Bad von 25 ml SU-8-Entwickler in 6 "Glasschale für 1 min eingetaucht wird oder bis Merkmale ergeben. Überprüfen Sie verfügt über ein Stereoskop mit.
  11. Hartbacken des Wafers Photoresistmerkmale zu stabilisieren, wie folgt: 65 ° C - 165 ° C, 2 h 30 min, 120 ° C / hr ramping Geschwindigkeit.

5. Silan Wafer-Behandlung für Easy PDMS Lift-Off

  1. Legen Sie die fertigen Wafer in der Wafer-Rack innerhalb einer Glasglocke Vakuumexsikkator innerhalb einer Abzugshaube frei von Wasser oder wasserlösliche Reagenzien.
  2. Unter der Haube verwenden eine Pipette 1 Tropfen Trichlor anzuwenden (1 H, 1 H, 2 H, 2 H -perfluorooctyl) Silan (PFOTS) auf einem Glasobjektträger und Platz im Inneren des Exsikkator.
  3. Schließen Sie den Exsikkatordeckel und gelten Vakuum für 1 min.
  4. Nach 1 min drehen Vakuum ohne erneutes unter Druck setzen oder zu evakuieren Glocke aus.
  5. Lassen Sie die Mischung für 10 min, während aerosolized PFOTS Schichten Waferoberfläche sitzen.
  6. Öffnen Sie den Behälterdeckel Glocke und entfernen Wafer mit einer Pinzette. Legen Sie in eine Petrischale für PDMS Replik Formen. Entsorgen Sie silanbeschichtete Folien in der richtigen gefährlichen Abfällen.
    HINWEIS: Die Wafer beschichtet mit fluorierten Silane können hunderte bis tausende Male ohne erneute Behandlung verwendet werden. Eine Opferschicht von 1:10 PDMS kann nach dem ersten Silanbehandlung gegossen auf Wafern, gehärtet und verworfen e zu entfernenxcess Silangruppen von Waferoberfläche.

6. PDMS Replica Molding

  1. Fabrizieren mehrschichtige mikrofluidischen Geräte in einer "Push - up" Geometrie auf Glas nach den bestehenden Open-Access - Protokolle 16.
    HINWEIS: Ein detailliertes Protokoll kann zusätzlich auf der Website 27 zu finden.
  2. Bei Sichtprüfung sicherstellen, dass alle Ventile richtig Linien zu steuern ausgerichtet sind und alle Einlässe (sowohl auf den Fluss und Steuerschichten) vollständig, bevor Sie fortfahren gestanzt.

7. Herstellung von Hydrogel-Kügelchen aus Droplets

  1. Verbinden Schlauch (beispielsweise Tygon) beladen mit Wasser zu einem Strömungssteuersystem (zB Spritzenpumpen, fluidische Controller oder ein Open-Source - Magnetventilanordnung mit Behältern 28).
  2. Verbinden Metallstifte an Schläuche und eine Verbindung zum Geräteanschlüsse an der Steuerleitung Einlässe. Belüften Sie Gerätesteuerleitungen durch den Fluss cont Einstellungrol System der Wahl auf 25 psi für jede Zeile. Stellen Sie sicher, dass die Ventile schließen und wieder zu öffnen, durch Inspektion unter dem Mikroskop.
    Hinweis: Folgen Sie den Anweisungen des Herstellers für die Durchflusssteuerung der Wahl. In dieser Arbeit wird eine kundenspezifische Software-gesteuerten pneumatischen System übt Druck auf jeder Linie Magnetventile verwenden, die zwischen 25 psi Druckluft (unter Druck) und Atmosphärendruck (drucklos) hin- und herzuschalten. Details zu diesem System kann in Diskussion zu finden.
  3. Bereiten Sie benutzerdefinierte mikrofluidischen Druckbehälter für Reagenz und Ölbeladung.
    1. Mit Hilfe eines Push-Pin, Punsch zwei Löcher in der Spitze eines kryogenen Fläschchen Rohr, Kapillare PEEK Schlauch in ein Loch ein, und ein Metallstift mit dem Schlauch in das zweite Loch verbunden einzufügen.
    2. Siegel Schlauch an Ort und Stelle mit Epoxidharz. Trocknen lassen für 1 Stunde.
  4. Während des Wartens, in einem Mikrozentrifugenröhrchen, 3,9 mg LAP Photoinitiator in 100 & mgr; l DI-Wasser suspendieren ([LAP] = 39 mg / ml) Photoinitiator zur VorbereitungLösung für Polymerisation von Tropfen verwendet Perlen zu Hydrogel. Vor Licht schützen.
  5. In einem zweiten Reaktionsgefäß, fügen Sie 132 ul DI-Wasser, 172 & mgr; l PEG-Diacrylat, 12 ul LAP-Lösung und 85 & mgr; l HEPES-Puffer Hydrogel Tröpfchenlösung zu machen.
  6. Übertragen Sie das Hydrogel Tropfenlösung zur fertigen kryogenen Rohrkessel.
    HINWEIS: Additive für andere Anwendungen, wie beispielsweise Nanokristalle, magnetische Partikel oder biologische Moleküle können innerhalb des HEPES-Komponente enthalten sein.
  7. Den Schlauch des kryogenen Rohrkessel mit einer steuerbaren Druckquelle und schließen Sie das PEEK Schläuche an das Gerät Reagenz Einlass.
  8. Herstellung von 10 ml leichtem Mineralöl mit 2% v / v nichtionisches Tensid (zB Span 80) und 0,05% für EM90 Öltröpfchenemulsion. Filter mit einem 0,22 & mgr; m Spritzenfilter und Last 1 ml in ein zweites kryogenen Rohrkessel.
  9. Legen Sie PEEK Schlauch an der Geräteausgang für die Sammlung von Tröpfchen.
  10. Entfernen Sie die Luft bubbles aus der Vorrichtung durch unter Druck setzen Öl, Wasser oder PEG Mischung Einlässe (4 psi Betriebsdruck). Schalten Sie alle Ventile. ausschalten Sequenziell jedes Ventil in einer Fluidbahn nach 1 min oder bis keine Luftblasen durch die PDMS-Gerät durchdrungen haben. Zum Beispiel, um de-Blase Fischgrät-Mischer, schalten Ventile Einlass 1, Mix 1 und Mix Abfall. Dann Inlet drucklos 1, Mix 1 und Mix Abfall, bis alle Blasen verschwunden sind.
  11. Wenn das Gerät nach dem Entgasen wieder unter sein, entlüften Ro1 Ölventil und setzen Öldruck auf 10 psi.
  12. Stellen PEG Gemischdruck bis 9 psi, depressure Upstream-Ventile (Einlass 1, Drops 1) und bei Bedarf nachjustieren Tröpfchen der gewünschten Größe zu erzeugen. Die Tröpfchengröße kann über die Mikroskopie mit einer Kamera mit 50 Bildern pro Sekunde oder höher festgelegt werden.
  13. Wenn die Tröpfchen stabilisiert haben, positionieren Sie einen 5 mm Spot aus einer UV - Lichtquelle ( zum Beispiel ein UV - Punktaushärtung System mit Flüssigkeitslichtleiter (LLG) oder einem fokussierten UV LED) über die Polymerisation im Bereich der device und anzuwenden 100 mW / cm 2 UV (365 nm) von der UV - Quelle.
  14. Belüften Sie Wulst Sieb Ventil zu beobachten polymerisierte Perlen zu sammeln und sicherzustellen, dass Tröpfchen in Perlen verhärtet haben. Stellen Sie LLG als notwendig volle Polymerisation zu erreichen.
  15. Drucklos Wulst Sieb Ventil und sammeln Perlen in das Rohr durch Schlauchausgang PEEK.

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Results

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Hier zeigen wir die Herstellung von mit Ventil versehenen, variable Höhe mehrschichtigen mikrofluidischen Formen durch Vorrichtungen, die Erzeugung von Poly ethylenglykol (PEG) Hydrogelperlen aus Tröpfchen Herstellung (Abbildung 2). Eine Übersicht über das komplette Herstellungsprozess in Abbildung enthalten ist 3. Design unter Verwendung von Elementen aus früheren Arbeiten beschäftigt die Perle Synthesizer 4 Höhen in ...

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Discussion

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Diese Arbeit zeigt eine komplette mehrstufigen photolithographischen Protokoll für eine mehrschichtige Mikrofluidik - Vorrichtung mit Ventilen und variabler Höhe Geometrie , die für jede Anwendung mit einfachen Änderungen an Fertigungsparameter auf der Basis unserer Online - Tool 26 und die Anweisungen des Herstellers 25 abgestimmt werden kann. Dieses Protokoll soll mikrofluidischen Geräte über einfache, passive Schichtformen zu konstruieren wollen, mehrschichtige Photolit...

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Disclosures

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Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen Interessen haben.

Acknowledgements

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Die Autoren danken Scott Longwell für hilfreiche Kommentare und Bearbeitungen des Manuskripts und Robert Puccinelli für die Gerätefotografie. Die Autoren danken für die großzügige Unterstützung durch einen Technology Development Grant des Beckman Institute. K.B. wird durch ein NSF GFRP-Stipendium und die TLI-Komponente des Stanford Clinical and Translational Science Award to Spectrum (NIH TL1 TR 001084) unterstützt; P.F. würdigt ein McCormick and Gabilan Faculty Fellowship.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Materials
Mylar Transparenzmasken, 5"FineLine Plotting
5" QuarzplattenUnited Silica Kundenspezifische
4" Siliziumwafer, Test GradeUniversity Wafer452
SU8 2005, 2025, 2050 FotolackMicrochemY111045, Y111069, Y111072
Az50XT Integrierte MikromaterialienAZ50XT-Q
SU8 EntwicklerMicrochemY020100
AZ400K 1:3 EntwicklerIntegrierte MikromaterialienAZ400K1:3-CS
Pyrex 150 mm GlasschaleSigma-AldrichCLS3140150-1EA
Wafer-Petrischale, 150 mmVWR25384-326
Waferpinzette Elektronenmikroskopie Wissenschaften (EMS)78410-2W
Trichlor(1H,1H,2H,2H-perfluoroctyl)silan (PFOTS)Sigma-Aldrich448931-10G
2" x 3" ObjektträgerThomas Wissenschaftlich 6686K20
RTV 615 Elastomerbasis und Härter PDMS SetMomentive RTV615-1P
Tygon-Schlauch, 0,02" AußendurchmesserFischer Scientific 14-171-284
Kapillar-PEEK-Rohre, 510 μ m OD, 125 μ m IDZeusCustom360 μ m PEEK ist leicht erhältlich von Idex (Katalognummer: 1571)
Cyro 4 ml TubeGreiner Bio-One127279
Epoxy, 30 minPermatex84107
Metallstifte, 0,025" OD, .013" IDNew England Small TubeNE-1310-02
Poly(ethylenglykol) diacrylat, Mn 700Sigma-Aldrich455008-100ML
Lithiumphenyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphinat-Photoinitator Tokyo Chemical Industry Co.L0290Wir synthetisieren LAP in der Regel im eigenen Haus.
HEPESSigma-AldrichH4034-25G
Leichtes MineralölSigma-Aldrich330779-1L
Span-80Sigma-Aldrich85548
ABIL EM 90UPI Chem420095 
 
Name CompanyKatalognummer>Comments<
strong>EquipmentGleichwertige Ausrüstung oder selbstgebaute Setups funktionieren genauso gut
Mask AlignerKarl SüssMA6
ProfilometerKLA-TencorAlpha-Step D500
Spin CoaterLaurell TechnologiesWS-650-23Es kann jeder Spincoater verwendet werden, der 100-mm-Wafer aufnimmt
Vakuum-Exsikator, Bell-Jar-StilBel-Art420100000
OfenCole-PalmerWU-52120-02
UV-Spot-Härtungssystem mit 3 mm LLG-OptionDymax41015UV-LEDs, Xenon-Bogenlampen oder andere UV-Quellen gleicher Intensität funktionieren genauso gut
MFCS Microfluidic Fluid Control SystemFluidgentMFCS-EZSpritzenpumpen, kundenspezifische Pneumatik oder andere Steuerungssysteme können ebenfalls verwendet werden
Automatisiertes SteuerungsskriptingMATLAB
HotplateTory Pines ScientificHP30Jede Heizplatte mit gleichmäßiger Erwärmung (d.h. , Aluminium- oder Keramikplatten) ist ausreichend.

References

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