Methodenartikel

Festphasen-Synthese von [4,4] Spirocyclic Oximes

DOI:

10.3791/58508

⸱

6. Februar 2019

 ,  , 
1Department of Biology and Chemistry, Azusa Pacific University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Hier präsentieren wir ein Protokoll, um eine effiziente Methode zur Synthese von Spirocyclic Heterozyklen zu demonstrieren. Die fünf-Stufen-Prozess nutzt Festphasen-Synthese und regenerierende Michael Linker Strategien. In der Regel schwer zu synthetisieren, präsentieren wir eine anpassbare Methode zur Synthese von Spirocyclic Molekülen sonst unzugängliche mit anderen modernen Ansätzen.

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Eine bequeme Syntheseweg für Spirocyclic Heterozyklen ist gut durch das Molekül möglichen Einsatz in biologischen Systemen begehrt. Mittels Festphasen-Synthese werden Regeneration von Michael (REM) Linker Strategien und 1,3-dipolare Cycloaddition, eine Bibliothek von strukturell ähnlichen Heterozyklen, sowohl mit als auch ohne ein Spirocyclic Zentrum gebaut. Die wichtigsten Vorteile der Solid-Unterstützung-Synthese sind wie folgt: Erstens kann jedem Reaktionsschritt gefahren werden, bis zur Fertigstellung mit einem großen Überschuss von Reagenzien, wodurch hohe Erträge; Next, die Verwendung von handelsüblichen Ausgangsstoffe und Reagenzien halten die Kosten niedrig; Schließlich sind die Reaktionsschritte leicht zu reinigen durch einfache Filtration. REM Linker Strategie ist attraktiv wegen seiner Recyclingfähigkeit und spurlos Natur. Sobald ein Reaktionsschema abgeschlossen ist, kann der Linker mehrfach wiederverwendet werden. In einer typischen Festphasen-Synthese enthält das Produkt entweder einen Teil oder den gesamten Linker, der unerwünschte nachweisen können. Der REM-Linker ist "spurlos" und der Punkt der Anlage zwischen dem Produkt und dem Polymer ist zu unterscheiden. Die hohe Diastereoselectivity intramolekulare 1,3-dipolare Cycloaddition ist gut dokumentiert. Begrenzt durch die Unlöslichkeit der solide Unterstützung, das Fortschreiten der Reaktion kann nur überwacht werden durch eine Änderung in den funktionellen Gruppen (falls vorhanden) über Infrarot (IR) Spektroskopie. So kann nicht die strukturelle Kennzeichnung von Zwischenprodukten durch konventionelle Kernspinresonanz (NMR) Spektroskopie charakterisiert werden. Andere Einschränkungen dieser Methode ergeben sich aus Kompatibilitäten der Polymer/Linker die gewünschte chemische Reaktion-Schema. Hier berichten wir über ein Protokoll, das für die praktische Herstellung von Spirocyclic Heterozyklen ermöglicht, die mit einfachen Modifikationen, mit hohem Durchsatz Techniken automatisiert werden können.

Einleitung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Trotz der jüngsten Entdeckungen mit stark funktionalisiert Spirocyclic Heterozyklen in einer Reihe von biologischen Systemen1ist ein bequemer Weg für ihre einfache Herstellung noch notwendig. Solche Systeme und Anwendungen für diese Heterozyklen gehören: MDM2 Hemmung und anderen Anti-Krebs-Aktivitäten2,3,4,5, Enzym Hemmung6,7,8 , antibiotische Aktivität9,10, fluoreszierende tagging10,11,12, Enantioselective verbindlich für DNA-Sonden13,14, 15 und16, zusammen mit zahlreichen Anwendungsmöglichkeiten auf Therapeutika17,18,19-targeting RNA. Mit einer steigenden Nachfrage für diese Heterozyklen bleibt die aktueller Literatur geteilt über welchen Syntheseweg am besten ist. Modernen synthetischen Ansätze zu diesem Problem verwenden Isatin und Isatin-Derivate als Ausgangsmaterial für eine Vielzahl von Heterozyklen20,21, komplizierte intramolekularen Umlagerungen22,23 ,24,25, Lewis Säure1,26,27 oder Übergangsmetall Katalyse17,28,29, 30oder asymmetrische Verfahren31. Während dieser Verfahren Erfolg in der Herstellung von bestimmten Spirocyclic Oximes mit eingeschränkter Funktionalität hatten, wurde eine synthetische Strategie zur Herstellung einer Bibliothek von Molekülen mit hohen Diastereoselectivity erforschten relativ weniger32.

Die hier vorgestellten Technik zeigt, dass diese Moleküle des Interesses mit einer Reihe von wohlverstandenen synthetischen Techniken parallel generiert werden können. Beginnend mit der Synthese des Moleküls auf einer festen Unterlage mit einem REM Linker und intramolekulare Silyl Nitronate-Olefin Cycloaddition (ISOC), der vorgeschlagenen Weg setzt eine nichtlineare Route, geprägt von Bond severing in einem trizyklischen System, so dass eine hoch funktionalisierten Heterocycle. REM linker, bekannt für ihre Bequemlichkeit und Recyclingfähigkeit, nutzen Sie eine solide Unterstützung zur tertiären Aminen33zu synthetisieren. Durch die einfache Reinigung der REM Linker über einfache Filtration akkreditiert bietet diese Festphasen-Synthese Technik Wissenschaftler mit ein recyclebar und spurlos Linker, die hier verwendet wurde. Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, der REM-Linker wird regeneriert und kann mehrfach wiederverwendet werden. Der REM-Linker ist auch spurlos, weil, im Gegensatz zu vielen Festphasen-linker, der Verknüpfungspunkt zwischen dem Produkt und dem Polymer nisht zu unterscheidend34,35. Auch ist gut untersucht und verstanden die ISOC Reaktion, nützlich bei der Synthese von Pyrrolidine Oximes36,37. Vielleicht besser bekannt als eine 1,3-dipolare Cycloaddition, bilden diese Reaktionen eine Reihe von Heterozyklen mit hohen Diastereoselectivity38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. mit der modifizierten REM gekoppelt ISOC-Technik für die Synthese von Spirocyclic Molekülen ergibt sich ein sehr Diastereoselective Produkt. Hier berichten wir über die effiziente Produktion von Spirocyclic Oximes mit einem neuen synthetischen Ansatz kombiniert zwei wohlverstandenen Wege und leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien.

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Protokoll

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Achtung: Bitte konsultieren Sie alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (SDB) vor dem Gebrauch. Einige der Chemikalien in diese Synthesen verwendet sind akut giftig und karzinogen. Nutzen Sie alle entsprechenden Sicherheitsmaßnahmen bei der Durchführung der folgenden Reaktionen, einschließlich der Verwendung von technischen Kontrollen (Abzugshaube und IR- und NMR-Spektrometer) und persönliche Schutzausrüstung (Schutzbrille, Handschuhe, Kittel, in voller Länge Hose und geschlossene Schuhe).

1. Michael Zugabe von Furfurylamine an den REM-Linker

Hinweis: Dieser Schritt dauert 25 Minuten für den Aufbau und 24 h Reaktionszeit.

  1. Fügen Sie 1 g (1 Äquiv) REM Harz, 20 mL (20 Äquiv) Dimethylformamid (DMF) und 2,4 mL Furfurylamine, einem 25 mL Festphasen-Reaktionsgefäß.
  2. Schütteln Sie den Reaktionsbehälter für 24 h bei Raumtemperatur mit einem Boston-Shaker nach der Einleitung der Reaktion. Das Schiff ist während der Reaktion begrenzt.
    Hinweis: Sicherstellen Sie, dass das Harz nicht an der Unterseite des Schiffes sitzt und gründlich vermischt.
  3. Die Lösung abtropfen und waschen Sie das Harz 1 X mit 5 mL DMF nach Abschluss die Reaktion.
    1. Waschen Sie das Harz 4 x abwechselnd 5 mL Dichlormethan (DCM) und 5 mL Methanol.
    2. Im Anschluss an die Waschungen trocknen Sie das Harz gründlich mit Druckluft in das Reaktionsgefäß für 30 min.
    3. Der Arbeitsfortschritt Reaktion für eine Änderung der IR Dehnung Frequenzen, wie in Tabelle 1dargestellt.

(2) Tandem Michael Zusatz/1,3-dipolare Cycloaddition

Hinweis: Dieser Schritt dauert 25 Minuten für den Aufbau und 48 h Reaktionszeit.

  1. Nehmen Sie das trockene Harz und 1,48 mL (5 Äquiv) von Triethylamin (Tee), 10 mL trockener Toluol und 0,637 g (2 Äquiv) von Nitro-Olefin zu den Reaktionsbehälter.
  2. Fügen Sie 1 mL (4 Äquiv) von Trimethylsilyl-Chlorid (TMSCl) in das Reaktionsgefäß in einem gut gelüfteten Abzug.
    Achtung: Diese Reaktion bildet HCl-Gas. Verschließen Sie den Reaktionsbehälter nicht, bis das Gas unter einem Abzug freigegeben worden ist.
  3. Sicher verschließen den Reaktionsbehälter und rühren mit einem Boston-Shaker für 48 h bei Raumtemperatur. Stellen Sie sicher, dass das Harz vermischt sich gründlich mit den Reagenzien.
  4. Die Reaktion mit 5 mL Methanol zu stillen.
    1. Entleeren Sie die Lösung aus dem Gefäß und waschen Sie dann das Harz 4 x abwechselnd DCM 5 mL und 5 mL Methanol.
    2. Im Anschluss an die Waschungen trocknen Sie das Harz gründlich mit Druckluft in das Reaktionsgefäß für 30 min.
    3. Überwachen Sie die Reaktion durch eine Änderung in der IR Dehnung Frequenzen, zu beobachten, wie in Tabelle 1dargestellt.

3. Ring Eröffnung des Harz-gebundene Isoxazole durch Tetra-n-Butylammonium Fluorid

Hinweis: Dieser Schritt dauert 10 Minuten für den Aufbau und 12 h Reaktionszeit.

  1. Legen Sie 1 mL trockener Tetrahydrofuran (THF) in das Reaktionsgefäß mit dem trockenen Harz. Fügen Sie 1,24 mL (2 Äquiv) von 1 M Tetra-n-Butylammonium Fluorid (TBAF) in THF zu den Reaktionsbehälter.
  2. Mit einem Boston-Shaker, schütteln Sie die Lösung für 12 h bei Raumtemperatur und sicherstellen Sie, dass das Harz gründlich vermischt sich mit der Lösung.
  3. Die Lösung abtropfen und waschen Sie das Harz 1 X mit 5 mL THF nach Abschluss die Reaktion.
    1. Waschen Sie das Harz 4 x abwechselnd DCM 5 mL und 5 mL Methanol.
    2. Im Anschluss an die Waschungen trocknen Sie das Harz gründlich mit Druckluft in das Reaktionsgefäß für 30 min.
    3. Überwachen Sie die Reaktion durch eine Änderung in der IR Dehnung Frequenzen, zu beobachten, wie in Tabelle 1dargestellt.

4. N-Alkylierung von Harz-gebundene Heterocycle quartäres Amin zu bilden

Hinweis: Dieser Schritt dauert 10 Minuten für den Aufbau und 24 h Reaktionszeit.

  1. Nehmen Sie das trockene Harz in das Reaktionsgefäß und 5 mL DMF.
    1. Fügen Sie 1 mL Alkyl Halogenid (10 Äquiv) Gefäß und rühren mit einem Boston-Shaker für 24 h bei Raumtemperatur. Stellen Sie sicher, die gute Durchmischung des Harzes mit den Reagenzien.
  2. Die Lösung abtropfen und waschen Sie das Harz 1 X mit 5 mL DMF nach Abschluss die Reaktion.
    1. Waschen Sie das Harz 4 x abwechselnd DCM 5 mL und 5 mL Methanol.
    2. Im Anschluss an die Waschungen trocknen Sie das Harz gründlich mit Druckluft in das Reaktionsgefäß für 30 min.
    3. Überwachen Sie die Reaktion durch die Beobachtung einer Änderung im IR Dehnung Frequenzen, wie in Tabelle 1dargestellt.

5. β-Eliminierung des quartären Amins aus dem Polymer-Support

Hinweis: Dieser Schritt dauert 15 Minuten für den Aufbau und 24 h Reaktionszeit.

  1. Nehmen Sie das trockene Harz und den Reaktionsbehälter fügen Sie 3 mL DCM hinzu.
    1. Fügen Sie dann 1,5 mL (5 Äquiv) Tee, um den Reaktionsbehälter, das Heterocycle aus der Polymer-Unterstützung zu Spalten.
    2. Rühren Sie mit einem Boston-Shaker für 24 h, die gute Durchmischung des Harzes mit der Lösung zu gewährleisten. Lassen Sie die Lösung aus dem Harz.
      Hinweis: Da das gespalten Produkt in die Tee/DCM-Lösung ist nicht verwerfen.
  2. Waschen Sie das Harz 4 x abwechselnd DCM 5 mL und 5 mL Methanol.
    Hinweis: Nicht wegwerfen.
    1. Kombinieren Sie die Elution von allen Wäschen in den Schritten 5.1.2 und 5.2 und konzentrieren Sie über rotatorische Verdunstung zu.
    2. Reinigen Sie die Spirocyclic-Oxim durch Verreibung: Hinzufügen von 0,5 mL heißem Methanol Verunreinigungen auflösen. Das reine Produkt wird aus der Lösung abstürzen und gesammelt per Schwerkraft Filtration ist.
  3. Nach zwei Wäschen mit 5 mL von DCM für die Wiederverwendung in Zukunft trocknen Experimente, gründlich das Harz mit Druckluft in das Reaktionsgefäß für 30 Minuten.
    1. Überwachen Sie die Reaktion durch eine Änderung in der IR Dehnung Frequenzen, zu beobachten, wie in Tabelle 1dargestellt.

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Ergebnisse

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wie in dem oben beschriebenen Verfahren beschrieben, beginnt der Syntheseweg, Spirocyclic Oximes (siehe Abbildung 1) mit Michael Furfurylamine 1, der REM-Linker, 2leisten verstärken. Eine anschließende Michael-Addition und 1,3-dipolare Cycloaddition der Unterstützung 2 mit verschiedenen β-Nitrostyrol Derivate Ausbeute der trizyklische Verbindung 3, ein N- Silyloxy Isoxazolidine mit v...

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Diskussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In einer typischen REM Linker/Festphasen-synthetischen Strategie, vor der Veröffentlichung von einem Amin von der festen Unterstützung ist es wichtig, ein quartäres Ammoniumsalz zu bilden, wie in Abschnitt 4 des Protokolls39beschrieben. Durch sterische Behinderung der trizyklischen System und sperrige R2 Gruppen (Benzyl und Octyl Halogenide) könnte in dieser Reaktion46nur kleine alkylierende Reagenzien (Methyl- und Allyl Halogenide) genutzt werden. Mit einer einf...

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Offenlegungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die Autoren haben nichts preisgeben.

Danksagungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Diese Arbeit wurde durch einen Zuschuss aus der Fakultätsrat Forschung an k.s. Huang (Azusa Pacific University - USA) finanziert. C.r. Drisko ist ein Empfänger von John Stauffer Stipendium und Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin erhielt eine S2S Undergraduate Research Fellowship von der Fakultät für Biologie und Chemie.

figure-acknowledgements-1

Autoren (von links nach rechts) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang und Silas Griffin die Experimente durchgeführt, und das Manuskript vorbereitet. Cody Drisko ist John Stauffer Fellow und Empfänger von Gencarela Research Grant. Silas ist ein S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang zur Verfügung gestellt, die Forschung Betreuung und ist ein Empfänger von Azusa Pacific University Faculty Research Grant Rat.

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Chemicals
REM ResinNova Biochem8551010005Solid Polymer Support; 1,1 mmol/g Beladung
FurfurfurylamineAcros Organics119800050Reagenz
Dimethylformamid (DMF)Sigma-Aldrich227056Lösungsmittel
Dichlormethan (DCM)Sigma-Aldrich270997Lösungsmittel
MethanolSigma-Aldrich34860Lösungsmittel
trans-4-brom-β-NitrostyrolSigma-Aldrich400017Nitro-olefin fest
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrolSigma-AldrichS752215Nitro-olefin fest
trans-2,4-dichlor-& beta;-NitrostyrolSigma-Aldrich642169Nitro-Olefin fest
trans-β-NitrostyrolSigma-AldrichN26806Nitro-Olefin fest
Triethylamin (TEA)Sigma-AldrichT0886Lösungsmittel
Trimethylsilylchlorid (TMSCl)Sigma-Aldrich386529Reagenz; VORSICHT - sehr flüchtig; erzeugt HCl-Gas
Tetra-n-Butylammoniumfluorid (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF)Sigma-Aldrich216143Reagenz
Tetrahydrofuran (THF)Sigma-Aldrich401757Reagenz
1-BromooctanSigma-Aldrich152951Alkylhalogenid
IodomethanSigma-Aldrich289566Alkylhalogenid
AllylbromidSigma-Aldrich337528Alkylhalogenid
BenzylbromidSigma-AldrichB17905Alkylhalogenid
Glaswaren/Instrumentierung25
ChemglassCG-1861-02Glaswaren mit Filter
Thermo Scientific Nicole iS5Thermo ScientificIQLAADGAAGFAHDMAZAInstrument
AVANCE III NMR-SpektrometerBrukerN/AInstrument; 300 MHz; Lösungsmittel: CDCl3 und CD3OH
Handgelenkschüttler Modell 75Burrell Scientific757950819Instrument
mL Festphasen-Reaktionsgefäß

Referenzen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
  2. Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
  3. D'Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
  4. Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
  5. Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
  6. Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
  7. Cantín, Á, et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
  8. Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
  9. Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
  10. Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
  11. Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
  12. Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
  13. Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
  14. Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
  15. Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
  16. Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
  17. Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
  18. Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486(2016).
  19. Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
  20. Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
  21. Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
  22. Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
  23. Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
  24. Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
  25. Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
  26. Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
  27. Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
  28. Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
  29. Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
  30. Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
  31. Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
  32. Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
  33. Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
  34. Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
  35. Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
  36. Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
  37. Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
  38. Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
  39. Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
  40. Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
  41. Roger, P. -Y., Durand, A. -C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
  42. Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
  43. Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
  44. Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
  45. Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
  46. Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
  47. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  48. Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.

Nachdrucke und Genehmigungen

Genehmigung beantragen, um den Text oder die Abbildungen dieses JoVE-Artikels zu verwenden

Genehmigung beantragen

Schlagwörter

REM Linker Strategie13 dipolare CycloadditionIR SpektroskopieWaschen des HarzesTrocknen mit DruckluftTriethylamin QuenchTetra n butylammoniumfluoridRotationsverdampfer

Verwandte Artikel