Methodenartikel

Eingabe Leistungsmessungen in gerührten Bioreaktoren im Labormaßstab

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DOI:

10.3791/56078

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16. Mai 2018

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1Finesse, Thermo Fisher Scientific, 2Institute of Chemistry and Biotechnology, Zurich University of Applied Sciences, School of Life Sciences and Facility Management

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Die Leistungsaufnahme in gerührten Bioreaktoren kann durch das Drehmoment gemessen werden, die während der Drehung auf das Laufrad Welle fungiert. Dieses Manuskript wird beschrieben, wie ein Luftlager verwendet werden kann, um effektiv reduzieren Reibungsverluste in Gleitringdichtungen beobachtet und verbessert die Genauigkeit der Eingabe Leistungsmessungen in kleinen Gefäßen.

Zusammenfassung

Die Leistungsaufnahme in gerührten Bioreaktoren ist ein wichtiger Parameter der Skalierung und durch das Drehmoment, das während der Drehung auf das Laufrad Welle wirkt gemessen werden kann. Allerdings ist die experimentelle Bestimmung der Leistungsaufnahme in kleinen Gefäßen aufgrund relativ hohe Reibungsverluste im Inneren in der Regel verwendeten Buchsen, Lager und/oder Wellendichtungen und die Genauigkeit von kommerziell verfügbaren Drehmoments m immer noch eine Herausforderung. So gibt es nur begrenzte Daten für kleinräumige Bioreaktoren, insbesondere Single-Use-Systeme in der Literatur, erschwert Vergleiche zwischen verschiedenen Single-Use-Systeme und ihre konventionellen Pendants.

Diese Handschrift enthält ein Protokoll zum Netzeingänge in Bioreaktoren Benchtop Skala über einen weiten Bereich von turbulenzbedingungen zu messen, die durch die dimensionslose Reynolds-Zahl (Re) beschrieben werden kann. Die oben genannten Reibungsverluste werden durch den Einsatz von einem Luftlager wirkungsvoll reduziert. Das Verfahren zum Einrichten, Durchführung und Auswertung einer Drehmoment-basierte macht Eingang Messung, mit besonderem Fokus auf Zelle typische Unruhe Kulturbedingungen mit niedrigen bis mäßigen Turbulenzen (100 < Re < 2·104), wird im Detail beschrieben. Die Leistungsaufnahme von mehreren Multi-Use und Einweg-Bioreaktoren erfolgt durch die dimensionslose macht Anzahl (auch genannt Newton Nummer, P0), bestimmt im Bereich von P0 ≈ 0,3 und P0 ≈ 4,5 für die maximale Reynolds-Zahlen werden in den verschiedenen Bioreaktoren.

Einleitung

Leistungsaufnahme ist engineering Schlüsselparameter für die Charakterisierung und Skalierung von Bioreaktoren, denn es bezieht sich auf viele Grundoperationen, z. B. Homogenisierung1,2,3, Gas-Flüssigkeits-Dispersion2 , 4 , 5, Heat Transfer6 und solide Aufhängung7. Leistungsaufnahme ist Scherbeanspruchung, die besonders beeinflussen Wachstum und Produktbildung in Scherung sensible Zelle Kulturen8,9,10,11können auch zugeordnet.

Am häufigsten verwendeten Techniken ziehen für die Messung der Leistungsaufnahme in gerührten Bioreaktoren basieren auf elektrischen Strom12,13,14, Kalorimetrie12,15 (d.h. stationäre Wärme- Gleichgewicht oder dynamische Heizung durch die Agitation) oder das Drehmoment auf das Rührwerk. Letzteres kann experimentell bestimmt werden Dynamometer, Drehmoment m oder Dehnungsmessstreifen, die für eine Vielzahl von Rührwerken, einschließlich ein- oder mehrstufigen Rushton Turbinen1,16,17 angewendet wurden , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25, geneigte Klinge Laufräder19,20,23,26,27, InterMig19,21 und Scaba Laufräder28 , 29. eine detaillierte Überprüfung erfolgt durch Ascanio Et Al. (2004)30.

Aus dem Drehmoment (T) kann die Leistungsaufnahme (P) aus GL. 1, abschätzen, wo N die Drehzahl des Rührwerks ist.

figure-introduction-1(1)

Um Verluste in der Agitation (im Lager, Dichtungen und der Motor selbst) Rechnung zu tragen, sollte das wirksame Drehmoment (TEff) als die Differenz zwischen dem Wert, gemessen in den leeren Behälter (T-D) und in der Flüssigkeit (TL festgelegt werden ). Zu guter Letzt kann die dimensionslose macht Zahl (P0, auch bekannt als Newton Zahl), die durch GL. 2 wo ρL bezeichnet die Dichte die flüssige und d steht für das Laufrad-Durchmesser definiert ist, verschiedene Rührwerke vergleichen verwendet werden.

figure-introduction-2(2)

Es ist bekannt, dass die macht eine Funktion der Reynoldszahl (d. h. die Turbulenzen ist) und wird vollständig turbulente Bedingungen konstant. GL. 3, woL η die Viskosität der Flüssigkeit ist das Laufrad Reynoldszahl bestimmt.

figure-introduction-3(3)

Eingabe Leistungsmessungen in kleinem Maßstab Bioreaktoren sind jedoch durch die relativ hohe Reibungsverluste im Inneren mechanischen Lagern der Laufrad-Wellen und die begrenzte Genauigkeit von kommerziell verfügbaren Drehmoments m noch anspruchsvoll. Infolgedessen geben nur wenige Berichte über macht Messungen im Benchtop Maßstab Bioreaktoren wurden17,18,22,24,31,32veröffentlicht. Es gibt auch einen Mangel an Daten über die Leistungsaufnahme in Einweg-Bioreaktoren, die von den Herstellern vormontiert, sterilisiert und Ready-to-Use33,34geliefert werden. Im Gegensatz zu wiederverwendbaren Pendants sind die meisten Einweg-Bioreaktoren von speziell entwickelten Laufräder, erschwert Vergleiche aufgeregt.

Um diese Lücke zu schließen, wurde vor kurzem eine zuverlässige Methode zur Eingabe Leistungsmessungen mit speziellem Fokus auf Labor-Maßstab-Rührer35entwickelt. Die Drehmomentwerte gemessen in die Leere Gefäße, die durch die Reibungsverluste verursacht wurden, wurden durch den Einsatz von einem Luftlager effektiv reduziert. Folglich eine Vielzahl von Betriebsbedingungen mit niedrigen bis mäßigen Turbulenzen (100 < Re < 2·104) könnte untersucht werden, und die Leistungsaufnahme von mehreren Multi-Use und Einweg-Bioreaktoren zur Verfügung gestellt.

Die vorliegende Studie bietet eine detaillierte Messprotokolle der zuvor entwickelten Methode und beschreibt das Einrichten, durchführen und bewerten eine Drehmoment-basierte Eingabe Leistungsmessung im Labor-Maßstab-Bioreaktoren. Besonderer Fokus liegt auf kommerziell erhältliche Single - und multi - use-Systeme. Eine automatisierte Messverfahren wird verwendet, um den experimentellen Aufwand reduzieren.

Protokoll

1. Vorbereitung der Saccharose-Lösungen

Hinweis: Die Saccharose-Lösungen werden als billig, Newtonschen Modell Medien mit erhöhter Viskosität und Dichte für geringere turbulenzbedingungen verwendet (siehe Tabelle 1).

  1. Füllen Sie Duran-Glas-Flasche mit Wasser und Saccharose von verschiedenen Konzentrationen (20-60 %w/w).
  2. Mischen Sie den Inhalt mit einem Magnetrührer, bis die Saccharose vollständig aufgelöst hat.
    1. Für Saccharose-Konzentration von mehr als 40 %w/w, fügen Sie die Saccharose intermittierend und die Glasflasche leicht erhitzen (~ 50 ° C). Lassen Sie die Saccharose-Lösung auf Raumtemperatur vor der Anwendung abkühlen.

2. Vorbereitung einer Messung Rezept und die Datenerfassung

  1. Nach dem Start der Software, initiiert die Kommunikation mit dem Steuergerät durch den richtigen seriellen COM-Port aus dem Dropdown-Menü auswählen und klicken Sie auf die Schaltfläche verbinden .
    Hinweis: Die Connect -Taste ändert sich die Farbe auf grün und die LED unter dem Dropdown-Menü schaltet sich ein, sobald die Kommunikation mit dem Steuergerät initiiert wird.
  2. Richten Sie Datei Datenpfad innerhalb der Bioreaktor Steuerungssoftware Einheit um die Daten auf den Bediener PC speichern.
    1. Öffnen Sie die Registerkarte Einstellungen und drücken Sie das Ordnersymbol neben dem Textfeld Speicherort der Datendatei .
    2. Im Dialogfenster Datei auf die Wunsch-Ordner durchsuchen Sie, geben Sie einen Dateinamen in das Feld Dateiname Text und klicken Sie auf "OK" .
      Hinweis: Die Daten-Log-Datei-Pfad und den Namen in das Textfeld angezeigt und die DAQ -Starttaste aktiviert, sobald ein gültige Datei-Pfad definiert ist.
  3. Richten Sie eine Routine in der Rezeptmanager der Bioreaktor Steuerungssoftware Einheit um den Messvorgang zu automatisieren.
    1. Öffnen Sie die Rezept -Registerkarte und geben Sie die gewünschte Eingabewerte für das Rezept Phase verstrichene Zeit (min) und die entsprechende Laufrad-Geschwindigkeit (u/min) in die Textfelder Feld. Das Profil wird automatisch im Diagramm angezeigt.
      Hinweis: zum Beispiel Rührwerk Geschwindigkeit steigt schrittweise von 20 u/min ab 100 u/min bis 300 u/min, und jeder Wert bleibt für 4 Minuten um ein stabiles Drehmoment garantieren signal (siehe Diskussion unten). Die minimalen und maximalen Geschwindigkeiten sowie der Betrag der Erhöhung einstellbar für verschiedene Rührwerke und Schiffe.
      Hinweis: Wählen Sie den Drehzahlbereich sorgfältig hinsichtlich der Drehmoment-Sensor-Auflösung, das Nenndrehmoment und Wirbelbildung. Letztere oft tritt in unbaffled Bioreaktoren bei höheren Geschwindigkeiten unruhig und kann Schäden an das Drehmoment-Messgerät.
    2. Klicken Sie auf die Schaltfläche " Speichern ", navigieren Sie zu der gewünschten Datei-Pfad und geben Sie einen Dateinamen in das Textfeld ein. Drücken Sie die OK -Taste, um die Datei zu speichern.

3. Installation der Drehmoment-sensor

Hinweis: Der experimentelle Aufbau ist schematisch in Abbildung 1dargestellt.

  1. Installation die Drehmoment-Wandler in einem speziell entwickelten Halter, der beinhaltet die Luftlager (siehe Abbildung 1) mit zur Befestigung des Sensors einrastet Schrauben. In dieser Studie verwendete Luftlager hat eine poröse Carbon Material mit einem Innendurchmesser von 13 mm Buchse.
    1. Montieren Sie den bürstenlosen Servomotor Rührwerk auf der Oberseite des Halters. Fixieren Sie die Drehmoment-Wandler an den vertikalen Halter Befestigung mit vier Schrauben.
    2. Verbinden Sie die Motorwelle mit der Antriebswelle des Drehmoment Wandler mit Hilfe ein Metalls Balg-Kupplung, die kann kleine axiale Fehlstellungen der Achsen zu kompensieren und ziehen Sie die Kupplung mit Schrauben. Verbinden Sie die Rührwelle mit der Messung-Welle von der Drehmoment-Wandler mit einem anderen Metallfaltenbalg Kupplung.
      Hinweis: In dieser Studie speziell Laufrad Wellen mit einem Durchmesser von 13 mm (Toleranz:-0,0076 mm) mit einer Länge von 270 mm bis 520 mm dienten die verschiedenen Gefäße untersucht.
  2. Befestigen Sie die Sensorhalterung auf der Bioreaktor-Kopfplatte und installieren Sie die Laufräder an der Rührwelle mit der gewünschten aus unteren Abstand zu. Montieren Sie Leitbleche und zusätzliche Installationen (z.B. Probenahme und Ernte Rohre, Elektrochemische Sensoren, etc.) innerhalb des Bioreaktors bei Bedarf.
  3. Installieren Sie die gewünschte Bioreaktor im Schiff-Halter zu, ggf. (Bioreaktoren #1, #3 bis #10) oder setzen Sie die Kopfplatte auf dem Bioreaktor Behälter (Bioreaktor #2) und ziehen Sie die Kopfplatte mit Schrauben.
    1. Legen Sie für Untersuchungen der Glas-Bioreaktoren Glas Bioreaktors in den Halter
    2. Für Untersuchungen von Einweg-Bioreaktoren Zerlegen der oben montierten Schläuche Häfen und Laufrad Welle Gehäuse aus Kunststoff Kopfplatten mithilfe geeigneter Werkzeuge. Stellen Sie das Kunststoff Gefäß in den Halter.
  4. Legen Sie einen Temperatursensor innerhalb des Bioreaktors und verbinden Sie es mit der Control Unit. Schließen Sie den Schlauch für die Druckluft an die Gas-Einlassstutzen des Luftlager und ein Druck von etwa 5,5 Bar von einem Kompressor zur Verfügung gestellt. Die Drehmoment-Wandler an den A/D-Wandler und schalten Sie den Sender anschließen.

(4) Konfigurationen in der Datenerfassungs-software

  1. Öffnen Sie die Software für die Datenerfassung der Drehmoment-Sensor-Signal und konfigurieren Sie die Messung-Einstellungen zu.
    1. Stellen Sie sicher, dass die ersten beiden Kanäle in den DAQ-Kanäle -Fenster initialisiert und aktiv sind. In dieser Studie wurde die drehmomentsignals auf Kanal 0 und die Drehzahlsignal war auf Kanal 1 eingestellt.
      1. Klicken Sie auf den Live update -Button, um die aktuellen Messwerte anzuzeigen.
    2. Die Drehmoment-Kanal-Signal auf NULL gesetzt, wenn die absolute drehmomentsignals ohne Rotation größer als 0,1 mN·m mit der rechten Maustaste klicken Sie auf das Kanal in der Kanalliste und mit der Option null auszugleichen .
    3. Navigieren Sie zur Registerkarte DAQ Job und definieren Sie eine Datenrate Erwerb von 2 Hz aus der Drop-Down-Menü-Liste. Verwenden Sie die Optionen sofort an die Arbeit zu beginnen und die Dauer aus den Dropdown-Listen für das starten und stoppen der Datenerfassung, beziehungsweise eingestellt.
    4. Definieren Sie eine Zeitspanne für die Dauer der Probe , die länger als die Zeit für die Messung (z. B. Verwendung 1 h 0 m 30 s nach einem einstündigen Rezept im zweiten Schritt definiert) zu beenden.
    5. Navigieren Sie zu der Datenspeicherung -Seite "Einstellungen" und wählen Sie die Option ASCII + Kanal Info aus der Dropdown-Liste auf die Datei-format , für die Daten speichern Datei festgelegt. Legen Sie einen Dateipfad auf der PC-Festplatte für die Messung Ausgabedatei.

5. führen Sie die Drehmomentmessung

  1. Starten Sie die Datenerfassung für die Drehmoment-Signal in der Steuerung und Software zur Datenerfassung für das Drehmoment-Messgerät durch Klicken auf die Start -Schaltfläche auf der Menüseite DAQ Job .
  2. Starten Sie die Datenerfassung für das Rührwerk-Geschwindigkeit und die Temperatur in der Steuerungssoftware Einheit Bioreaktor klickst du DAQ starten auf der Registerkarte Einstellungen .
  3. Starten Sie das Rührwerk-Steuerelement in der Steuerungssoftware Einheit mit einem manuellen Sollwert oder die vordefinierten Rezept-Regelung.
    1. Wenn eine einzelne Messung durchgeführt wird, verwenden Sie den Kontrolle Feld Eintrag auf der Registerkarte Main der Bioreaktor Steuerungssoftware. Geben Sie den gewünschten Sollwert in das Textfeld ein und klicken Sie auf das Element "Rührwerk Steuerung auf".
    2. Wenn mehrere Messungen mit einem Rezept durchgeführt werden, navigieren Sie zur Registerkarte Phasen und klicken Sie auf die Schaltfläche " starten ".
      Hinweis: Die Software wird automatisch deaktivieren alle manuelle Eingabe-Felder für die Dauer des Rezepts und ein Fenster öffnet sich automatisch, um das Ende des Prozesses zu bestätigen.
  4. In der Datenerfassungs-Software ein Fenster öffnet sich automatisch nach den vorab definierten Messdauer. Sichern Sie die Daten für jede Messung auf den Bediener PC, vorzugsweise auf der Festplatte, indem Sie auf die Schaltfläche speichern Daten jetzt .
  5. Wiederholen Sie die Messung für jede gewünschte Rührwerk Drehzahl ohne und mit Flüssigkeit innerhalb des Bioreaktors.
    1. Gießen Sie Wasser (oder die Saccharoselösung) durch einen Trichter in den Bioreaktor.
      Hinweis: Stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit vollständig die Laufräder abdeckt, da (teilweise) ausgesetzt Laufräder unerwünschte Axialkräfte führen können, die den Drehmoment-Sensor beschädigen könnten.

6. die Datenauswertung

Hinweis: Die erhaltenen Drehmomentwerte im leeren Behälter (tot Drehmoment) die verbleibende Reibungsverluste des Lagers entsprechen und müssen von den Werten in der Flüssigkeit bestimmt, um die wirksame Drehmomentwerte zu erhalten (siehe GL. 1) abgezogen werden.

  1. Durchschnittlich erreicht die Drehmomentwerte für jedes Rührwerk Geschwindigkeit gemessen, nachdem ein quasi-stabiles Signal wurde (siehe Diskussion unten). Im Idealfall berechnen Sie den Mittelwert über einen Zeitraum von mindestens 2 min für jede Bedingung, 240 Datenpunkte mit einer Messung-Rate von 2 Hz entspricht.
  2. Verwenden Sie einen Matlab-Code für die Datenverarbeitung durch Ausführen des Codes aus der Software-Befehlszeile.
    Hinweis: Der Code wird im Abschnitt Ergänzung dieser Handschrift zum Download bereitgestellt. Dieses Skript importiert die raw-Daten-Datei aus der Datenerfassung, berechnet die durchschnittliche Drehzahl Phase, Reynolds-Zahl (von GL. 3 Basierend auf Eingaben des Benutzers) und Drehmoment-Werte für jede der Phasen, visualisiert die Ergebnisse und speichert die Ergebnisse in einem zweiten text Datei, die dann verwendet werden, um die Daten weiter zu verarbeiten.
  3. Subtrahieren Sie die Drehmomentwerte, die in den leeren Behälter von den gemessenen in der Flüssigkeit um die Drehmoment-Werte zu erhalten.
  4. Berechnen Sie die Leistungsaufnahme und die Anzahl der dimensionslose macht aus der Zeit gemittelt Drehmomentwerte nach GL. 1 und GL. 2.

Ergebnisse

Die Eingangsleistungen in verschiedenen Mehrweg und Einweg-Bioreaktoren mit Arbeitsvolumen zwischen 1 L und 10 L wurden ermittelt. Die geometrischen Details sind in Tabelle 2zusammengefasst. Bei der Einweg-Behälter oben montiert Schläuche Häfen und Laufrad Welle Gehäuse hatte die Kopfplatten entfernt werden, um die Schiffe in den Behälter Halter passen. Darüber hinaus die eingebaute Kunststoff Schächte wurden angebracht, an der Edelstahl-Welle, die in Verbindung mit Luftlager verwendet wurde, aber keine weiteren Änderungen erforderlich waren.

Das Drehmoment für Laufrad Geschwindigkeiten zwischen 100 u/min und 300 u/min in den unbaffled Gefäßen und 100 u/min bis 700 u/min in den ratlos Gefäßen, maximale Umfangsgeschwindigkeiten von 1,13 M·s-1 und 1,54 M·s-1 entspricht gemessen wurde (vgl. gl. 4) bzw..

figure-results-1(4)

Die definierten Rührwerk Geschwindigkeiten am unteren Ende wurden von der Drehmoment-Sensor Messgenauigkeit und relative Standardabweichung der Reproduzierbarkeit von ± 0,2 % und < 0,05 % des Nennmomentes bzw. eingeschränkt (angegeben durch die Hersteller-36). Darüber hinaus wurden die maximale Rührwerk Geschwindigkeiten durch das Nennmoment definiert (0,2 Nm), insbesondere für die 10 L-Tank untersucht und Wirbelbildung in den unbaffled Gefäßen. Um Beschädigung des Sensors zu vermeiden, wurde das maximale Drehmoment während der Messung bei 60 % der nominalen Drehmoment definiert (0.12 Nm) und die Wirbel Tiefe beschränkte sich auf ca. 20 mm basierend auf visuelle Inspektion.

Mit der schrittweisen Erhöhung in die rotierende Rührwerk Geschwindigkeiten, ist eine typische drehmomentprofil in Abbildung 2dargestellt. Die drehmomentsignals erhöht mit jedem Schritt Anstieg der Drehzahl erwartungsgemäß aus GL. 1. Spitzenwerte in der drehmomentsignals wurden nach jeder Einstellung der Drehzahl Laufrad beobachtet, die durch die Beschleunigung der Flüssigkeit und die PID-Regelung der Geschwindigkeit Rührwerk erklärt werden kann. Nach ca. 1 min, abhängig von der Drehzahl und Laufrad verwendet wurden quasi stabile Messungen erhalten. Die verbleibenden Schwankungen um die Zeit gemittelt Drehmomentwert der einzelnen Phase, in der Regel etwa 5 % des Mittelwertes für die meisten Laufräder und Agitation Geschwindigkeiten untersucht wurden.

Zur weiteren Auswertung dienten die Drehmomentwerte Phase im Durchschnitt, während der Gipfel Drehmoment nach jeder Drehzahlanpassung ignoriert wurde. Basierend auf der Messung Frequenz von 2 Hz, die gemessenen Drehmomente (TL) repräsentiert den Mittelwert aus einer mindestens 240 Datenpunkte, die eine ausreichend hohe statistische Sicherheit zur Verfügung gestellt, und die relativen Standardabweichungen von diesen Mittelwerten waren weniger als 3 % für die Mehrheit der Messpunkte, die stabile Messsignale angibt. Interessant ist, verringern die Standardabweichungen in der Regel mit zunehmender Erregung Geschwindigkeiten, was darauf, dass hindeutet die relative Bedeutung der oben genannten Schwankungen sank mit höheren Agitation.

Wie es früher35, das tot Drehmoment gezeigt wurde gemessen d.h. das Drehmoment ohne Flüssigkeit im Inneren des Schiffes, die durch Reibungsverluste im Lager, Dichtungen und Motorantrieb oder kleine Kurven oder Ungleichgewichte des Schachtes Laufrad (insbesondere sein kann der Einweg-Kunststoff-Wellen), kann durch den Einsatz von Luftlager erheblich reduziert werden. Im allgemeinen waren die Toten Drehmomentwerte Edelstahl Quirle kleiner als für solche aus Kunststoff. Dies kann durch die höhere Steifigkeit der Stahlwellen, erklärt führt zu niedrigeren Schwingung während der Rotation. Für den Großteil der Rührwerke verwendet die restliche Toten Drehmomente mit Luftlager wurden so gering als 0,5 mN·m und daher unter oder in der Nähe die Auflösung des Sensors von der Drehmoment-Messgerät angewendet (0,4 mN·m). Die höchsten tot restdrehmoment wurde im Bioreaktor #6, beobachtet, die ein Laufrad Welle Halterung auf den Behälterboden verwendet. Während der Rotation kollidierte die Laufrad-Welle mit dieser Halterung, die auch während der Kultivierung Experimente beobachtet werden kann, wodurch zusätzliche Reibung.

Wie aus Abbildung 3ersichtlich nach Berechnung der Eingänge von der wirksamen Drehmomente (basierend auf GL. 1) und Plotten sie in Abhängigkeit von der Reynolds-Zahlen (GL. 3), individuelle Profile für jedes Modell Medien erhalten wurden getestet. In jedem dieser Kurven, die Stromaufnahme erhöht wie die Reynolds-Zahl erhöht und die Pisten in der Nähe der Beziehung PL waren figure-results-2 Re3. Diese Korrelation erhalten Sie von GL. 2 und GL. 3 Wenn einen Konstante Leistung Anzahl und Laufrad-Durchmesser angenommen. Dies ergab für alle Rührwerke getestet mit R2 > 0,99. 

Aus den erhaltenen experimentellen Drehmoment-Daten wurden die Leistungscharakteristik der alle Rührwerke untersucht schließlich basierend auf GL. 2 berechnet (siehe Abbildung 4, Abbildung 5, Abbildung 6). Die standard Rushton Turbine diente als Referenz mit gut dokumentierte Leistung Zahlen in der Literatur1,16,17,18,19,20, 21,22,23,24,25. Wie aus Abbildung 4aersichtlich, die Macht-Anzahl im kleineren 2 L Behälter (Bioreaktor #1) verringert bei niedrigen Reynoldszahlen (100 < Re < ≈500) von P0 = 6,3 auf P0 ≈ 3,3, bevor es wieder oben Re ≈ 2000 erhöht. Eine fast Konstante Leistung Zahl P0 = 4.17±0.14 wurde vollständig turbulente Bedingungen (Re > 104) erhalten. Einen vergleichbaren Wert P0 = 4.34±0.22 wurde für die größeren Behälter mit 10 L Arbeitsvolumen (Bioreaktor #2) ermittelt, während einige Abweichungen zwischen den zwei Skalen für den Übergangsbereich mit 600 gefunden wurden < Re < 104 (siehe Abbildung 4a). dennoch die qualitativen Trends in beiden Skalen voll mit Literatur Daten1,19, wo die Stromaufnahme der einzelnen Rushton Turbine 20 L1 und 40 L19 Arbeitsvolumen wurde vereinbart bestimmt, beziehungsweise. Es sei darauf hingewiesen, dass die Leistung zahlen für den turbulenten Bereich bis zu 25 % niedriger als diejenigen von Referenzdaten von P0 ≈ 4,719 und P0 ≈ 5,5 bereitgestellt1. Jedoch direkte Vergleich ist oft schwierig, weil die verschiedenen Messtechniken sowie Abweichungen in den geometrischen Parametern, einschließlich das Durchmesserverhältnis (d/D), der aus der unteren Abstand (ZM/d) und dem Tankboden und Geometrie zu verwirren. Andere Forscher fanden macht Zahlen für Rushton Turbinen in ratlos Schiffe in einer Reihe von 3,6 bis 5.9, abhängig von der Rührer und behältergeometrie17,18,21,24verwendet, 27,29,37,38. So kann argumentiert werden, dass die aktuellen Ergebnisse zufriedenstellend waren.

In Abbildung 4 bwerden die Leistung Zahlen von Bioreaktoren #3 und #4 mit 1 L und 2 L Arbeitsvolumen bzw. für eine breite Palette von Reynolds-Zahlen verglichen. P0 Werte von zwei geometrisch ähnlichen Rührwerke im Übergangsbereich kontinuierlich gesunken und wurde konstant (Bioreaktor #3: P0 = 3.67±0.06; Bioreaktor #4: P0 = 4.46±0.05) bei voll entwickelten Turbulenzen mit Re > 10 4, ein Kriterium, das zuvor für die Rushton Turbine und andere Rührwerke38gefunden worden ist. Interessanterweise wurde nahezu konstanter Versatz zwischen den zwei Skalen beobachtet, die durch Unterschiede in den Behälter und Laufrad Geometrien erklärt werden kann. Obwohl die Laufrad-Konfiguration in die beiden Schiffe ähnlich ist, war es nicht möglich, alle geometrischen Parameter konstant zu halten. Zum Beispiel ist 1 L Behälter mit nur zwei eingebaute Schikanen ausgestattet, während der 2 L Behälter mit drei Schikanen ausgestattet war. Es ist bekannt, dass die Power-Anzahl erhöht sich die Zahl der Leitbleche erhöht, bis eine kritische Verstärkung Bedingung ist38erreicht. Darüber hinaus hatte die Form der Laufrad-Disc in das kleinere Schiff für Herstellbarkeit, geändert werden, die einen Einfluss auf die Leistungsaufnahme haben könnten. Anzumerken ist, dass die gemessenen Drehmomentwerte in das kleinere Schiff nur zwischen 4,2 mN·m und 12,8 mN·m, entspricht nur bis zu 6 % der nominalen Drehmoment das Drehmoment-Messgerät verwendet. In diesem Bereich können kleine Abweichungen im Messsignal einen erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse haben. Da keine Vergleichsdaten von Referenzmessungen verfügbar sind, ist es schwierig, endgültige Schlussfolgerungen über die Messsicherheit im kleinsten Maßstab in dieser Studie verwendeten und weitere Untersuchungen sind notwendig.

Abbildung 5 zeigt die Leistungscharakteristik der drei handelsüblichen Einweg-Bioreaktoren untersucht. Im Gegensatz zu den ratlos Schiffen, die Power-Nummern der Einweg-Rührwerke kontinuierlich reduziert über die komplette Palette von Reynolds-Zahlen untersucht (100 < Re < 3·104), und keine Konstante Werte wurden aufgrund der progressiven Vortex Bildung zu hohe Erregung Preisen in den unbaffled Gefäßen. Die höchste Zahl der Macht der zwischen P0 ≈ 6 und P0 ≈ 1,8 wurden für den Bioreaktor #5 gewonnen, die durch eine Radial Pumpen Klinge Laufrad und einem Axial Pumpen Segment Klinge Laufrad mit 45° geneigte klingen aufgeregt ist.

Wie erwartet, niedriger macht, die Zahlen von zwischen P0 ≈ 5.1 und P0 ≈ 1,1 für den Bioreaktor #7 gewonnen wurden, die durch zwei Segment Klinge Laufräder mit 30° aufgeregt ist aufgeschlagen klingen, was in erster Linie axiale Strömung. Es ist bekannt, dass axiale Strömung Laufräder kleinere Leistung Zahlen als radiale Strömung Klinge Laufräder aufgrund der niedrigeren Strömungswiderständen der geworfenen Messer38haben. Es sei darauf hingewiesen, dass die experimentellen Daten auf die Leistungsaufnahme im Bioreaktor #7, die zuvor gemeldeten32 wurden etwas höher liegen (z. B. P0 = 1,9 für Re = 1.4·104). Die bisher veröffentlichten Daten zeigten jedoch das gleiche Verhältnis von P0 figure-results-3 Re-0.336 wie in der vorliegenden Studie gefunden. Die verschiedenen Messtechniken können für die verschiedenen absoluten Werte verantwortlich.

Unter den untersuchten Einweg-Bioreaktoren, des Bioreaktors #6, die durch eine Boden-in der Nähe von marine Laufrad gemischt ist, hatte die niedrigsten Leistung Zahlen im Bereich von P0 ≈ 0,8 und P0 ≈ 0,3 (siehe Abbildung 5). Dieser low-Power-Eingang kann durch die geringe Laufrad Tonhöhe erklärt werden, obwohl numerische Strömungsmechanik (CFD) Analyse eine eher dominante radiale Strömung Komponente um das Laufrad klingen39 zeigte. Guter Übereinstimmung der aktuellen Ergebnisse und veröffentlichten Daten von CFD Modelle39 und Experimente32 kann angegeben werden.

Schließlich wurde der Messaufbau zur untersuchen des Einfluss des Laufrades Durchmesser und Klinge im Bioreaktor #7. Wie aus Abbildung 6ersichtlich ist, sinken alle Leistungskurven kontinuierlich über die komplette Palette von Reynolds-Zahlen, wie erwartet. Signifikante Unterschiede zwischen den zwei Blatt-Winkel (30° und 45°), wo die größeren blattwinkel höhere Netzeingänge hatten stammen (mit 30°: 1.13 < P0 < 4,25 und 45 °: 1,65 < P0 < 4,46) unabhängig von den Turbulenzen (d. h. Reynolds Anzahl). Dies ist auch bekannt für klassische geneigte Klinge Laufräder40 und kann wieder durch die höheren Strömungswiderstand um die Blätter mit stärkeren Steigung erklärt werden. Interessanterweise wurden keine signifikanten Unterschiede in den Strom Zahlen zwischen die zwei Laufrad-Durchmesser entdeckt. Dies wurde auch für geneigte Klinge Laufräder festgestellt, während die Leistung Zahlen der radiale Strömung Klinge Laufräder in der Regel eher zu verringern, wie das Verhältnis d/D40erhöht.

figure-results-4
Abbildung 1: Schematische des Messaufbaus. Der Aufbau besteht aus dem (1) Mischbehälter, Schiff (2) Halter (3) lagerkäfigs mit Luft Buchse, (4) Drehmoment m, Motor Drive (5), (6) A/D-Wandler (7) Steuereinheit, PC (8) für die Datenerfassung und Steuerung. Druckluft (5,5 Bar) wurde für die Luft-Buchse geliefert, wie vom Hersteller empfohlen. Die wichtigsten geometrischen Abmessungen der dem Mischbehälter und das Rührwerk werden ebenfalls angezeigt. Diese Zahl wurde von35geändert. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

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Abbildung 2: typische Messung Profil mit einem schrittweisen Anstieg der Drehzahl Rührwerk (d.h. N1 < N2 < N-3) in 5 min Abständen, wie durch die vertikale gestrichelten Linien angedeutet. Die horizontalen gestrichelten Linien repräsentieren eine 5 %-Konfidenzintervall um die Zeit gemittelt Drehmomentwerte für die entsprechenden Phasen (gekennzeichnet durch die horizontalen Linien). Spitzenwerte wurden während der ersten Minute jedes Intervalls beobachtet, die durch die Beschleunigung der Flüssigkeit im Inneren erklärt werden kann, die Tanks und die PID-Rührwerk Drehzahlregelung basierte. Für weitere Auswertung, nur das Drehmoment Signal quasi stabile Phase kam zum Einsatz, gemittelter wo bewegte sich das Mess-Signal um den Mittelwert Wert innerhalb des 5 %-Konfidenzintervalls. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

figure-results-6
Abbildung 3: Leistungsaufnahme im Bioreaktor #1 als Funktion der Reynoldszahl für anderes Modell Medien berechnet. Individuelle Profile wurden für jedes Modell Medien getestet. Die durchgezogenen Linien repräsentieren Modellvorhersagen vorausgesetzt, P figure-results-7 Re3 und sehr gute Übereinstimmung mit den experimentellen Daten gefunden wurde (mit R2 > 0,99). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

figure-results-8
Abbildung 4: Strom Zahlen als Funktion der Reynoldszahl im ratlos Panzer bestimmt. (a) der Vergleich der Daten von Rushton Turbinen in den kleinen und großen Tanks (mit 2 L und 10 L Volumen bzw. arbeiten) zeigt, dass die dimensionslose macht Zahlen für voll turbulenten Bedingungen zwischen den zwei Skalen gleich sind. Geringe Abweichungen fanden sich für den Übergangsbereich mit Re < 104, wo mehr Kraft als die Reynolds-Zahl erhöht. (b) der Vergleich der Daten aus dem Bioreaktor #3 und #4 zeigt eine qualitativ ähnliche Abnahme der Leistung Zahlen als die Reynolds-Zahl vergrößert, bis stabile Werte vollständig turbulente Bedingungen erreicht werden. Die Leistung zahlen für 1 L-Bioreaktor zeigen höhere Schwankungen im Vergleich zu den 2 L-Pendant. Keine Daten für den 1 L Behälter wurden erhalten für Reynolds im Bereich von 550 Zahlen < Re < 950 bei Verwendung der gleichen Modell Medien wie in der 2 L Behälter. Der quantitative Versatz zwischen den Skalen könnte lässt sich durch Unterschiede in den Behälter und Rührwerk Geometrien oder ein Ergebnis der die Empfindlichkeit des Sensors. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich. Die durchgezogenen Linien stellen Polynom Regressionsmodelle. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

figure-results-9
Abbildung 5: Strom Zahlen als eine Funktion der Reynoldszahl für verschiedene Einweg-Bioreaktoren ermittelt. Die Leistung zahlen für jedes der Schiffe gesunken als die Reynolds-Zahl erhöht. Im Gegensatz zu der verblüfft Schiffe wurden keine stabile Stromversorgung Zahlen aufgrund der progressiven Wirbelbildung zu hohe Erregung Preisen in der unbaffled Schiffe erhalten. Die durchgezogenen Linien stellen Polynom Regressionsmodelle. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

figure-results-10
Abbildung 6: Strom Zahlen als eine Funktion der Reynoldszahl für verschiedene Modifikationen des Bioreaktors #7 ermittelt. Unterschiedliche Profile wurden für die beiden verschiedenen Klinge Winkel von 30° und 45°, aber keine signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Laufrad-Durchmesser-Verhältnisse erhalten (d/D = 0,43 und d/D = 0,57) wurden gefunden. Strom zahlen alle Konfigurationen zeigte eine kontinuierliche Abnahme über die komplette Palette von Reynolds-Zahlen aufgrund der progressiven Wirbelbildung zu hohe Erregung Preisen in den unbaffled Gefäßen untersucht. Die durchgezogenen Linien stellen Polynom Regressionsmodelle. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Endgültige Saccharose-KonzentrationFlüssige Dichte ρLViskosität der Flüssigkeit ηLReynolds-Zahl Re
(%w/w)(Kg·m-3)(mPa·s)(-)
0998.2111954
20108126486
3011273.24226
401176.46.22277
501231.715.5954
551259.828.313°
601288.758,9263

Tabelle 1: Zusammenfassung der flüssigen Dichte und Viskosität für ausgewählte Saccharose-Lösungen bei 20 ° C und daraus resultierende dimensionslose Reynolds-Zahl für ein Laufrad mit Durchmesser und Drehzahl von 60 mm und 200 u/min, bzw.. Die Reynolds-Zahl errechnet sich mit GL. 3.

figure-results-11
Tabelle 2: Zusammenfassung der geometrischen Details von Bioreaktoren untersucht. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterladen.

Diskussion

Trotz der Bedeutung von (bestimmten) Leistungsaufnahme für die technische Charakterisierung und scaling-Up/Down von Bioreaktoren, nur wenige Veröffentlichungen über experimentelle Untersuchungen in Benchtop Skala Bioreaktoren, insbesondere Einweg-Systeme in der einstellige Liter Volumen Palette finden Sie in der Literatur. Ein Grund für diesen Mangel an Daten entnehmen bitte den Schwierigkeiten der genaue Eingabe Leistungsmessungen in solchen kleinen Maßstäben. Um einige dieser Schwierigkeiten zu überwinden, bietet die vorliegende Studie ein detailliertes Protokoll für Drehmoment basierte Eingabe Leistungsmessungen, die durch ein Luftlager, die Reibungsverluste im Lager zu minimieren unterstützt werden. Die Anwendbarkeit der Methode zeigte sich mit drei handelsüblichen Einweg-Bioreaktoren sowie Multi-Use Bioreaktoren in Maßstäben zwischen 1 L und 10 L Arbeitsvolumen.

Basierend auf unserer Erfahrung mit den Maßen Drehmoment basiert, sind die wichtigsten Faktoren zur Adresse: Bioreaktoren und (2) die Auswahl der Skalierung (1) Verringerung der Toten Drehmoment durch die Minimierung der Reibungsverluste in den Lagern und Dichtungen, insbesondere im Labor eine geeigneten Drehmoment m für die gewünschte Bioreaktor Größe und Unruhe. Wie frühere35gezeigt hat, kann durch die Verwendung von ein Luftlager tot Drehmoment drastisch. In der vorliegenden Studie wurde eine kostengünstige Luft-Buchse gemacht der poröse Carbon-Material verwendet. Restdrehmoment in die Leere Gefäße, die getestet wurden in der Regel unter 0,5 mN·m mit Agitation Raten von bis zu 900 u/min, Laufrad Umfangsgeschwindigkeiten von bis zu 3 M·s-1entspricht. Im Gegensatz dazu die Toten Drehmoment des Bioreaktors #6 mit dem eingebauten mechanischen Wellenlagerung war zum Beispiel zwischen 9,4 mN·m und 20 mN·m und vergleichbare Werte von etwa 3 mN·m haben auch berichtet, für den Bioreaktor #7-32. Dies ist etwa eine Größenordnung höher als die Werte, die in der vorgeschlagenen Versuchsaufbau.

Neben dem Luftlager ist das Drehmoment-Messgerät verwendet die kritischste Komponente. Ein kommerziell verfügbare Drehmoment-Messgerät, das dient zur Messung der statischen und dynamischen Drehmoment, Drehzahl und Drehwinkel wurde für diese Studie ausgewählt. In Anbetracht der Bioreaktoren von Interesse mit max. Arbeitsvolumen von 10 L und der entsprechenden Rührwerke wurde ein Nenndrehmoment von 0,2 nm gewählt. Es wurde festgestellt, dass hoher Reproduzierbarkeit mit relative Standardabweichung von < 5 repliziert % und zuverlässige Messungen Sie für so niedrig wie 2 mN·m erhalten, nur 1 % des Nennmomentes entsprechend wirksamen Drehmomente. Daher wurde der Messbereich des Sensors angewendet in der vorliegenden Studie deutlich breiter ist als Ergebnisse die veröffentlicht wurden, basierend auf einer laborübergreifenden Studie von Mitgliedern des Arbeitskreises deutsche GVC-VDI auf41mischen.

Das Leistungsspektrum der Rührer Geschwindigkeit sollte dennoch sorgfältig hinsichtlich der Drehmoment-Sensor-Auflösung, das Nenndrehmoment und Wirbelbildung ausgewählt werden. Letztere oft tritt in unbaffled Bioreaktoren bei höheren Geschwindigkeiten unruhig und kann Schäden an das Drehmoment-Messgerät. Sowohl die minimale und maximale machbar Rührwerk Geschwindigkeiten können Faktoren des in dieser Studie beschriebenen Verfahrens begrenzt. Neben unserer bisherigen Arbeiten Sie35, diese Studie beteiligten auch den Bioreaktor #3, das kleinste Mitglied in Glas-Bioreaktor-Familie des Herstellers, die durch zwei-Phasen-Laufräder mit einem Durchmesser von 42 mm aufgeregt ist. Ein vergleichbarer Leistung Merkmal, dass im geometrisch ähnlichen Bioreaktor #4 wurde mit der vorgestellten Versuchsaufbau erhalten. Dies ist bemerkenswert, da das Drehmoment M skaliert figure-discussion-1 d5 für einen gegebenen flüssigkeitsdichte, Laufrad-Geometrie (d.h. macht Nummer) und Drehzahl (siehe GL. 1 und GL. 2). Infolgedessen eine ca. 40 % niedrigeres Laufrad Drehmoment ergibt sich aus einen 10 % geringeren Laufrad-Durchmesser, zum Beispiel. Dennoch bedurfte es höhere Drehzahlen in der 1 L-Skala als in der 2 L-Skala während des Betriebes, das erzeugte Drehmoment mit der zur Verfügung stehende Drehmoment-Messgerät zu lösen. Aufgrund der eingebauten Schikanen des Bioreaktors #3 keine Wirbelbildung beobachtet wurde, aber dies kann ein Problem mit unbaffled Schiffe werden. Es sollte betont werden, dass die Konstante offset in den Strom Zahlen, die zwischen den zwei Skalen gefunden wurde von Messungenauigkeiten, verursacht durch die begrenzte Sensorauflösung (neben geometrischen Unterschiede) führen könnte. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um endgültige Schlussfolgerungen auf den kleinsten Wert, an dem die vorgeschlagene Einrichtung noch machbar ist.

Dennoch diente das gleiche Protokoll Eingabe Leistungsmessungen in verschiedenen Glasgefäße von verschiedenen Herstellern mit Arbeitsvolumen von 1 L bis 10 L in unserem Labor. Dies unterstreicht die Übertragbarkeit der verwendeten Methode zur Charakterisierung der verschiedenen bioreaktorsystem. Die experimentellen Aufwand könnte durch automatisierte Messungen mit dem Rezeptmanagement in das Automatisierungssystem von der Steuerungssoftware Einheit zur Verfügung gestellt und die automatisierte Datenverarbeitung basierend auf der universellen Matlab-Sprache reduziert werden.

Ferner sei angemerkt, dass mithilfe der Saccharose, billiges Newtonschen Modell Medien, eine breite Palette von Reynolds-Zahlen enthalten (100 < Re < 6·104), je nach Maßstab und Rührwerk, bedeckt war. Es sollte auch betont werden, dass die untere Grenze des Bereichs Turbulenzen für tierische Zellkulturen mit Wasser-wie Medien, in der Regel nicht relevant ist, auch wenn sehr niedrige Laufrad Geschwindigkeiten verwendet werden. Jedoch deutliche Zuwächse in der Brühe Viskosität, die Ergebnisse in Turbulenzen Dämpfung und sogar nicht-Newtonsches Verhalten für Pilze beschrieben worden und zellbasierte Kulturen zu Pflanzen. Zum Beispiel waren offensichtlichste Viskositäten in Pflanzenkulturen von bis zu 400-fold im Vergleich zu Wasser gemeldeten42, die führt zu wesentlich niedrigeren Reynolds-Zahlen.

Schließlich wurde unter Verwendung des Bioreaktors #7 als eine erste Fallstudie, nachgewiesen, dass die vorgeschlagenen Versuchsaufbau verwendet werden kann, um die Wirkung von Design-Modifikationen auf die Leistungsaufnahme im Labormaßstab untersuchen. Dies kann in Kombination mit rapid-Prototyping-Techniken ein leistungsfähiges Werkzeug für Laufrad Designstudien, bilden Teile der künftigen Arbeit.

Offenlegungen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte erklärt.

Danksagungen

Die Autoren möchte Dieter Häussler und Beat Gautschi für ihre Unterstützung während des experimentellen Setup bis zu danken. Wir sind auch dankbar Caroline Hyde für Englisch Korrekturlesen.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
T20WN DrehmomentmesserHBM Hottinger Baldwin
Messtechnik GmbH		Nenndrehmoment 0,2 Nm
Spider-8HBM Hottinger Baldwin
Messtechnik GmbH		HBM Spider8 ist nicht mehr verkäuflich. Empfohlen wird ein QuantumX
Datenerfassungssystem (insbesondere die QuantumX-Module MX840A und MX440A).
Catman easy softwareHBM Hottinger Baldwin
Messtechnik GmbH		Version 4.2.2
LuftlagerIBS Feinmechanik13 mm Luftbuchse
Edelstahl LaufradwelleBioengineering AGWellentoleranz -0,0076 mm
Bürstenloser Motor AKM2Kollmorgen
MetallbalgkupplungUiker AG
Finesse RDPDmini-SteuergerätFinesse, ein Teil von Thermo Fisher ScientificNicht mehr unterstützt (es kann das Ersatzprodukt G3Lab Universalregler verwendet werden)
SaccharoseMigros Schweiz AG
Matlab-Software inMathworksVersion R2017a
Finesse μ TruBio PC-SoftwareFinesse, ein Teil von Thermo Fisher ScientificVersion 3.1 (wird nicht mehr unterstützt)
SmartGlass 1LFinesse, ein Teil von Thermo Fisher Scientificder in Tabelle 2 als Bioreaktor 1L bezeichnet
wird SmartGlass 3LFinesse, ein Teil von Thermo Fisher Scientificin Tabelle 2 als Bioreaktor 3L bezeichnet
wird SmartVessel 3LFinesse, ein Teil von Thermo Fisher ScientificTabelle 2 als Einweg-3L-Bioreaktor bezeichnet
Mobius CellReady 3LMerck Milliporein Tabelle 2 als Cell Ready Single-Use 3L Bioreactor bezeichnet
UniVessel SU 2LSartorius Stedim Biotechin Tabelle 2 als Single-Use 2L Bioreactor bezeichnet
Lebensmittelqualität , , der in

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