Summary
कम क्षेत्र फ्लोरीन-19 (19F) समय-डोमेन (TD) नाभिकीय चुंबकीय अनुनाद (एनएमआर) का उपयोग करके तैयार किए गए औषध उत्पादों में मादक पदार्थों की औसत सामग्री के उपाय करने वाली एक सरल और गैर-विनाशकारी तकनीक यहां प्रस्तुत की गई है । दवा उद्योग में दवाओं के विकास और विनिर्माण के लिए तकनीक को लागू किया जा सकता है ।
Abstract
यहां, हम एक हमारे समूह द्वारा विकसित प्रोटोकॉल का वर्णन है कि कम क्षेत्र फ्लोरीन-19 (19एफ) समय डोमेन (टीडी) परमाणु चुंबकीय अनुनाद (एनएमआर) का उपयोग करता है उनके तैयार दवा उत्पाद रूपों में fluorinated दवाओं की औसत सामग्री को मापने के लिए: गोलियां या कैप्सूल । इस विधि fluorinated दवाओं के लिए विशिष्ट है क्योंकि यह केवल फ्लोरीन की सामग्री का पता लगाता है, हस्तक्षेप से बचने excipients कि कमी फ्लोरीन. कम क्षेत्र का उपयोग कर fluorinated दवाओं की सक्रिय सामग्री को मापने के लाभ 19f टीडी-एनएमआर बनाम उच्च क्षेत्र 19f ठोस-राज्य (SS) एनएमआर विधि की सादगी कर रहे हैं; कम लागत; और तकनीक की गैर विनाशकारी प्रकृति, सभी बरकरार रूपों में वसूली नमूनों के साथ (उदा, पाउडर, गोलियां, और कैप्सूल), इस तकनीक को किसी भी प्रयोगशाला के लिए सस्ती बना रही है ।
हम बाजार पर उपलब्ध तीन fluorinated दवा उत्पादों के साथ विधि का परीक्षण किया है-cinacalcet, lansoprazole, और ciprofloxacin-15 से ५०० मिलीग्राम से लेकर खुराक के साथ. विश्लेषण के परिणाम, कम क्षेत्र 19एफ टीडी-एनएमआर द्वारा मापा, औसत दवा सामग्री के लिए रिपोर्ट लेबल दावों का समर्थन किया ।
सादगी और विश्लेषण की reproducibility के आधार पर, हम इस पद्धति की कल्पना किसी भी प्रयोगशाला में कार्यांवित किया जा रहा है, विनिर्माण संयंत्रों सहित, दवा उद्योग में एक प्रक्रिया विश्लेषणात्मक प्रौद्योगिकी (पैट) उपकरण के रूप में ।
Introduction
दवा उद्योग में, उनकी इकाई-खुराक रूपों में मादक पदार्थों की सामग्री (उदा., टेबलेट और कैप्सूल) को गुणवत्ता नियंत्रण और प्रदर्शन दिशानिर्देशों को पूरा करने के लिए लेबल दावे की सीमा के अंदर होना चाहिए । उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (HPLC) पारंपरिक विश्लेषणात्मक अपने तैयार रूपों में दवाओं की सामग्री एकरूपता को मापने के लिए इस्तेमाल किया तकनीक है । हालांकि, विधि लंबी और विनाशकारी है, इसके तैयार रूप में विश्लेषण करने से पहले उपयुक्त सॉल्वैंट्स का उपयोग कर दवा के विघटन की आवश्यकता है । यहां तक कि स्वचालन के साथ, प्रक्रिया 1-3 h प्रति नमूना, उपयुक्त विश्लेषणात्मकविधि1, 2, 3 के विकास के आधार पर ले सकते हैं । HPLC के अलावा, के पास अवरक्त (NIR) एक ही उद्देश्य के लिए इस्तेमाल किया गया है और एक पॅट उपकरण के रूप में, डेटा के chemometric विश्लेषण की आवश्यकता की चेतावनी के साथ, इसके कार्यांवयन लंबा और अधिक जटिल4बना । दोनों तकनीकों विश्लेषण के बाद खारिज दवा तैयार के साथ विनाशकारी हैं ।
इस पांडुलिपि में, हम पहले हमारे समूह द्वारा प्रकाशित एक पद्धति के कदम-दर-कदम प्रोटोकॉल का वर्णन5 उनके खुराक रूपों में fluorinated दवाओं की औसत सामग्री को मापने के लिए (उदा, गोलियाँ और कैप्सूल) का उपयोग कम क्षेत्र 19एफ एनएमआर. इन वर्षों में, दुनिया भर में नियामक एजेंसियों द्वारा तैयार किए गए दवा उत्पादों के रूप में अनुमोदित बाजार पर fluorinated दवाओं का प्रतिशत १९७० में 2% से बढ़ कर 25% से २०१३6में है । इसलिए, हम मानते है कि उनके द्वारा तैयार किए गए प्रपत्रों में fluorinated औषधों की सामग्री के गुणवत्ता नियंत्रण के लिए वर्तमान में उपलब्ध विधियों की तुलना में एक सरल किंतु अधिक विशिष्ट पद्धति विकसित करने की मांग है ।
फ्लोरीन युक्त दवाओं-19 (19f) अपने संरचनाओं में 19एफ एनएमआर द्वारा आसानी से पता लगाया जा रहा है अपने १००% बहुतायत और ८३% संवेदनशीलता के कारण प्रोटॉन7की तुलना में किया जा रहा है । 1एच टीडी-एनएमआर द्वारा प्रत्यक्ष माप उपयोगी नहीं है क्योंकि दोनों excipients और एपीआई प्रोटॉन है, और कुल प्रोटॉन संकेत दवा उत्पाद के सभी घटकों से आता है, यह प्रयोग दवा उत्पादों में एपीआई सामग्री को मापने के लिए अव्यावहारिक बना 1 ज टीडी-एनएमआर । इसलिए, 19एफ टीडी-एनएमआर का उपयोग कर fluorinated दवा उत्पादों की दवा सामग्री को मापने फ्लोरीन की कमी के कारण excipients के साथ कोई हस्तक्षेप का लाभ है । fluorinated दवा उत्पादों की औसत दवा सामग्री को मापने की हमारी कार्यप्रणाली का प्रदर्शन करने के लिए, हम तीन व्यावसायिक रूप से तैयार दवा उत्पादों अलग खुराक पर्वतमाला में फ्लोरीन युक्त का चयन किया । चित्रा 1 चयनित औषधियों की संरचनाओं को दर्शाया गया है, जहां उनमें से दो-cinacalcet एचसीएल8 और lansoprazole9-उनके संरचनाओं में एक trifluoromethyl (CF3) समूह है, जिसकी खुराक 15 से लेकर ९० मिलीग्राम, और तीसरा one-ciprofloxacin HCl मोनोहाइडे10 -शामिल है एक फ्लोरीन एटम एक खुशबूदार अंगूठी से जुड़े, एक ५०० मिलीग्राम खुराक के साथ ।
यहां, हम पद्धति का प्रदर्शन हम5 विकसित किया है quantitate के लिए fluorinated दवा उत्पादों की औसत दवा सामग्री का उपयोग कर एक कम क्षेत्र benchtop टीडी-एनएमआर साधन (२३.४ मेगाहर्ट्ज के लिए 1एच और २२.० मेगाहर्ट्ज के लिए 19एफ). हम भी दो सॉफ्टवेयर संकुल की तुलना (आरआई अंशांकन और Mnova सॉफ्टवेयर) है कि परिणामों की रिपोर्ट करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है ।
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Protocol
- उचित एनएमआर ट्यूबों में अंशांकन (पाउडर दवा पदार्थ या सक्रिय दवा संघटक (एपीआई)) के लिए नमूनों का वजन (२.५-, 3-, 5-, 10-, 18-, और 25 मिमी आयुध डिपो एनएमआर ट्यूबों) तक अंकन लाइन (एनएमआर जांच के लिए कुंडल की ऊंचाई), या ऊंचाई में लगभग 30 मिमी । सूचना है कि ऊंचाई जांच पर निर्भर हो सकता है ।
नोट: Cinacalcet एचसीएल Cinacalcet वाणिज्यिक गोलियों में दवा सामग्री निर्धारित करने के लिए अंशांकन के लिए उपयोग करने के लिए एक एपीआई का एक उदाहरण है । वजन पाउडर के घनत्व पर निर्भर करेगा । एचसीएल cinacalcet के मामले में एपीआई के वजन के आसपास है ७.२, ३.५, १.०, ०.३, ०.१, और ०.०७ जी जब 25 के लिए कुंडल की ऊंचाई भरने-, 18, 10, 5-, 3, और २.५ मिमी एनएमआर ट्यूबों, क्रमशः । - उपयुक्त एनएमआर ट्यूबों में तैयार की दवा उत्पाद के नमूनों (गोलियाँ या कैप्सूल) का वजन अंकन लाइन (एनएमआर जांच के लिए कुंडल की ऊंचाई), या ऊंचाई में लगभग 30 मिमी, के रूप में ऊपर संकेत दिया.
नोट: 25-या 18 मिमी ट्यूबों बड़े आकार के गोलियाँ/कैप्सूल या जब पर्याप्त तैयार दवा उत्पाद उपलब्ध है के लिए उपयुक्त हैं । छोटे टैबलेट्स/कैप्सूल या जब नहीं पर्याप्त तैयार दवा उत्पाद उपलब्ध है, लेकिन संकेत करने के लिए शोर अनुपात अभी भी माप के लिए पर्याप्त हो सकता है, 10 मिमी ट्यूबों का उपयोग करें । गोलियाँ सीधे उपाय, या अगर वांछित क्रश. उनके माप में बदलाव का कोई अवलोकन यहां देखा गया है, के रूप में चर्चा में उल्लेख किया ।- cinacalcet की बाजारू गोलिया तैयार करते समय, १५ ९०-25 मिमी एनएमआर ट्यूब (लगभग ९.२ ग्राम) में मिलीग्राम की गोलियाँ, ८०-25 मिमी एनएमआर ट्यूब में मिलीग्राम की गोलियाँ (लगभग ९.६ ग्राम), 18 मिमी एनएमआर ट्यूब में २२ ३०-मिलीग्राम की गोलियाँ (लगभग ४.२ ग्राम) , और २३ ६०-25 मिमी एनएमआर ट्यूब (लगभग ८.८ ग्राम) में मिलीग्राम की गोलियाँ.
- ट्यूनिंग एनएमआर उपकरण को 19 च
- एनएमआर साधन में स्थाई चुंबक के तापमान पर सभी माप बाहर ले । यहां, उपयोग ४० & #176; ग; कोई तापमान नियंत्रण के लिए उपलब्ध है 26 मिमी 19 F एनएमआर जांच यहां इस्तेमाल किया । २२.० मेगाहर्ट्ज की एक आवृत्ति पर सभी माप बाहर ले 19 F का उपयोग कर 23-मेगाहर्ट्ज ( के लिए 1 ज) एनएमआर साधन.
- जगह एक 25 या 26 मिमी एनएमआर ट्यूब के अंदर Teflon मानक नमूना है और यह चुंबक के अंदर जांच में जगह है । लगभग 5-10 मिनट के लिए equilibration के लिए अनुमति दें और के लिए साधन धुन 19 च. चय & #34; वत O1 & #34; के अधीन & #34; कमानों & #34; RINMR सॉफ्टवेयर में मेनू । माप को कम से 3 बार दोहराएँ और अंतिम मान ले O 1 पैरामीटर (आवृत्ति ऑफ़सेट).
- के अंशांकन 19 एफ ९० डिग्री पल्स
- उपकरण में उपलब्ध मानक स्वचालित अंशांकन अनुक्रम का उपयोग मानक Teflon नमूना के साथ एफ-19 के लिए ९० डिग्री पल्स जांचना. Select & #34; वत P90 & #34; के अधीन & #34; आदेश & #34; RINMR सॉफ्टवेयर में मेनू.
नोट: सामान्य रूप से, ९०-डिग्री पल्स अक्सर मापा जा करने की जरूरत नहीं है जब तक साधन प्रदर्शन नहीं कर रहा है या जांच कुछ समय के लिए इस्तेमाल नहीं किया गया है. ९०-डिग्री के साथ Teflon के लिए प्राप्त मूल्य 26 मिमी 19 F एनएमआर जांच यहां किया गया था ७.०५ & #181; s.
- उपकरण में उपलब्ध मानक स्वचालित अंशांकन अनुक्रम का उपयोग मानक Teflon नमूना के साथ एफ-19 के लिए ९० डिग्री पल्स जांचना. Select & #34; वत P90 & #34; के अधीन & #34; आदेश & #34; RINMR सॉफ्टवेयर में मेनू.
- एक बेहतर संकेत करने के लिए शोर अनुपात के लिए, एपीआई नमूना 25 मिमी एनएमआर ट्यूब में तैयार एफ-19 जांच के अंदर चुंबक में स्थापित जगह और इसे कम से equilibrate 10 min. के लिए दें
- उपाय टी 1 विश्राम के समय, साधन मैनुअल के निर्देशों का पालन, RINMR सॉफ्टवेयर से उलटा-वसूली के लिए एक मानक प्रयोग का उपयोग कर प्रत्येक एपीआई नमूने के लिए.
नोट: अनुशंसित प्रायोगिक मापदंडों 16 स्कैन एक ०.१ के साथ एकत्र कर रहे हैं-& #181; s समय आवास; 8 डेटा अंक; एक ९० डिग्री पल्स, जैसा कि ऊपर उल्लेख किया; और F-१९ २६-mm जांच के लिए 10 & #181; s का एक मरा हुआ समय । १०० & #181; s से 8 s तक विलंब की एक सरणी ( उदा., १०० & #181; एस, ५०० & #181; एस, 10 ms, १०० एमएस, ३०० ms, ७०० ms, 1 एस, 2 एस, 5 एस, और 8 एस) के साथ दवाओं के लिए CF 3 और देरी से १०० & #181; एस से 20 एस ( उदा. , १०० & #181; एस, ५०० & #181; एस, 1 ms, १०० एमएस, ५०० ms, 1 एस, 5 एस, 10 एस, 15 एस, और 20 एस) खुशबूदार अंगूठी से जुड़ी एक फ्लोरीन समूह के साथ दवाओं के लिए अनुशंसित है ।- RINMR सॉफ्टवेयर म, भार द & #34; invrec. exe & #34; पल्स अनुक्रम का चयन कर & #34; लोड & #34; के अधीन & #34; अनुक्रम & #34; और क्लिक & #34; खुला. & #34; जांचें कि मूल पैरामीटर्स पर क्लिक करके सही मान है & #34; A & #34; या चयन & #34; अर्ज & #34; के अधीन & #34;P arameters & #34; menu.
- Select & #34; लिपियों & #34; के तहत & #34; tools & #34; menu; एक विंडो पॉप अप होगा । & #34; T1. ris & #34; टैब चुनें और हरे तीर पर क्लिक करें; एक खिड़की के ऊपर पॉप जाएगा । उचित विलंब से विलंब सूची फ़ाइल का चयन करें या क्लिक करने के बाद सूची बनाएं & #34; खुला. & #34; एक बार विलंब सूची संतोषजनक होने पर, क्लिक करें & #34; ok. & #34;
नोट: एक विंडो में एकत्रित किया जाएगा सभी स्पेक्ट्रा के लिए एक फ़ाइल के निर्माण के लिए एक संकेत प्रदर्शित करेगा की गणना करने का आदेश T 1 मान । फ़ोल्डर और फ़ाइलों का स्थान और नाम उपयोगकर्ता तक हैं । - पर क्लिक करें & #34; Save & #34; उपकरण के लिए डेटा प्राप्त करना प्रारंभ करने और चयनित फ़ोल्डर में विलंब के लिए फ़ाइलों को स्वचालित रूप से सहेजने के लिए ।
नोट: RIMNR सॉफ्टवेयर टी 1 विश्राम curves बनाने और टी 1 विश्राम बार प्रत्येक मामले के लिए गणना करेगा । एक विंडो के साथ पॉप अप होगा t 1 विश्राम वक्र और समय स्थिरांक या t 1 मान . यहां, cinacalcet एचसीएल के लिए T1 के मूल्य २.४ s. था
- अंशांकन वक्र बनाने के लिए एपीआई नमूनों को मापने
- एक विशेष एपीआई के लिए चुंबक में एक अंशांकन नमूना जगह. Equilibrate छोटे ट्यूबों और बड़ा ट्यूबों के लिए 10 मिनट के लिए 5 मिनट की एक ंयूनतम के लिए नमूनों की जांच करें ।
- एक नि: शुल्क प्रेरण क्षय (फिड) या ठोस साधन मैनुअल में निर्देशों का पालन उचित मापदंडों के साथ (90x-90y फिड) प्रयोग प्राप्त करते हैं । RINMR सॉफ्टवेयर में लोड & #34; ठोस. exe & #34; (या & #34; फिड. exe & #34;) पल्स अनुक्रम का चयन कर & #34; लोड & #34; के अधीन & #34; अनुक्रम & #34; और क्लिक & #34; खुला. & #34;
नोट: अनुशंसित प्रयोग ठोस सामग्रियों के लिए ठोस है फास्ट-शॉर्ट टी 2 एस (आड़ा विश्राम समय) के साथ आराम । अनुशंसित प्रायोगिक मापदंडों १२८ स्कैन एकत्र कर रहे हैं, एक ०.१ & #181 के साथ; एस आवास समय, १,०२४ डेटा अंक, एक ९० डिग्री पल्स (७.०५ & #181; एस इस मामले में, calibrप्रेसवार्ता का उपयोग कर Teflon), और 19 F 26-mm जांच के लिए 10 & #181; s के एक मृत समय । CF 3 समूह और एफ के साथ दवाओं के लिए 20 एस एक खुशबूदार से जुड़ी समूह के साथ दवाओं के लिए ७.५ की रीसायकल देरी (अब टी 1 विश्राम बार के कारण) के मामलों के लिए इस्तेमाल किया गया है यहां प्रस्तुत, उनके टी के आधार पर 1 माप. - प्रत्येक एपीआई के लिए तैयार सभी नमूनों को मापने के बाद वे 5-10 मिनट के लिए चुंबक के तापमान के लिए equilibrated हर एपीआई नमूना के अंशांकन घटता उत्पंन करने के लिए कर रहे हैं । प्रत्येक प्रयोगात्मक रन करने के लिए एक विशिष्ट नाम दे रही है, एक फ़ोल्डर में डेटा सहेजें.
- प्रत्येक ट्यूब में राशि के आधार पर नमूनों के वजन प्रतिशत की गणना और सबसे बड़ी ट्यूब में एपीआई नमूना की शुद्धता पर विचार.
- एक समय में उन्हें एक उपाय करने के लिए चुंबक में पहले से ही तैयार तैयार दवा उत्पाद के नमूनों (गोलियाँ या कैप्सूल) जगह. Equilibrate छोटे एनएमआर ट्यूबों के लिए 5 मिनट के लिए या बड़ा एनएमआर ट्यूबों में नमूनों के लिए 10 मिनट के लिए नमूना है ।
- एक ही एनएमआर प्रयोग ( यानी , ठोस) के रूप में एक विशेष एपीआई के लिए नपे नमूनों के लिए समान शर्तों के साथ अधिग्रहण ।
- इन मामलों में, अंशांकन वक्र बनाने के लिए 5 से ३०० अंक से ठोस प्रयोग के क्षेत्र का चयन करें । डेटा तीन अलग तरीकों से विश्लेषण किया जा सकता है, के रूप में नीचे उल्लिखित ।
- री अंशांकन सॉफ्टवेयर खोलें । किसी विशेष API से फिड या ठोस फ़ाइलों को खोलने के लिए क्लिप प्रतीक पर क्लिक करके सभी ठोस डेटा को वापस लाएं । मापी गई सभी नमूनों के लिए, & #8220 के अंतर्गत भार प्रतिशत दर्ज करें; # क त क ' त क ' त क ' त क ' त क ' त क; अंशांकन वक्र बनाने के लिए औसत विधि का उपयोग करते हुए उपयुक्त क्षेत्र (5-300 अंक) का चयन करें (& #8220 के चिह्न को खोलें;D इसपलए एनएमआर data & #8221; परिकलन के लिए बिंदुओं की श्रेणी का चयन करने के लिए). अंशांकन वक्र सहेजें.
नोट: काल कॉलम मापा नमूनों में दवा का प्रतिशत प्रदान करेगा. - आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर में एक ही चयनित क्षेत्र (5-300 अंक) के साथ, अंशांकन वक्र बनाने के लिए फिट विधि का उपयोग करें । अंशांकन वक्र सहेजें । चरण 4.2.2 के रूप में समान निर्देशों का पालन करें ।
- सॉफ़्टवेयर ( उदा. , Mnova) खोलें । एक विशेष एपीआई से सभी ठोस डेटा खींचें और मानक नमूनों का वजन प्रतिशत दर्ज करें; मैनुअल निर्देश पर क्लिक करके पाया जा सकता है & #8220; साम & #8221; के अधीन & #8220; सहायता & #8221; menu. म & #8220; नत & #8221; मीनू, चय & #8220; समय डोमेन & #8221; और उसके बाद & #8220; Quantitation; & #8221; एक विंडो पॉप अप होगा । एकीकरण क्षेत्र का चयन करने के लिए नीला धन चिह्न पर क्लिक करें । उपयुक्त क्षेत्र (5-300 अंक) को एकीकृत परिमाण मोड का उपयोग करने के लिए अंशांकन वक्र का निर्माण ।
- अंशांकन वक्र सहेजें । तालिका में, प्रति नमूना केवल मानकों के लिए दवाओं के प्रतिशत दर्ज करें & #8220; एकाग्रता (x) & #8221; कॉलम और भार के तहत सभी नमूनों के लिए & #8220; जनसंचार (m) & #8221; स्तम्भ; अंशांकन नमूने लाल (चेक) में होना चाहिए । सुनिश्चित करें कि & #8220; सिगनल फंक्शन & #8221; है & #8220; y = s/m & #8221; (संकेत/ को सामांय करने के लिए । reproducibility और दोहराव के लिए
- , विभिन्न दिनों पर प्रत्येक नमूना 3 बार मापने के लिए और दोनों सॉफ्टवेयर संकुल में अंशांकन वक्र का निर्माण । अंशांकन वक्र फ़ाइलें सहेजें.
- गणना वजन प्रतिशत और औसत खुराक राशि प्रति गोली/Fluorinated एपीआई तैयार की दवा में दवा उत्पाद
- री अंशांकन सॉफ्टवेयर और औसत विधि से अंशांकन वक्र के लिए फ़ाइल का उपयोग करें । मापा गोलियाँ (या कैप्सूल) से एनएमआर डेटा पढ़ें और अंशांकन वक्र से तैयार की गोलियाँ या कैप्सूल में fluorinated एपीआई का वजन प्रतिशत निर्धारित करने के लिए उनके वजन दर्ज करें.
नोट: द & #8220; काल & #8221; कॉलम मापा नमूनों में दवा का प्रतिशत (अंशांकन और वाणिज्यिक गोलियाँ या unचचा) प्रदान करेगा. ध्यान दें कि O1 पैरामीटर अंशांकन नमूनों के लिए समान होना चाहिए और टेबलेट या कैप्सूल री अंशांकन सॉफ्टवेयर के लिए. - फ़िट विधि के साथ री अंशांकन सॉफ्टवेयर से अंशांकन वक्र के लिए फ़ाइल का उपयोग करें । मापा गोलियाँ (या कैप्सूल) से एनएमआर डेटा पढ़ें और अंशांकन वक्र से तैयार की गोलियाँ या कैप्सूल में fluorinated एपीआई का वजन प्रतिशत निर्धारित करने के लिए उनके वजन दर्ज करें. चरण 5.2.1 के रूप में समान निर्देशों का पालन करें । ध्यान दें कि O 1 पैरामीटर अंशांकन नमूनों के लिए समान होना चाहिए और टेबलेट या कैप्सूल री अंशांकन सॉफ्टवेयर के लिए.
- Mnova फ़ाइल का उपयोग करें और तैयार एपीआई के लिए अधिग्रहीत एनएमआर डेटा खींचें (या एक ही दिन में उन सभी को मापने). चरण 4.2.4 में दिए गए निर्देशों का पालन करें । तैयार गोलियाँ या कैप्सूल में अंशांकन वक्र से fluorinated एपीआई का भार प्रतिशत निर्धारित करने के लिए वजन दर्ज करें ।
नोट: तालिका में, अंशांकन नमूने लाल (चेक) और नीले (अनियंत्रित) में अज्ञात या वाणिज्यिक गोलियाँ/कैप्सूल में हो जाएगा । द & #8220; एकाग्रता (x) & #8221; स्तंभ लाल में अंशांकन नमूनों के मूल्यों के आधार पर नीले रंग में अज्ञात नमूनों की वाणिज्यिक गोलियों के लिए परिकलित मान दिखाएगा. ध्यान दें कि सॉफ़्टवेयर एक ही O1 पैरामीटर का उपयोग करने के लिए वजन प्रतिशत की गणना की आवश्यकता नहीं है । - नीचे समीकरण से औसत मूल्य के रूप में गोली या कैप्सूल प्रति fluorinated दवा की मात्रा की गणना ( डी = मिलीग्राम में एपीआई की खुराक, डब्ल्यू एनएमआर = एपीआई का वजन प्रतिशत अंशांकन वक्र से प्राप्त की, डब्ल्यू = कुल वजन का मापा गोलियाँ या कैप्सूल से आने वाली तैयार की दवा के वजन से तैयार उत्पाद, और एन = तैयार की गोलियाँ या माप के लिए इस्तेमाल किया कैप्सूल की संख्या) और सॉफ्टवेयर के आधार पर गणना मूल्यों के साथ तुलना अंशांकन घटता:
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- री अंशांकन सॉफ्टवेयर और औसत विधि से अंशांकन वक्र के लिए फ़ाइल का उपयोग करें । मापा गोलियाँ (या कैप्सूल) से एनएमआर डेटा पढ़ें और अंशांकन वक्र से तैयार की गोलियाँ या कैप्सूल में fluorinated एपीआई का वजन प्रतिशत निर्धारित करने के लिए उनके वजन दर्ज करें.
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Representative Results
हम कम क्षेत्र 19एफ टीडी-एनएमआर तीन वाणिज्यिक दवा उत्पादों के साथ परीक्षण किया है (cinacalcet, lansoprazole, और ciprofloxacin) fluorinated दवा उत्पादों की औसत दवा सामग्री को मापने के लिए । चित्रा 1 परीक्षण दवाओं की संरचनाओं से पता चलता है, फ्लोरीन परमाणुओं के स्थानों को प्रदर्शित.
हम कई बहुत सारे और खुराक रूपों का परीक्षण (यानी, 30, ६०, और ९० मिलीग्राम) cinacalcet गोलियाँ, ब्रांड नाम और lansoprazole कैप्सूल के जेनेरिक बहुत से एक खुराक फार्म (15 मिलीग्राम), और एक खुराक फार्म (५०० मिलीग्राम) और ciprofloxacin गोलियों का एक बहुत. cinacalcet के लिए एनएमआर संकेत क्षय (चित्रा 2), एक उदाहरण के रूप में, और तीन दवाओं के लिए अंशांकन घटता (आंकड़े 3 -5) आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर से प्राप्त किया गया औसत और फिट तरीकों का उपयोग कर और Mnova से परिमाण मोड का उपयोग कर । उन curves से डेटा भी triplicates माप (आंकड़े 3 -5) भर में अपने reproducibility की जांच करने के लिए, उत्कृष्ट रैखिकता और अच्छा reproducibility दिखा की साजिश रची गई । तीन दवाओं के लिए माप के परिणाम सारणीबद्ध (तालिकाएँ 1-3) होते हैं और तीनों औषधों के लिए लेबल दावों के साथ अच्छा अनुबंध दिखाते हैं.
नमूना तैयार करने पर प्रभाव का परीक्षण करने के लिए, ciprofloxacin की गोलियों का आधा कुचल दिया गया । तालिका 3 से पता चलता है कि बरकरार और कुचल गोलियाँ से औसत दवा सामग्री के परिणाम लेबल दावे के साथ अच्छी तरह से सहमत हैं, यह दर्शाता है कि माप प्रदर्शन करने के लिए गोलियों को नष्ट करने की कोई जरूरत नहीं है । इसके अलावा, यह दर्शाता है कि विधि गैर विनाशकारी है और नमूनों को उनके बरकरार रूपों में बरामद किया जा सकता है ।
भौतिक और रासायनिक रूपों की माप पर महत्व का निर्धारण करने के लिए, हम ciprofloxacin मुक्त आधार और एचसीएल मोनोहाइडे अंशांकन मानकों के रूप में इस्तेमाल के लिए बरकरार है और कुचल ciprofloxacin गोलियों में दवा की औसत सामग्री का निर्धारण । चित्र 6 उन परिणामों को दिखाता है । चित्र 6 एक परिणाम है जब ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे अंशांकन मानक (लाल डॉट्स) के रूप में इस्तेमाल किया गया था, और चित्रा 6बी ciprofloxacin मुक्त आधार (लाल डॉट्स) से पता चलता है दर्शाया गया है । चित्रा 6 में नीले डॉट्स बरकरार है और कुचल ciprofloxacin गोलियों के अनुरूप हैं । केवल चित्रा 6मेंएक करता है गोलियाँ और कुचल गोलियाँ में ciprofloxacin की औसत सामग्री लेबल दावे के साथ अच्छी तरह से सहमत हैं, यह दर्शाता है कि सही अंशांकन मानक ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे है. cipro टेबलेट्स, ciprofloxacin फ्री बेस, और ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे पर एक्स-रे पाउडर विवर्तन (XRPD) डाटा को XRPD पैटर्न (figure 7) के आधार पर उनके विभिन्न शारीरिक रूपों की पुष्टि के लिए रिकॉर्ड किया गया ।
चित्र 1 . lansoprazole, Ciprofloxacin हाइड्रोक्लोरिक एसिड मोनोहाइडे, और Cinacalcet हाइड्रोक्लोरिक एसिड की रासायनिक संरचनाओं ।
जॉन विले & #38; बेटों से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५ से पुनर्मुद्रित । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।
चित्र 2। एनएमआर संकेत के क्षय, Cinacalcet एचसीएल के लिए मापा, समय के साथ, विभिन्न डेटा उपचार दिखा.
(क) आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर औसत विधि, (ख) आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर फिट विधि, और (ग) Mnova सॉफ्टवेयर क्षेत्र विधि । 5-300 अंक से क्षेत्र सभी डेटा उपचार के लिए विश्लेषण के लिए इस्तेमाल किया गया था । जॉन विले & #38; बेटों से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५ से पुनर्मुद्रित । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।
चित्र 3। अंशांकन घटता (एनएमआर संकेत बनाम दवा का प्रतिशत) Cinacalcet एचसीएल के लिए, मुक्त आधार के रूप में गणना, तपसिल में प्रदर्शन किया माप से उत्पन्न.
(क) औसत मोड में आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर, (ख) में फ़िट मोड में अंशांकन सॉफ्टवेयर, और (ग) Mnova सॉफ्टवेयर क्षेत्र विधि । जॉन विले & #38; बेटों से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५ से पुनर्मुद्रित । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।
चित्र 4 . अंशांकन घटता (एनएमआर संकेत बनाम दवा का प्रतिशत) lansoprazole के लिए, तपसिल में प्रदर्शन किया माप से उत्पन्न.
(क) औसत मोड में आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर, (ख) में फ़िट मोड में अंशांकन सॉफ्टवेयर, और (ग) Mnova सॉफ्टवेयर क्षेत्र विधि । जॉन विले & #38; बेटों से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५ से पुनर्मुद्रित । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।
चित्र 5 . अंशांकन घटता (एनएमआर संकेत बनाम दवा का प्रतिशत) Ciprofloxacin एचसीएल एच2ओ के लिए, मुक्त आधार के रूप में गणना, तपसिल में प्रदर्शन किया माप से उत्पन्न.
(क) औसत मोड में आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर, (ख) में फ़िट मोड में अंशांकन सॉफ्टवेयर, और (ग) Mnova सॉफ्टवेयर क्षेत्र विधि । जॉन विले & #38; बेटों से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५ से पुनर्मुद्रित । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।
चित्र 6। एनएमआर डेटा.
दवा पदार्थ एक के प्रतिशत के एक समारोह के रूप में एनएमआर संकेतciprofloxacin के बरकरार और कुचल गोलियों के लिए नि: शुल्क आधार (नीले डॉट्स) का उपयोग करते समय (A) ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे (लाल डॉट्स) और (ख) ciprofloxacin मुक्त आधार (लाल डॉट्स) संदर्भ मानकों के रूप में । डेटा Mnova सॉफ्टवेयर का उपयोग कर उत्पंन किया गया था । जॉन विले & #38; बेटों से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५ से पुनर्मुद्रित । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।
चित्र 7 . एक्स-रे पॉवर विवर्तन डेटा.
ciprofloxacin फ्री बेस (top) के लिए एक्स-रे पावर विवर्तन डाटा, ciprofloxacin ड्रग प्रोडक्ट को cipro के रूप में टेबलेट्स (मिडिल), और ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे (बॉटम) से । जॉन विले & #38; बेटों से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५ से पुनर्मुद्रित । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।
तालिका 1. औसत और फिट तरीकों का उपयोग कर और Mnova सॉफ्टवेयर द्वारा आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर पैकेज द्वारा गणना उनके आंकड़ों के साथ, वाणिज्यिक गोलियों में Cinacalcet मुक्त आधार की गणना की खुराक । जॉन विले & #38; संस से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५, से पुनर्मुद्रित ।
तालिका 2. lansoprazole के ब्रांड नाम और जेनेरिक कैप्सूल में गणना की खुराक, उनके आंकड़ों से आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर पैकेज की गणना औसत और फिट तरीकों का उपयोग कर और Mnova सॉफ्टवेयर द्वारा. जॉन विले & #38; बेटों से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५ से पुनर्मुद्रित ।
तालिका 3. Ciprofloxacin जेनेरिक Cipro गोलियाँ और कुचल गोलियों की गणना, आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर पैकेज द्वारा गणना औसत और फिट तरीकों का उपयोग कर और Mnova सॉफ्टवेयर द्वारा उनके आँकड़े के साथ. जॉन विले & #38; बेटों से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५ से पुनर्मुद्रित ।
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Discussion
जैसे-जैसे अधिक fluorinated औषधियाँ बाजार में उपलब्ध होती जा रही हैं, हमने कम-फील्ड १९एफ टीडी-एनएमआर५का उपयोग करते हुए fluorinated औषध उत्पादों की औसत औषध सामग्री को मापने के लिए एक विशिष्ट और सरल पद्धति विकसित की है. हम तीन वाणिज्यिक दवा उत्पादों पर इस विधि का परीक्षण: cinacalcet एचसीएल युक्त गोलियाँ, lansoprazole युक्त कैप्सूल, और ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे युक्त गोलियाँ. इस विधि के फायदे excipients और उसकी सादगी में फ्लोरीन की कमी के कारण इसकी विशिष्टता है । हम cinacalcet और lansoprazole तैयार की दवाओं के लिए (या तो कैप्सूल या गोलियाँ) बरकरार योगों पर माप क्षमताओं का परीक्षण किया । हालांकि, ciprofloxacin तैयार की दवा के मामले में, हम नमूना तैयारी का मूल्यांकन करने के लिए बरकरार है और कुचल गोलियों का परीक्षण किया । दो सॉफ्टवेयर संकुल की तुलना पर ध्यान केंद्रित विधि के विकास का हिस्सा है, री अंशांकन (टीडी-एनएमआर डेटा के quantitation के लिए आम सॉफ्टवेयर) और Mnova सॉफ्टवेयर है कि टीडी एनएमआर डेटा प्रक्रिया कर सकते हैं की एक हाल ही में व्यावसायिक रूप से उपलब्ध संस्करण (Mnova में से एक है उच्च-फ़ील्ड एनएमआर डेटा संसाधित करने के लिए सामान्य सॉफ़्टवेयर पैकेज) । हमने परिणामों की रिपोर्ट करने और मानक व्यावसायिक office सॉफ़्टवेयर पैकेज़ों के साथ उनकी संगतता के लिए5में उनकी क्षमता पर दोनों सॉफ़्टवेयर पैकेज का मूल्यांकन किया ।
Cinacalcet8 एचसीएल (चित्रा 1) तीन खुराकों (30, ६०, और ९० मिलीग्राम, मुक्त आधार के रूप में हिसाब) में गोलियाँ के रूप में तैयार की है. हम उन तीन वाणिज्यिक खुराक हमारी 19एफ टीडी-एनएमआर पद्धति का उपयोग करने के लिए गोलियों में मुक्त आधार के रूप में cinacalcet की औसत मात्रा की गणना ताकत से कई बहुत से परीक्षण किया । cinacalcet एचसीएल के लिए अंशांकन वक्र्स तपसिल में उत्पन्न हुए थे, जैसा कि प्रोटोकॉलमें दर्शाया गया है, जो दो सॉफ्टवेयर पैकेज का उपयोग करते हुए अच्छा reproducibility (चित्रा 3) के साथ रैखिक अंशांकन वक्र प्रदान करते हैं । तालिका 1 उन परिणामों को दिखाता है जो परीक्षण किए गए खुराक के लिए लेबल दावे के साथ अच्छे मानक विचलन और प्रतिशत सापेक्ष मानक विचलन (RSD) मानों के साथ अच्छी तरह से सहमत होते हैं ।
Lansoprazole9 (चित्रा 1) एक 15 में बेचा मिलीग्राम खुराक तैयार की है, जो कम खुराक कैप्सूल योगों के लिए हमारी कार्यप्रणाली का परीक्षण करने के लिए एक मॉडल प्रणाली है । हम हमारे विधि का परीक्षण किया, जैसा कि ऊपर वर्णित है, और इस्तेमाल के रूप में प्राप्त नमूनों । के रूप में cinacalcet एचसीएल गोलियों के मामले में, अंशांकन घटता, triplicates के रूप में, रैखिक थे और अच्छा reproducibility (चित्रा 4) था. विश्लेषण के परिणाम बताते हैं कि खुराक का परीक्षण अच्छा मानक विचलन और प्रतिशत RSD मान (तालिका 2) के साथ लेबल दावे के साथ अच्छी तरह से सहमत है. Ciprofloxacin10 मोनोहाइडे हाइडरोक्लॉराइड (फिगर 1) Ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे युक्त टैबलेट्स में तैयार किया गया है, जिसमें ५००-एमजी की खुराक फ्री बेस के रूप में है । पिछले मामलों में के रूप में, तपसिल में अंशांकन घटता रैखिक थे, अच्छे reproducibility के साथ (चित्रा 5) । विश्लेषण के परिणाम बताते हैं कि खुराक का परीक्षण अच्छा मानक विचलन और प्रतिशत RSD मान (तालिका 3) के साथ लेबल दावे के साथ अच्छी तरह से सहमत है । इस मामले में, हम भी नमूना तैयारी के प्रभाव का निर्धारण करने के लिए बरकरार है और कुचल गोलियों का उपयोग विधि का मूल्यांकन किया. दोनों ही मामलों में, परिणाम लेबल दावे के साथ अच्छे समझौते में थे (तालिका 3), प्रदर्शन है कि औसत दवा सामग्री परिणाम बमुश्किल नमूना की तैयारी से प्रभावित हैं ।
हमारे विधि का उपयोग कर 19एफ टीडी-एनएमआर तैयार दवा उत्पादों में औसत fluorinated दवा सामग्री के उपाय, पाउडर, गोलियाँ, या कैप्सूल के रूप में अपने ठोस राज्यों से सीधे, किसी भी अन्य हेरफेर की जरूरत के बिना (जैसे, विघटन, के रूप में लिक्विड क्रोमैटोग्राफी (LC) तरीके) । इसलिए, सही रासायनिक और संदर्भ मानकों के सही भौतिक रूपों विश्लेषण के परिणामों पर उनके प्रभाव का निर्धारण करने के लिए मूल्यांकन किया जाना चाहिए. इस बिंदु को प्रदर्शित करने के लिए, हम ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे और अंशांकन मानकों के रूप में अपने मुक्त आधार के साथ ciprofloxacin के अंशांकन curves बनाया । मानक अंशांकन वक्र के लिए उपयोग किया जाता है जब मुक्त आधार था, तैयार की cipro गोलियों की माप १३७.८% और दवा पदार्थ के १३८.८% तैयार की गई पूरी और कुचल गोलियों में संकेत दिया, क्रमशः (आंकड़ा 6 के ग्राफ बी में प्रतिनिधित्व डेटा के रूप में नीले डॉट्स) । जाहिर है, ये परिणाम ६४.७% (तालिका 3) के आसपास ciprofloxacin मुक्त आधार के लेबल दावे से दूर हैं. ग्राफ का एक आंकड़ा 6 के लेबल का दावा है जब अंशांकन वक्र ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे (लाल डॉट्स) के साथ cipro और कुचल गोलियों को मापने के लिए किया जाता है के साथ सहमत परिणाम दिखाता है (नीले डॉट्स) । परिणाम के बीच अंतर गलत भौतिक और रासायनिक संदर्भ मानक नमूनों के लिए मुक्त आधार के रूप में इस्तेमाल किया रूपों के कारण कर रहे हैं । इस आकलन में ciprofloxacin फ्री बेस, ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे, और जेनेरिक cipro टैबलेट्स के XRPD पैटर्न की तुलना करके इसकी पुष्टि की गई । Ciprofloxacin फ्री बेस में अलग XRPD पैटर्न (figure 7) के कारण Ciprofloxacin एचसीएल मोनोहाइडे और cipro टैबलेट की तुलना में अलग क्रिस्टल फॉर्म है ।
जब अंशांकन के लिए सॉफ्टवेयर संकुल की तुलना, दोनों आरआई अंशांकन और Mnova संतोषजनक परिणाम का उत्पादन । Mnova और सांख्यिकीय और वैज्ञानिक रेखांकन और डेटा विश्लेषण, जो रिपोर्टिंग के लिए उपयोगी है के लिए अंय वाणिज्यिक कार्यालय सॉफ्टवेयर संकुल के साथ अधिक संगत होने का लाभ है । Mnova सॉफ्टवेयर संशोधित और हर साल अद्यतन किया जाता है, जबकि आरआई अंशांकन सॉफ्टवेयर नहीं है । दो डेटा विश्लेषण आरआई अंशांकन में प्रयुक्त तरीकों के बारे में, "फ़िट" विधि उचित परिणाम प्रदान करता है, लेकिन "औसत" विधि से गरीब है क्योंकि "फ़िट" विधि मापा डेटा के शूंय करने के लिए एक्सट्रपलेशन पर निर्भर है, और अधिक अनिश्चितता जोड़ने अंतिम परिणाम ।
अंत में, हम कम क्षेत्र 19एफ टीडी-एनएमआर पर आधारित एक सरल पद्धति विकसित की है फ्लोरीन युक्त दवा उत्पादों की औसत दवा सामग्री को मापने । यह सरल प्रोटोकॉल क्लासिक के तरीके से कम समय में लेबल दावों के साथ अच्छे समझौते में परिणाम प्रदान करता है (उदा., नियंत्रण रेखा) । तकनीक गैर विनाशकारी है और विश्लेषण के दौरान बरकरार रूपों का उपयोग पूरा नमूना वसूली के साथ, किसी भी नमूना हेरफेर की आवश्यकता नहीं है (उदा, पाउडर, गोलियाँ, और कैप्सूल). अंशांकन वक्र बनाने के लिए उपयोग किए जाने वाले मानकों में समान रूप से रासायनिक और भौतिक रूप के रूप में दवा का निर्माण किया जाना चाहिए । विश्लेषण के लिए इस्तेमाल किया सॉफ्टवेयर संकुल के बारे में (आरआई अंशांकन और Mnova), दोनों पर्याप्त हैं, लेकिन Mnova अप करने की तारीख और मानक कार्यालय सॉफ्टवेयर संकुल के साथ पूरी तरह से संगत है. इन निष्कर्ष के आधार पर, हम इस पद्धति दवाओं उद्योग में एक प्रक्रिया पैट उपकरण के रूप में प्रयोगशालाओं और विनिर्माण संयंत्रों में कार्यांवित किया जा रहा है की उंमीद है ।
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Disclosures
लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है ।
Acknowledgments
यह पांडुलिपि पहले प्रकाशित लेख5पर आधारित है । जॉन विले एंड संस से अनुमति के साथ5, कॉपीराइट २०१५, से पुनर्मुद्रित ।
हम अपने प्रबंधन के लिए आभारी हैं, डॉ जेनेट Cheetham, डॉ फ्रांसिस्को अल्वारेज़, डॉ Arwinder नगि, और डॉ डेविड Semin, उनके समर्थन, ब्याज के लिए, और प्रोत्साहन के लिए इस अनुसंधान परियोजना प्रदर्शन, और डॉ Minhui एमए और श्री रॉबर्ट मुंगेर, हमें प्रदान करने के लिए cinacalcet एचसीएल, इसकी तैयार की गोलियाँ, और दवा के बारे में जानकारी. हम भी डॉ. माइकल Bernstein, डॉ मैनुअल पेरेस, और dr. सैंटियागो Dominguez उनके रचनात्मक समर्थन और Mnova सॉफ्टवेयर के वर्तमान में वाणिज्यिक संस्करण के विकास पर विचार विमर्श के लिए शुक्रिया अदा करना चाहता हूं के रूप में यह टीडी-एनएमआर डेटा के quantitation के लिए लागू होता है । इसके अलावा, एक विशेष हमें जेनेरिक cipro गोलियों के साथ हमें प्रदान करने के लिए हमारी पढ़ाई का संचालन करने के लिए श्री Regnar एल Madarang F.N.P. के लिए धंयवाद ।
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
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