Methodenartikel

Mangelnde Reinigung Überprüfung in der pharmazeutischen Industrie wegen Unreinheit des Edelstahl-Oberfläche

DOI:

10.3791/56175

⸱

11. August 2017

 , 
1Analytical Research and Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Das Fehlen einer klar definierten Verfahren, das konsequent Coupon Oberflächen gereinigt wurde als den größten Anteil an niedrig und Variable Erholungen in der Reinigung Überprüfung identifiziert. Dieses Manuskript beschreibt das korrekte Protokoll der Reinigung Edelstahl Gutscheine.

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Parameter zu identifizieren, die die Rückgewinnung von pharmazeutische Rückstände aus der Oberfläche von Edelstahl-Coupons zu beeinflussen. Eine Reihe von Faktoren wurden bewertet, einschließlich Droge Produktebenen Spike, spiking Verfahren, Wirkstoff-Hilfsstoff-Verhältnisse, Analyst, Analyst Variabilität, Intraday-Variabilität und Reinigungsverfahren der Coupons. Das Fehlen eines klar definierten Verfahrens, die konsequent die Coupon-Oberfläche gereinigt wurde als den größten Anteil an niedrig und Variable Einziehungen gekennzeichnet. Bewertung der Reinigung der Oberfläche der Coupons mit clean-in-Place (CIP) gab hohe Rückgewinnung (> 90 %) und reproduzierbare Ergebnisse (SRel≤4 %) unabhängig von den Bedingungen, die bereits bewertet wurden. Der Ansatz wurde erfolgreich eingesetzt zur Reinigung Überprüfung von kleinen Molekülen (MW < 1.000 Da) sowie große Biomoleküle (MW bis zu 50.000 Da).

Einleitung

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Die Sauberkeit nicht dedizierte Geräte überprüft werden, bevor seine spätere Freigabe zur Verwendung bei der Herstellung von Zwischenprodukten und aktive pharmazeutische Wirkstoffe (APIs), am Produkt umstellen, um Kreuzkontaminationen zu vermeiden. Reinigungsverfahren sollte enthalten ausreichende Angaben zu ermöglichen, jede Art von Ausrüstung in eine reproduzierbare und effektive Weise zu reinigen, und diese Verfahren sollten gemäß der US Food and Drug Administration (FDA) Anforderungen1überprüft werden. Zahlreiche Abmahnungen wegen unzureichender Reinigung2,3,4, Fehler beim Überprüfen der Reinigungsmethode Überprüfung und Nichtbeachtung Reinigungsverfahren5 wurde von der FDA ausgestellt. 21 CFR §211.67 beschreibt die Voraussetzungen für die erfolgreiche Reinigung Überprüfung.

Es ist der Standard in der Industrie, dass die Validierung der analytischen Verfahren zur Reinigung/Überprüfung auf Edelstahl-Coupons mit der gleichen Oberfläche/Ausführung der Produktionsanlagen durchgeführt wird. Edelstahl-Gutscheine (z.B. 50 cm2) werden verwendet, um Ausrüstung Oberflächen zur Reinigung Überprüfung Experimente im Labor darstellen. Bei der Entwicklung und Validierung analytischer Methoden ist die Probe von Interesse (d.h. die Rückstände, die von der Oberfläche des Gerätes wiederhergestellt werden sollen) an die Ziel-Rückstände auf den Edelstahl Gutschein bestimmt durch die maximale zulässige Übertragung (MACO) Grenze gespickt. Dieses Niveau wird bestimmt basierend auf akzeptablen Grenzwert definiert als das Limit bei dem ein Patient ohne gesundheitsschädliche Auswirkungen (No-observed-negative-Effekt-Level, NOAEL-Wert) ausgesetzt bekommen kann.

Der Analyst oder Herstellung Betreiber führen die schrubben muss eine strukturierte Vorgehensweise, um sicherzustellen, dass Rückforderungen unabhängig davon sind, wer die swabbing führt reproduzierbar folgen. Das Verfahren sollte explizit detail der Tupfer-Typ, Anzahl der Tupfer verwendet, das Verdünnungsmittel, die Menge des verwendeten Lösungsmittels, das genaue geschwungene Muster, die Anzahl der Schläge, die an der Oberfläche der Probenahme, der Zeitaufwand schrubben/Gewinnung von Proben, die Methode der Erkennung (Ultraviolett, Fluoreszenz, Massenspektrometrie, gesamten organischen Kohlenstoffs, etc.), die Extraktiontechnik des Materials aus dem Tupfer Kopf angewendet , etc..

Neben Rolle der oben genannten Faktoren, die Probenrückgewinnung, die Oberfläche des Gutscheins und somit die Oberfläche des Gerätes beeinflussen auch eine. Die Oberfläche des Gutscheins kann geändert werden, durch die Ablagerung von einer Dünnschicht des Materials auf der Oberfläche oder durch Änderung der Oxidationsstufe eines oder mehrerer Elemente aus Edelstahl (z.B.Fe, Cr und Ni)6,7,8. Die Regeneration von der Oberfläche des Edelstahl-Gutscheine wieder in seinen ursprünglichen Zustand ist entscheidend für den Erfolg des quantitativen swapping-Prozesses. Studien, die Edelstahl-Gutscheine in denen nicht ordentlich gereinigt wurden, zeigten eine Variabilität Verwertung einschließlich Analyst zu anderen Drogen oder verschiedene Spike Ebenen9,10,11. Die Standardabweichung bei der Beitreibung von zehn Wiederholungen auf einem Coupon kann bis zu 14 % und 26 % auf fünf Gutscheine9sein. Es ist wichtig zu beachten, dass die relative Standardabweichung (SRel) Werte mit zunehmender Anzahl der Wiederholungen oder mit zunehmender Anzahl der Gutscheine verwendet (d.h., fünf Gutscheine statt einen fünfmal auf dem gleichen Gutschein)11erhöht. In solchen Fällen kann die Variabilität als Zufallsrisiko ausgelegt werden. Dennoch können ihre Ergebnisse durch unsere Feststellung erklärt werden, dass die Sauberkeit der Oberfläche des Gutscheins die Erholung auswirkt. Die in diesem Dokument beschriebenen Ergebnisse zeigen eine deutliche Zunahme der Recovery-Ergebnissen und Abnahme Variabilität nach ordnungsgemäße Reinigung der Oberfläche von Edelstahl-Coupons.

Clean-in-Place (CIP) ist eine automatisierte Möglichkeit der Reinigung der Oberfläche von Geräten, die eine minimale beinhaltet oder ohne Demontage des Gerätes. Während die CIP-Reinigung Prozess wird ein festgelegtes Verfahren der aufeinander folgenden waschen mit einem Sockel, gefolgt von einer Säure ausgeführt, um organische und anorganische Rückstände zu entfernen. Tenside, Komplexbildner Verbindungen oder Komplexbildner werden in der Regel die CIP-Lösungen zur Verbesserung der Effizienz der Reinigung jedes Produkt von der Oberfläche des Geräts hinzugefügt. Die Effizienz der Reinigung hängt von mehrere Parameter einschließlich der Auswahl und Konzentration von der CIP-Lösungen (d. h., Art und Zusammensetzung der Base, Säure und Tenside), die Reinigungszeit, Temperatur (in der Regel 60-80 ° C), Art der Kontamination und das Vorhandensein von schwer zu reinigenden Teile12. Basierend auf dem Typ des Arzneimittels wurden CIP-Lösungen 100 und 200 ausgewählt, um verwenden Sie zur Reinigung der Edelstahl Antwortscheine für Überprüfung, Reinigung, da es den KVP-Prozess verwendet für die Reinigung der Produktionsanlagen simuliert.

Diese Studie berichtet von dem Einfluss der verschiedenen Faktoren, die die Rückgewinnung von pharmazeutische Rückstände aus der Oberfläche von Edelstahl-Coupons und empfiehlt die best Practices für analytische Reinigung Methodenentwicklung für kleine Moleküle, therapeutischen Proteinen und Antikörpern. Der Mangel an einer klar definierten Verfahren, das konsequent Coupon Oberfläche gereinigt wurde als den größten Anteil an niedrig und Variable Einziehungen gekennzeichnet. Hohe und reproduzierbare Recovery wurde erzielt, wenn die Oberfläche des Gutscheins13richtig gereinigt wurde.

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Protokoll

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1. die Beispiellösung

  1. Berechnen Sie die Reinigung Grenze (CL) für ein Medikament basierend auf die maximale zulässige Übertragung (MACO) nach den Kriterien der therapeutischen Dosis.
    Hinweis: Hier wurde die Reinigung Grenze (CL) für Medikament A berechnet 2,4 µg pro 50 cm2 basiert auf der maximal zulässigen Übertragung (MACO) nach den Kriterien der therapeutischen Dosis sein. Die Reinigung Überprüfung wird die 50 %, 100 % und 150 % Grenze Reinigung ausgeführt. Die Reinigung Überprüfung wurde für zwei Formulierungen (2,5 % und 60 % w/w Droge Last) bewertet.

2. Reinigung für Gutscheine

  1. Erster Ansatz
    1. Reinigen Sie die Coupons von Spül- und abwischen der Oberfläche für 10-15 s zweimal mit Wasser und zweimal mit Methanol, jede Einzahlung, die Rückstände zu beseitigen. Führen Sie diesen Prozess in der Haube, wie Methanol giftig und sehr volatil ist.
  2. Fortgeschrittenen Ansatz
    1. Verwendung von clean-in-Place-Lösungen
      1. Legen Sie die Sonikator bei Raumtemperatur. Die Sonikator hat keine Leistungsanpassung Einstellung, daher wird die Zeit eingestellt, um ausreichende Reinigungsergebnisse zu geben.
      2. Die Coupons in Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) Grade Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
      3. Die Coupons in 0,1 % alkalischen Reinigungslösung in HPLC Grade Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
      4. Die Coupons in HPLC Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
      5. Die Coupons in 0,1 % sauren Reinigungslösung in HPLC Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
      6. Die Coupons in HPLC Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
    2. Verwendung von Säure-Base-Peroxid
      Hinweis: Dies ist eine alternative Methode, die Verwendung von Säure, base und Peroxid anstatt basische und saure Reinigungsmittel enthalten.
      1. Legen Sie die Sonikator bei Raumtemperatur. Die Sonikator hat keine Leistungsanpassung Einstellung, daher wird die Zeit eingestellt, um ausreichende Reinigungsergebnisse zu geben.
      2. Die Coupons in Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
      3. Tauchen Sie die Coupons in 0,1 M Natronlauge und 2 min. lang beschallen.
      4. Die Coupons in Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
      5. Tauchen Sie die Coupons in 0,1 M Salzsäure und 2 min. lang beschallen.
      6. Die Coupons in Wasser tauchen und für 2 min beschallen.
      7. Tauchen Sie die Coupons in 0,1 mg/mL NaNo2 und 2 min. lang beschallen.
      8. Die Coupons in Wasser tauchen und für 2 min beschallen.

(3) abtupfen Verfahren

  1. Befestigen Sie die Edelstahl-Coupons auf der Unterseite des 250 mL (oder 500 mL) Kunststoff Becher mit einem doppelseitigem Klebeband.
  2. Halten Sie den Becher, Spick und schrubben Prozesse einfach zu machen. Dies minimiert auch einige unerwünschte Unfälle wie z.B. Überschreitung der Ecke beim schrubben.
  3. Die Infusion eines definierten Volumens bei einer bestimmten Konzentration und Formulierung (z.B. 200 µL von 12 µg/mL bei 2,5 % w/w Droge A Last) in einem whirly Muster auf der Oberfläche des Gutscheins mit der Pipette eine positive Verschiebung.
  4. Warten Sie, bis die Oberfläche des Gutscheins trocken ist (~ 3-10 min, je nach der Volatilität der Probe).
  5. Tauchen Sie einen trockenen Tupfer in eine Ampulle mit 2 mL Verdünnungsmittel (Methanol: Ameisensäure 100:0.2 Volumen/Volumen).
  6. Entfernen Sie überschüssiges Lösungsmittel durch den Tupfer gegen die Innenseite der Flasche drücken.
  7. Wischen Sie die Oberfläche des Gutscheins mit sogar, überlappenden Seite-an-Seite-Strichen fest, bis Bereich insgesamt 50 cm2 Test mit einer Seite von einem feuchten Tupfer abgewischt wird.
  8. Wiederholen Sie den Wischvorgang (Schritt 3.7) mit der gleichen Seite des Tupfers.
  9. Wischen Sie die vier Kanten des Coupon zweimal.
  10. Drehen Sie den Tupfer auf die andere Seite und drehen Sie den Gutschein 90° im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn zu; so, die Drehrichtung des schrubben um 90°.
  11. Wiederholen Sie die abtupfen Bewegung wie in Schritten 3,7-3,9. Schneiden Sie nach der Probenahme der Oberfläche den Tupfer Kopf mit einer Schere in die Durchstechflasche Lösungsmittel.
  12. Wiederholen Sie das Abtupfen mit einem zweiten Tupfer beim Drehen des Gutscheins 90° in die gleiche Richtung ausgewählt, bevor.
  13. Beschallen Sie die Fläschchen mit zwei Tupfer Köpfe für 5 min, dann Wirbel für 10 s.
  14. Übertragen Sie die Lösung in einer HPLC Vials und beschriften Sie sie als funktionierende Lösung.

4. Berechnung der Erholung

  1. Probenrückgewinnung
    1. Bereiten Sie die Control-Lösungen durch das Mischen von 200 µL des Gutscheins Spick Lösungen mit 1.800 µL des Verdünnungsmittels.
    2. Führen Sie das Chromatographie-System gemäß den in Tabelle 1aufgeführten Bedingungen.
    3. Die Erholung der Tupfer funktionierende Lösung basierend auf die relative Fläche unter Gipfel der funktionierende Lösungen zu berechnen (AW) aber auch die Kontrolllösung (C).
    4. Wiederholen Sie den Vorgang auf drei Coupons und berechnen Sie die durchschnittliche Recovery zusammen mit relative Standardabweichung (SRel).
      Hinweis: Alle hier verwendeten analytischen Methoden wurden nach den ICH Q2(R1)-Richtlinien validiert. Die Chromatographie Bedingungen sind im Bereich Material aufgeführt.

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Ergebnisse

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Repräsentative Ergebnisse von den ersten Versuchen zur Reinigung Überprüfung für Medikament A sind in Tabelle 2zusammengefasst. Bevor die Gutscheine nach dem detaillierten Verfahren im experimentellen Teil gereinigt wurden, wurden inkonsistente Ergebnisse auf verschiedene Spike Ebenen, für verschiedene Verhältnisse der API/Hilfsstoff, verschiedene Analysten und sogar für den gleichen Analytiker an verschiedenen Tagen erhalten. Die beobachtete Variabilität in den Erholungs...

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Diskussion

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Der größten Anteil an niedrig und Variable Rückforderungen von API-Rückständen aus Edelstahl Gutscheine wurde auf das Fehlen eines klar definierten Verfahrens zur Reinigung der Oberflächen Coupon zurückgeführt. Reinigung der Oberfläche des Coupons führte konsistente, präzise Spike Recovery und reproduzierbare Ergebnisse. Mit der Demonstration des hohen Rückforderungen aus Edelstahl Gutscheine sollte die eigentliche Reinigung Überprüfungsergebnisse aus der Fertigungseinrichtungen mit validierten Methoden genau und präzise...

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Offenlegungen

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Keine finanziellen Interessen oder Interessenkonflikte bestehen.

Danksagungen

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Keine Finanzierung Agenturen unterstützt diese Arbeit.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Gutscheine aus Edelstahl  GlobePharma (New Brunswick, NJ ).  SS316-20RA-50cm2
Clean-in-Place-Lösungen (CIP100 und CIP200)wurden von Steris Corporation (Mentor, OH)1D10BGAlkalisches Detergens bzw. saures Detergens
Gilson (Middleton, WI) bezogen.
Wasser in HPLC-QualitätMillipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Deutschland) oder von Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan)7732-18-5
Methanol EMDMX0475-1
EisessigEMDMAX0073P5 HPLC-Qualität
Acetonitril J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
TrifluoressigsäureJ.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
Chromatographie-Säule Zorbax Eclipse  XDB-C18, 4,6 x 100 mm, 3,5 & Mikro; m HPLC-SäuleUNSPSC – 41115709
Vanquish UHPLC-System Thermo Fisher Scientific, Germering, Deutschland
Branson B8510 Ultraschallreiniger Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA)Modell (8510-D7H)
in HPLC-Qualität

Referenzen

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  2. Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  3. Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  4. Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , U.S. Department of Health and Human Services. (2009).
  5. Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , U.S. Department of Health and Human Services. (2014).
  6. Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
  7. Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
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  13. Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).

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