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Methodenartikel

Vorbereitung der stabile bicyclische Aziridinium Ionen und ihre Ring-Öffnung für die Synthese von Azaheterocycles

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DOI:

10.3791/57572

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22. August 2018

 , 
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Bicyclischen Aziridinium Ionen wie 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate entstanden aus 2-[4-Tolenesulfonyloxybutyl] Aziridine, die für die Vorbereitung der substituierte Piperidines und Azepanes über Regio und stereospezifischen genutzt wurde Ring-Erweiterung mit verschiedenen nukleophile. Dieses hocheffiziente Protokoll erlaubt uns diverse Azaheterocycles mit natürlichen Produkten wie Fagomine, Febrifugine Analog- und Balanol vorzubereiten.

Zusammenfassung

Bicyclischen Aziridinium Ionen wurden durch die Entfernung zur richtigen verlassen Gruppe durch interne nukleophilen Angriff durch Stickstoffatom im Aziridin-Ring erzeugt. Das Dienstprogramm von bicyclischen Aziridinium Ionen, speziell 1-Azoniabicyclo [3.1.0] Hexan und 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate hervorgehoben in den Aziridin-Ring Öffnungen durch die Nucleophil mit der Veröffentlichung von der Ring-Stamm zu den entsprechenden Ertrag Ring aufgedehnt Azaheterocycles wie Pyrrolidine, Piperidin und Azepane mit unterschiedlichen Substituenten am Ring Regio und stereospezifischen. Hier berichten wir über eine einfache und bequeme Methode für die Zubereitung von der stabilen 1-Azabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate gefolgt von selektiven Ring öffnen über einen Nucleophilen Angriff auf die Brücke oder den Brückenkopf Kohlenstoff zu Piperidin und Azepane führen Ringe, beziehungsweise. Diese synthetischen Strategie konnten wir biologisch aktive Naturprodukte mit Piperidin und Azepane Motiv, einschließlich Sedamine, Allosedamine, Fagomine und Balanol auf hocheffiziente Weise vorzubereiten.

Einleitung

Unter den drei gliedriger zyklische Verbindungen hat Aziridine ähnlichen Ring Dehnungsenergie als Cyclopropane und oxiran über Ring Öffnung1,2,3verschiedene stickstoffhaltige zyklische und azyklische Verbindungen zu leisten. Die Eigenschaften und die Reaktivität der Aziridine hängen jedoch von der Substituent Ring Stickstoff. Aziridine mit einem Elektron-Aberkennung der Gruppe im Ring Stickstoff4, nennt man "aktivierte Aziridine", die aktiviert wird, mit der eingehende Nucleophil ohne irgendwelche zusätzlichen aktivierenden Reagenz reagieren. Auf der anderen Seite ist "nicht aktivierte Aziridin-" mit Elektron-Spenden Substituent am Stickstoff ziemlich stabil und inert gegenüber der nukleophile, sofern es, als ein Aziridinium Ion als ichein (Abbildung 1a)5, aktiviert ist 6 , 7. Ring Eröffnung eine nicht aktivierte Aziridin-hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. die Substituenten bei C2 und C3 Carbon von Aziridin-, Elektrophil, den Aziridin--Ring und die eingehenden Nucleophil zu aktivieren. Isolierung und Charakterisierung eines Aziridinium-ions ist nicht möglich wegen seiner hohen Reaktivität in Richtung Ringöffnung Reaktion durch nukleophile, aber seiner Entstehung und Eigenschaften wurden mit einem nicht-nukleophilen Zähler Anion spektroskopisch beobachtet 5 , 8 , 9 , 10. Regio und Stereoselective Ringöffnung Reaktion der Aziridinium Ion durch eine geeignete Nucleophil liefert Stickstoff-haltigen azyklische wertvolle Moleküle (Pich und PIi)5, 6,7,8,9,10.

In ähnlicher Weise eine bicyclischen Aziridinium Ion (ichb) möglicherweise über die Entfernung des Arbeitskreises verlassen den nukleophilen Angriff des Ring Stickstoff des Aziridin-in Intramolekulare Mode (Abbildung 1 b) erzeugt. Dann erfährt dieses Zwischenprodukt Ring-Expansion mit der eingehenden Nucleophil über die Freisetzung von Ring-Stamm. Die Bildung und Stabilität von bicyclischen Aziridinium Ion sind abhängig von vielen Faktoren wie der Substituenten, die Größe des Rings und Lösungsmittel mittlere9. Die Regio und Stereoselektivität der Aziridin-Ring-Erweiterung ist eine zentrale Aspekt seiner synthetischen-Dienstprogramm, das hängt von der Art des Substituenten im Substrat ab und die Eigenschaften der angewandten Nucleophil.

In unserer frühen Studie konnten wir zur Vorbereitung 1-Azoniabicyclo [3.1.0]hexane Tosylate ichb (n = 1) deren nachträgliche Ring-Erweiterung führte zu der Bildung von einem Pyrrolidine und ein Piperidin (PIii und Piv, n = 1, Abbildung 1)8. Im Zuge unserer kontinuierlichen Studie auf die bicyclischen Aziridinium Ionenchemie beschreibt wir hierin die Bildung von 1-Azoniabicyclo [4.1.0]heptane Tosylate ichb (n = 2) als ein repräsentatives Beispiel. Dies wurde vorbereitet von 2-(4-Toluensulfonyloxybutyl) Aziridin- und seine Ring-Expansion wurde durch ein Nucleophil, leisten wertvolle Piperidin und Azepane trigged (Pich und PIi, n = 2, Abb. 1) mit diversen Substituenten rund um die Ring-11. Die Ring-Erweiterung des Enantiopure Aziridin-4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) führte in der asymmetrischen Synthese von substituierten Azaheterocycles die auf biologisch bauen anwendbar sind aktiven Molekülen mit Piperidin und Azepane Skelett. Dieses synthetische Protokoll wurde für die verschiedenen Verbindungen, die von einfachen 2-Cyanomethylpiperidine 5f, 2-Acetyloxymethylpiperidine- 5 h und 3-Hydroxyazepane- 6j bis hin zu komplexer Moleküle, einschließlich natürliche angewandt Produkte wie Fagomine (9), Febrifugine Analog (12) und Balanol (15) in optisch reinen Formen11.

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Protokoll

1. Synthese von (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate (4)

  1. Synthese von 4-(R)-[1-(R) -1-Phenyl) Aziridin-2-Yl] Butyl-4-Methylbenzenesulfonate (2)
    1. Hinzufügen von 100 mg 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 Mmol, 1,0 Equiv), 140 µL Triethylamin (Et3N, 1,0 Mmol, 2.2 Equiv), und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL 2-Hals Rundboden Kolben unter Stickstoffatmosphäre (N2).
    2. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie Dichlormethan (CH2Cl2, 5 mL hinzu).
    3. Kühlen Sie die Reaktionsmischung bei 0 ° C mit Eisbad ab und rühren Sie die Mischung für 5 Minuten.
    4. Das Reaktionsgemisch p- Toluenesulfonic Anhydrid (164 mg, 0,50 Mmol, 1,10 Equiv) hinzu und rühren Sie für weitere 45 Minuten.
    5. Das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (RT) warm und 30 min köcheln.
    6. Überwachen der Reaktion unter Verwendung einer Dünnschichtchromatographie (TLC) mithilfe von Hexanes: Ethylacetat (EtOAc) (1:1 V/V, Aufbewahrung Faktor Rf = 0,55) als ein Eluent.
    7. Stillen Sie nach dem kompletten Konsum von Alkohol 1beginnend das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 mL). Entpacken Sie die heterogene Mischung mit CH2Cl2 (3 x 15 mL), die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat Trocknen (Na2SO4) für 10 min und konzentrieren sich im Vakuum mit einer drehverdampfer.
    8. Reinigen Sie das Rohprodukt mit Flash-Spalte Chromatographie eluierenden mit Hexanes: EtOAc (2:1 bis 1:2 V/V) um 165 mg (0,44 Mmol, 96 % Ausbeute) 4-(R) leisten-[1-(R) -1-Phenyl) Aziridin-2-Yl] Butyl-4-Methylbenzenesulfonate (Rf = 0,55, Hexanes: EtOAc (1:1 V/V)) als eine zähe Flüssigkeit.
  2. Synthese von (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate (4)
    1. 5 mg von frisch zubereiteten 2 in einem NMR-Röhrchen zu übertragen und Acetonitril-d3 (CD3CN, 300 µL) hinzufügen.
    2. Halten Sie die obige Lösung bei RT für 24 h zu erreichen, die vollständige Umstellung auf (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate 4.
    3. Überwachen Sie die Umwandlung von 2 bis 4 durch Kernspinresonanz (NMR) Spektrum CD3CN zu verschiedenen Zeitpunkten (10 min, 1, 5, 7 und 24 h).

2. allgemeine Verfahren für den Ausbau der 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate

  1. Verwenden Sie Schritte 1.1.1 zu 1.1.7 für die Vorbereitung der entsprechenden Tosylate 2.
  2. Fügen Sie die oben grob Tosylate und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL Rundboden Kolben.
  3. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie CH3CN (4,0 mL hinzu).
  4. Das Reaktionsgemisch der entsprechenden Nucleophil (1,37 Mmol, 3.0 Equiv) hinzu und rühren Sie für 8-15 Uhr.
  5. Das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 mL) zu stillen, Auszug mit CH2Cl2 (3 x 15 mL), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und konzentrieren sich im Vakuum mit einer drehverdampfer.
  6. Reinigen Sie das Rohprodukt mit Säulenchromatographie mithilfe Hexanes: EtOAc (19:1 bis 7:3 V/V) reine Ring erweitert Produkte leisten können.
    Hinweis: Alle Verbindungen synthetisiert mit über Verfahren außer 6j (Eintrag j, Tabelle 1).
    Achtung: Getrocknete CH3CN bereitet durch Destillation es von Kalzium Hydrid (CaH2) unter N2 Atmosphäre. Natriumcyanid ist giftig zu den giftigsten Substanzen bekannt und es wird unter chemischen Abzugshaube mit Sicherheitsschutz verwendet. Abschrecken der NaCN wurde mit Kaliumpermanganatlösung (KMnO4) durchgeführt.

3. Synthese von (S) -1-[(R) -1-Phenyl] Azepan-3-Ol (6j)

  1. Übertragen 4-(R)-[1-(R) -1-Phenyl) Aziridin-2-Yl] Butyl-4-Methylbenzenesulfonate (100 mg, 0,27 Mmol, 1,0 Equiv) und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL Rundboden Kolben mit Reflux Kondensator ausgestattet.
  2. Hinzu kommt der Reaktionskolben mit Spritze 1,4-Dioxan (4 mL).
  3. Am Reaktionsgemisch und Wärme zum Rückfluss für 2,0 h fügen Sie 0,4 mL von 2,0 M Natronlauge (NaOH, 0,80 Mmol, 3.0 Equiv hinzu).
  4. Das Reaktionsgemisch mit Wasser (4 mL) zu stillen, Auszug mit CH2Cl2 (4 x 15 mL), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und konzentrieren sich im Vakuum mit einer drehverdampfer.
  5. Das Rohprodukt mit Spalte Chromatographie eluierenden mit Hexanes: EtOAc (2:1 bis 1:1 (V/V)) zu reinigen (Rf = 0,60, Hexanes: EtOAc (1:1 (V/V)) leisten 46 mg (S) -1-[(R) -1-Phenyl] Azepan-3-Ol (0,21 Mmol, 79 % Ausbeute).

(4) Synthese von [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (C(2)-OBN-Gruppe) -1-(S) -1-Phenyl) Piperidin-2-Yl] Methyl-Acetat (8):

  1. Transfer (3R, 4R) - 3,4 - BIZ (c(2)-OBN-Gruppe)-4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0,51 Mmol, 1,0 Equiv), 180 µL Et3N (1,27 Mmol, 2,5 Equiv) und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL 2-Hals Rundboden Kolben unter N2 Atmosphäre.
  2. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie CH2Cl2 (4 mL hinzu).
  3. Die Reaktionsmischung bei 0 ° C abkühlen und 5 min köcheln.
  4. Das Reaktionsgemisch p- Toluenesulfonic Anhydrid (200 mg, 0,61 Mmol, 1,20 Equiv) hinzu und rühren Sie für weitere 45 Minuten.
  5. Das Reaktionsgemisch auf RT warm und 30 min köcheln.
  6. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion von TLC mit Hexanes: EtOAc (7:3 V/V, Rf = 0,60) als ein Eluent.
  7. Nach der komplette Verbrauch von Alkohol 7, Stillen das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 mL), Extrakt mit CH2Cl2 (3 x 15 mL), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und -Konzentrat in Vacuo mit einem drehverdampfer.
  8. Übertragen Sie die oben genannten groben Tosylate und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL Rundboden Kolben.
  9. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie CH3CN (4 mL hinzu).
  10. Das Reaktionsgemisch 125 mg Natrium-Acetat (NaOAc, 1,53 Mmol, 3.0 Equiv) hinzu und rühren Sie für 12 h.
  11. Das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 mL) zu stillen, Auszug mit CH2Cl2 (3 x 15 mL), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und konzentrieren sich im Vakuum mit einer drehverdampfer.
  12. Reinigen Sie das Rohprodukt mit Säulenchromatographie mithilfe Hexanes: EtOAc (9:1 bis 4:1 V/V) reine zusammengesetzte 8 (200 mg, 83 % Ausbeute) zu leisten.

5. Synthese von (3R, 4R)-3-Azido - 1-[(R) -1-Phenyl] Azepan-4-Ol (14):

  1. Übertragen (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg 1,0 Mmol, 1,0 Equiv), 0,35 mL Et3N (2,50 Mmol, 2,5 Equiv) und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL 2-Hals Rundboden Kolben unter Stickstoffatmosphäre.
  2. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M hinzu).
  3. Die Reaktionsmischung bei 0 ° C abkühlen und 5 min köcheln.
  4. Das Reaktionsgemisch p- Toluenesulfonic Anhydrid (359 mg, 1,10 Mmol, 1,10 Equiv) hinzu und rühren Sie für weitere 45 Minuten.
  5. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion von TLC Hexanes verwenden: EtOAc (1:1 V/V, Rf = 0,40) als ein Eluent.
  6. Nach dem vollständigen Konsum von Alkohol 13ab, das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 mL) zu stillen, Auszug mit CH2Cl2 (3 x 15 mL), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und Konzentrat im Vakuum mit einer drehverdampfer.
  7. Fügen Sie die oben grob Tosylate und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL Rundboden Kolben.
  8. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie CH3CN (8 mL, 0,12 M hinzu).
  9. Das Reaktionsgemisch 214 mg NaOAc (3,30 Mmol, 3,30 Equiv) hinzu und rühren Sie für 12 h.
  10. Das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 mL) zu stillen, Auszug mit CH2Cl2 (15 mL x 3 mal), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und konzentrieren sich im Vakuum mit einer drehverdampfer.
  11. Reinigen Sie das Rohprodukt mit Säulenchromatographie mithilfe Hexanes: EtOAc (9:1 bis 4:1 V/V), reine zusammengesetzte 14 (133 mg, 51 % Ausbeute) leisten.

6. Charakterisierung aller Produkte

  1. Die neuen Verbindungen von 1H, 13C-NMR-Spektroskopie und hochauflösende Massenspektrometrie (HRMS) zu charakterisieren.

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Ergebnisse

Die Reaktion der 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 mit p- Toluenesulfonic Anhydrid und Triethylamin in CH2Cl2 bei Raumtemperatur für 1,0 h ergab die entsprechenden 2 - Ausbeute (4-Tosyloxybutyl) Aziridin- 2 in 96 %11. 1 H NMR (400 MHz) Spektrum von zusammengesetzten 2 CD3CN in unterschiedlichen Ze...

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Diskussion

Piperidin und Azepane sind zwei am häufigsten vorkommenden Azaheterocycles in viele lebensrettende Medikamente und Antibiotika, einschließlich der verschiedenen biologisch aktiven Naturprodukte16. Um Zugriff auf Enantiopure-Piperidin (5) und Azepane (6) mit unterschiedlichen Substituenten, wir Develped eine effiziente synthetische Methode durch die Bildung von 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate von Entiopure 2-(4-hydroxybutyl) Aziridne gefolgt von Ei nukleoph...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen Interessen.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde unterstützt durch die National Research Foundation of Korea (NRF-2012M3A7B4049645 und Hufgetrappel Forschungsfonds (2018).

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Dünnschichtchromatographie (DC)Merck100390
UV-LichtSigma-AldrichZ169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) SpektrometerBrukerNA
JASCO P-2000JASCOP-2000Für optische Rotation
Hochauflösende Massenspektren / MALDI-TOF/TOF MassenspektrometrieAB SCIEX4800 Plus& nbsp;Hochauflösende Massenspektren
(2R)-1-[(1R)-1-phenylethyl]-2-aziridincarbonsäure (–)-Mentholester, 98%Sigma-Aldrich57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridincarbonsäure (–)-MentholesterSigma-Aldrich57,051-6
TriethylethylaminDAEJUNG8556-4400-1LCAS-Nr: 121-44-8
DichlormethanSAMCHUNM0822-18LCAS-Nr.: 75-09-2
p-ToluolsulfonsäureanhydridSigma-Aldrich259764-25GCAS-Nr.: 4124-41-8
n-HexanSAMCHUNH0114-18LCAS-Nr.: 110-54-3
EthylacetatSAMCHUNE0191-18LCAS-Nr.: 141-78-6
NatriumsulfatSAMCHUNS1011-1kgCAS-Nr.: 7757-82-6
Acetonitril-d3Cambridge Isotope Laboratories, Inc15G-744-25gCAS-Nr.: 2206-26-0
AcetonitrilSAMCHUNA0127-18LCAS-Nr.: 75-05-8
1,4-DioxanSAMCHUND0654-1kgCAS-Nr.: 123-91-1
NatriumhydroxidDUKSANA31226-1kgCAS-Nr.: 1310-73-2
NatriumacetatAlfa Aesar11554-250gCAS-Nr.: 127-09-3
LithiumaluminiumhydridTCIL0203-100gCAS-Nr.: 16853-85-3
TetrahydrofuranSAMCHUNT0148-18LCAS-Nr.: 109-99-9
NatriumazidD.S.P703301-500gCAS-Nr.: 26628-22-8
Cäsiumfluoridaldrich18951-0250-25gCAS-Nr.: 13400-13-0
Tetrabutylammoniumbromidaldrich426288-25gCAS-Nr.: 1643-19-2
Natriumiodidaldrich383112-100gCAS-Nr.: 7681-82-5
NatriumcyanidAcros Organics424301000-100gCAS-Nr.: 143-33-9
Natriumthiocyanataldrich467871-250gCAS-Nr.: 540-72-7
Natriummethoxidaldrich156256-1LCAS-Nr.: 124-41-4
BenzylaminAlfa AesarA10997-1000gCAS-Nr.: 100-46-9
PhenolTCIP1610-500gCAS-Nr.: 108-95-2
NatriumbenzoatAlfa Aesar A15946-250gCAS-Nr.: 532-32-1
Chloroform-dCambridge Isotope Laboratories, IncDLM-7TB-100S/16H-239, 100 gCAS-Nr.: 865-49-6
Dimethylsulfoxid-d6Cambridge Isotope Laboratories, IncDLM-10-25, 25 gCAS-Nr.: 2206-27-1
MethanolSAMCHUNM0585-18LCAS-Nr.: 67-56-1
NinhydrinAlfa Aesar A10409-250gCAS-Nr.: 485-47-2
PhosphomolybdsäurehydratTCIP1910-100gCAS-Nr.: 51429-74-4
p-AnisaldehydaldrichA88107-5gCAS-Nr.: 123-11-5

Referenzen

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