Methodenartikel

Feste Phase 11C-Methylierung, Reinigung und Formulierung für die Herstellung von PET Tracern

DOI:

10.3791/60237

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24. Oktober 2019

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1McConnell Brain Imaging Centre, Montreal Neurological Institute, McGill University, 2Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wir berichten über eine effiziente Carbon-11-Radiolabeling-Technik zur Herstellung klinisch relevanter Tracer für die Positronen-Emissionstomographie (PET) mit Festphasen-Extraktionspatronen. 11 C-Methylierungsmittel wird durch eine Patrone mit Vorläufer vorinstalliert und aufeinanderfolgende Elution mit wässrim Ethanol liefert chemisch und radiochemisch reine PET-Tracer in hohen radiochemischen Erträgen.

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die routinemäßige Produktion von Radiotracern, die in der Positronenemissionstomographie (PET) verwendet werden, beruht hauptsächlich auf nasser Chemie, bei der das radioaktive Synthon mit einem nicht-radioaktiven Vorläufer in Lösung reagiert. Dieser Ansatz erfordert die Reinigung des Tracers durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) gefolgt von einer Neuformulierung in einem biokompatiblen Lösungsmittel für die menschliche Verabreichung. Wir haben vor kurzem einen neuartigen 11C-Methylierungsansatz für die hocheffiziente Synthese von Kohlenstoff-11-gekennzeichneten PET-Radiopharmazeutika entwickelt, wobei wir festaktige Phasenkartuschen als Einweg-"3-in-1"-Einheiten für die Synthese, Reinigung und Neuformulierung der Tracer. Dieser Ansatz versagt den Einsatz von präparativem HPLC und reduziert die Verluste des Tracers in Transferleitungen und durch radioaktiven Zerfall. Darüber hinaus verbessert die auf Patronen basierende Technik die Synthesezuverlässigkeit, vereinfacht den Automatisierungsprozess und erleichtert die Einhaltung der GMP-Anforderungen (Good Manufacturing Practice). Hier zeigen wir diese Technik am Beispiel der Produktion eines PET Tracer Pittsburgh-Verbindung B ([11C]PiB), einem Goldstandard-In-vivo-Bildgebungsmittel für Amyloid-Plaques im menschlichen Gehirn.

Einleitung

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Die Positronen-Emissionstomographie (PET) ist eine molekulare bildgebende Modalität, die auf dem Nachweis des radioaktiven Zerfalls eines Isotops beruht, das an einem biologisch aktiven Molekül befestigt ist, um die In-vivo-Visualisierung biochemischer Prozesse, Signale und Transformationen zu ermöglichen. . Carbon-11 (t1/2 = 20,3 min) ist eines der am häufigsten verwendeten Radioisotope in PET wegen seiner Fülle an organischen Molekülen und der kurzen Halbwertszeit, die mehrere Tracer-Verabreichungen am selben Tag für dasselbe menschliche oder tierische Subjekt und die Strahlenbelastung der Patienten reduziert. Viele mit diesem Isotop gekennzeichnete Tracer werden in klinischen Studien und in der medizinischen Grundlagenforschung für die in vivo PET-Bildgebung klassischer und neu entstehender biologisch relevanter Targets verwendet - [11C]raclopride für D2/D3-Rezeptoren, [11C] PiB für Amyloid-Plaques, [11C]PBR28 für Translocator-Protein - um nur einige zu nennen.

Carbon-11-markierte PET-Tracer werden überwiegend durch 11C-Methylierung von nicht-radioaktiven Vorläufern hergestellt, die -OH (Alkohol, Phenol und Carbonsäure), -NH (Amin und Amid) oder -SH (Thiol) Gruppen enthalten. Kurz gesagt, das Isotop wird im Gasziel eines Zyklotrons über eine 14N(p,))11C Kernreaktion in chemischer Form von [11C]CO2 erzeugt. Letzteres wird dann in [11C]methyliodid ([11C]CH3I) entweder über Nasschemie (Reduktion auf [11C]CH3OH mit LiAlH4 gefolgt von Abschreckung mit HI)1 oder Chemie (katalytische Reduktion auf [11C]CH4 gefolgt von radikaler Iodination mit molekularem I2)2. [11C] CH3I kann dann weiter in das reaktivere 11C-Methyltriflate ([11C]CH3OTf) umgewandelt werden, indem es über eine silberne Triflatesäule3übergeben wird. Die 11-C-Methylierungerfolgt dann entweder durch Blasen des radioaktiven Gases in eine Lösung des nicht-radioaktiven Vorläufers in organischem Lösungsmittel oder über das elegantere Lösungsmittel "Loop"-Verfahren4,5. Der 11C-Tracer wird dann mit Hilfe von HPLC gereinigt, in einem biokompatiblen Lösungsmittel umformuliert und durch einen sterilen Filter geleitet, bevor er menschlichen Probanden verabreicht wird. Alle diese Manipulationen müssen schnell und zuverlässig sein, angesichts der kurzen Halbwertszeit von Kohlenstoff-11. Der Einsatz eines HPLC-Systems erhöht jedoch signifikant die Verluste des Tracers und die Produktionszeit, erfordert oft den Einsatz toxischer Lösungsmittel, erschwert die Automatisierung und führt gelegentlich zu fehlgeschlagenen Synthesen. Darüber hinaus verlängert die erforderliche Reinigung der Reaktoren und der HPLC-Säule Verzögerungen zwischen den Synthesen nachfolgender Tracerchargen und erhöht die Strahlenexposition des Personals.

Die Radiochemie von Fluor-18 (t1/2 = 109,7 min), dem anderen weit verbreiteten PET-Isotop, wurde vor kurzem durch die Entwicklung von Kassetten-basierten Kits vorangetrieben, die die Notwendigkeit einer HPLC-Reinigung ausdemivieren. Durch den Einsatz von Solid-Phase-Extraktions-Kartuschen (SPE) ermöglichen diese Volleinweg-Kits die zuverlässige Routineproduktion von 18F-Tracern, einschließlich [18F]FDG, [18F]FMISO, [18F]FMC und anderen, mit kürzerer Synthese reduzierter Personaleinsatz und minimale Wartung der Geräte. Einer der Gründe, warum Carbon-11 ein weniger beliebtes Isotop in der PET-Bildgebung bleibt, ist das Fehlen ähnlicher Kits für die Routinemäßigproduktion von 11C-Tracern. Ihre Entwicklung würde die synthetische Zuverlässigkeit deutlich verbessern, die radiochemischen Erträge erhöhen und die Automatisierung und vorbeugende Wartung der Produktionsmodule vereinfachen.

Derzeit verfügbare Produktionskits nutzen preiswerte, EINweg-SPE-Kartuschen anstelle von HPLC-Säulen für die Trennung des Radiotracers von unreagiertem radioaktiven Isotop, Vorläufer und anderen radioaktiven und nicht-radioaktiven Nebenprodukten. Im Idealfall verläuft die Radiolabel-Reaktion auch auf der gleichen Patrone; z. B. die [18F]Fluormethylierung von Dimethylaminoethanol mit gasförmigem [18F]CH2BrF bei der Herstellung von Prostatakrebs-Bildgebung PET Tracer [18F]fluoromethylcholin tritt auf einer Kation-Austausch-Harzkartusche auf 6. Obwohl ähnliche Verfahren für die Radiobeschriftung von mehreren 11C-Tracern auf Patronen berichtet wurden7,8 und wurde besonders leistungsfähig für die Radiosynthese von [11C]cholin9 und [11C]Methionin10, diese Beispiele bleiben auf onkologische PET-Tracer beschränkt, bei denen die Trennung vom Vorläufer oft nicht erforderlich ist. Kürzlich berichteten wir über die Entwicklung von "[11C]kits" für die Herstellung von [11C]CH3I11 und nachfolgender 11C-Methylierung sowie fester phasengestützter Synthese12 in unseren Bemühungen, die routinemäßige Produktion von 11C-Tracern zu vereinfachen. Hier möchten wir unsere Fortschritte am Beispiel der soliden Phase unterstützten Radiosynthese von [11C]PiB, einem Radiotracer für die Bildgebung von Aa, demonstrieren, der das Feld der Alzheimer-Krankheit (AD) Revolutioniert hat, als es 2003 zum ersten Mal entwickelt wurde ( Abbildung 1) 13,14. Bei dieser Methode wird flüchtige [11C]CH3OTf (bp 100 °C) über 6-OH-BTA-0 Vorläufer auf dem Harz einer Einwegpatrone abgelagert. PET Tracer [11C]PiB wird dann durch Elution aus der Kartusche mit biokompatiblem wässrigem Ethanol von der Vorstufe und radioaktiven Verunreinigungen getrennt. Darüber hinaus haben wir diese Methode der[11C]PiB Radiosynthese mit einem ferngesteuerten Radiochemie-Synthesemodul und Einwegkassettenkits automatisiert. Insbesondere haben wir diese Radiosynthese auf einem 20-Ventil-Radiochemiemodul implementiert, das mit Spritzenantrieb (Dispenser) ausgestattet ist, der standardmäßig 20 ml Einweg-Kunststoffspritze, Gasdurchflussregler, Vakuumpumpe und Messgerät passt. Aufgrund der Einfachheit dieser Methode sind wir zuversichtlich, dass sie auf die meisten kommerziell erhältlichen automatisierten Synthesizer umgestellt werden kann, entweder auf Kassettenbasis oder mit stationären Ventilen ausgestattet. Diese solide Phasenunterstützte Technik erleichtert [11C]PiB-Produktion, die den GMP-Vorschriften (Good Manufacturing Practice) entspricht, und verbessert die Synthesezuverlässigkeit. Die hier beschriebene Technik reduziert auch die Für die Radiosynthese erforderliche Vorläufermenge, verwendet nur "grüne" biokompatible Lösungsmittel und verringert die Zeit zwischen aufeinanderfolgenden Produktionschargen.

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Protokoll

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1. Herstellung von Puffern und Eluenten

  1. 2,72 g Natriumacetattrihydrat in 100 ml Wasser auflösen, um 0,2 m Natriumacetatlösung (Lösung A) herzustellen.
  2. 11,4 ml Eisessigsäure in 1 L Wasser auflösen, um 0,2 M Essigsäurelösung (Lösung B) zuzubereiten.
  3. Kombinieren Sie 50 ml Lösung A mit 450 ml Lösung B, um den Acetatpuffer bei pH 3,7 (Puffer 1) gemäß pufferreferenzzentrum15vorzubereiten. Überprüfen Sie den pH-Wert des Puffers mit pH-Streifen oder einem pH-Messgerät.
  4. Kombinieren Sie 12,5 ml absolutes Ethanol mit 87,5 ml Puffer 1 zu 12,5% wässriger EtOH-Lösung (Wasch1) in einer 100 ml Flasche.
  5. Kombinieren Sie 15 ml absolutes Ethanol mit 85 ml Puffer 1, um 15% wässrige EtOH-Lösung (Wasch2) in einer 100 ml Flasche herzustellen.
  6. Kombinieren Sie 5 ml absolutes Ethanol mit 5 ml Puffer 1 zu einer 50% wässrigen EtOH-Lösung (Endeluent) und ziehen Sie 2,5 ml dieser Lösung in eine 10 ml Spritze.

2. Anwendung des Vorläufers der Patrone

  1. 10 ml Wasser gefolgt von 5 ml Aceton durch die tC18-Patrone passieren, um sie vorzukonditionen.
  2. Trocknen Sie die Kartusche mit einem Stickstoffstrom bei 50 ml/min für 1 min.
  3. 2 mg des Vorläufers 6-OH-BTA-0 in 1 ml wasserfreiem Aceton auflösen.
  4. Halten Sie eine Luer-Spitze 250 L Präzisionsglasspritze nach unten, ziehen Sie 100 l der Vorläuferlösung und 50 l Luftkissen auf der Flüssigkeit ab. Entfernen Sie die Nadel und tragen Sie die Vorläuferlösung auf die tC18-Patrone vom weiblichen Ende auf, indem Sie den Kolben langsam ganz nach unten drücken. Schieben Sie die Lösung nicht weiter!

3. Einrichten des Verteilers für die automatisierte Synthese

  1. Sichern Sie den standardmäßigen 5-Port-Einwegkrümmer am Synthesemodul und montieren Sie ihn gemäß Abbildung 2 und den Schritten 3.2 - 3.5 unten.
    HINWEIS: Wir empfehlen die Verwendung von acetonresistenten Verteilern (siehe Materialtabelle).
  2. Port 1 hat zwei Positionen. Schließen Sie den horizontalen Einlass an den automatisierten Spender an, der mit einer 20 ml Spritze ausgestattet ist. Verbinden Sie den vertikalen Einlass mit der Flasche mit Waschen 1.
  3. Schließen Sie den Ausgang des Moduls an, das [11C]CH3OTf erzeugt, an Port 2 des Verteilers.
  4. Installieren Sie die tC18-Patrone, die mit dem Vorläufer 6-OH-BTA-0 zwischen den Ports 3 und 4 geladen ist.
  5. Port 5 hat zwei Positionen. Schließen Sie den horizontalen Auslass an die Abfallflasche an, die mindestens 200 ml fassen muss. Verbinden Sie den vertikalen Auslass mit der sterilen Durchstechflasche zur Tracer-Sammlung über den sterilen Filter.

4. Radiosynthese von [11C]PiB

VORSICHT: Alle Manipulationen mit radioaktiven Isotopen müssen in einer bleigeschützten Heißzelle von Personal durchgeführt werden, das über eine angemessene Ausbildung verfügt, um mit radioaktiven Stoffen zu arbeiten.
HINWEIS: Dieses Protokoll deckt nicht die Einzelheiten der Produktion von [11C]CO2 im Zyklotron und seine Umwandlung in [11C]CH3OTf mit dem Radiochemiemodul ab. Diese Verfahren hängen von der individuellen Ausstattung des Radiochemielabors ab und fallen nicht in den Anwendungsbereich dieses Protokolls. Unser PET-Zentrum ist mit einem IBA-Cyclotron ausgestattet, das Kohlenstoff-11 in chemischer Form von [11C]CO2über die 14N(p,))11C Kernreaktion mit einemN2/O2-Gasgemisch (99.5:0.5) im Gas erzeugt. und ein handelsübliches Modul zur Herstellung von [11C]CH3I über die "Trockenmethode" (katalytische Reduktion auf [11C]CH4 gefolgt von radikaler Iodination). [11C] CH3OTf wird durch Passieren [11C]CH3 Iüber eine silberne Triflate-Säule hergestellt, die bei 20 ml/min auf 175 °C erhitzt wird.

  1. Liefern Sie [11C]CH3OTf über Port 2 in den Verteiler und leiten Sie ihn durch die geladene tC18-Patrone bei 20 ml/min Ausgangsstrom, der durch das [11C]CH3OTf-Modul geregelt wird, über die Ports 3 und 4 und in die Abfallflasche, wie auf Abbildung 2A.
  2. Sobald die gesamte Radioaktivität übertragen und auf der tC18-Patrone eingeschlossen wurde, wie sie vom Radioaktivitätsdetektor hinter dem Patronenhalter überwacht wird, stoppen Sie den Gasfluss, indem Sie Den Anschluss 2 schließen. Lassen Sie die Patrone für 2 min sitzen, um die Reaktion abzuschließen.
  3. 19 ml Waschlösung (siehe Schritt 1.4) aus der 100 ml Flasche in die Spenderspritze durch Port 1 bei 100 ml/min zurückziehen, wie in Abbildung 2Bdargestellt.
  4. 18,5 ml Waschlösung 1 vom Spender über die tC18-Patrone über die Ports 3 und 4 und in die Abfallflasche bei 50 ml/min geben, wie in Abbildung 2Cdargestellt. Stellen Sie sicher, dass Luftblasen im Verteiler fehlen, da sie die Trenneffizienz verringern könnten.
  5. Wiederholen Sie die Schritte 4.3 und 4.4 viermal, ziehen Sie jeweils 18,5 ml Waschlösung ab und verzichten Sie sie. Das Gesamtvolumen der Wasch-1-Lösung, die durch tC18 geleitet wird, beträgt 92,5 ml; Es kann jedoch innerhalb des 90 - 100 ml-Bereichs variieren, abhängig von dem verwendeten Synthesemodul.
  6. Schalten Sie die Eingangsleitung an Port 1 von Wash 1 auf 2 Lösung zu waschen (siehe Schritt 1.5).
  7. Wiederholen Sie die Schritte 4.3 und 4.4 dreimal, indem Sie jeweils 18,5 ml Waschlösung zurückziehen und dosieren. Das Gesamtvolumen der Wasch-2-Lösung, die durch tC18 geleitet wird, beträgt 55,5 ml. Es kann jedoch innerhalb des 50 - 60 ml Bereichs variieren, abhängig von dem verwendeten Synthesemodul.
  8. Klappen Sie 5 in Richtung der endletzten Durchstechflasche, wie in Abbildung 2Ddargestellt. Trennen Sie die Leitung vom Spender und schließen Sie sie an die 10 ml Spritze an, die 2,5 ml der endgelösten Lösung (50% wässrige EtOH, siehe Schritt 1,6) und 7,5 ml Luft enthält.
  9. Halten Sie die Spritze nach unten, schieben Sie die endgültige Eluentenlösung (2,5 ml) gefolgt von Luft (7,5 ml) über die tC18-Patrone über die Ports 3 und 4 und manuell in die sterile Durchstechflasche zur Tracer-Sammlung über den sterilen Filter, wie in Abbildung dargestellt 2D.
  10. Trennen Sie die leere Spritze, schließen Sie die 10 ml Spritze mit 10 ml des sterilen Phosphatpuffers (Rezept nicht enthalten, da sie variieren kann) und drücken Sie das gesamte Volumen durch die tC18-Patrone in die sterile Durchstechflasche, wie oben beschrieben(Abbildung 2D ). Trennen Sie die Spritze und spülen Sie die Linie mit 10 ml Luft mit derselben Spritze.
  11. 0,7 ml der endgültigen Tracer-Formulierung zurückziehen und Proben für Qualitätskontrollverfahren (0,1 ml), bakteriellen Endotoxintest (0,1 ml) und Sterilität (0,5 ml) sammeln.

5. Qualitätskontrollverfahren

VORSICHT: Jede Charge des Radiotracers muss den entsprechenden Qualitätskontrollverfahren (QC) unterzogen werden, bevor sie zur Verabreichung an menschliche oder tierische Personen an die PET-Bildstelle freigegeben wird. Die Autoren dieses Manuskripts sind nicht verantwortlich für die Einhaltung des radiotracer in anderen Zentren mit lokalen Gesundheitsbehörden Vorschriften produziert.

  1. Führen Sie QC-Verfahren vor der Freisetzung durch, die Tests auf radiochemische Identität (RCI), radiochemische Reinheit (RCP), chemische Reinheit und Molaktivität des Tracers sowie Restlösungsmittelgehalt und pH-Wert der Formulierung umfassen müssen.
  2. Bestimmen Sie die RCI, RCP, chemische Reinheit und Molaktivität mittels analytischem HPLC-System mit UV-Strahlung (Überwachung bei 350 nm) und Radioaktivitätsdetektoren und einer umgedrehten Phase-Säule. Bestimmen Sie die Retentionszeiten von 6-OH-BTA-0 und 6-OH-BTA-1 und kalibrieren Sie das Gerät, um den Inhalt jeder Verbindung zu quantifizieren.
  3. Bestimmen Sie den Restlösungsmittelgehalt mittels analytischer Gaschromatographie, die mit einer Kapillarsäule ausgestattet sind. Bestimmen Sie die Retentionszeiten von Aceton und Ethanol und kalibrieren Sie das Gerät, um den Gehalt jedes Lösungsmittels zu quantifizieren.
  4. Führen Sie den bakteriellen Endotoxintest mit einem Patronenleser durch, der mit geeigneten Patronen ausgestattet ist.
  5. Führen Sie die Sterilitätsanalyse der Probe mindestens 14 Tage nach der Synthese durch, um das Fehlen von Bakterienwachstum zu gewährleisten, oder senden Sie die Sterilitätsprobe an ein von der örtlichen Gesundheitsbehörde akkreditiertes Labor.

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Ergebnisse

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Um eine typische Radiosynthese von [11C]PiB zusammenzufassen, wird gasförmiges [11C]CH3OTf zuerst durch eine tC18-Patrone geleitet, die mit einer Vorstufevorstufe vorinstalliert ist (Abbildung 1). Die Trennung des Reaktionsgemisches erfolgt dann durch sukzessive Elution mit wässrigen Ethanollösungen wie folgt. Zuerst elutiert 12,5% EtOH die Mehrheit der unreagierten [11C]CH3OTf und 6-OH-BTA-0, dann wärst ...

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Diskussion

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Trotz der jüngsten Entstehung und FDA-Zulassung von mehreren 18F-markierten PET-Tracern, wie Florbetapir, Florbetaben und Flutemetamol, [11C]PiB bleibt ein Gold Standard Tracer für Amyloid-Bildgebung aufgrund der schnellen Gehirnaufnahme und niedrige unspezifische band. Derzeit wird dieser Tracer entweder über nasse Chemie16 oder mit einem "Trockenschleifen"-Ansatz4,17synthetisiert. Beide Methoden erfordern e...

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Offenlegungen

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Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen Interessen haben.

Danksagungen

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Diese Studie wurde teilweise durch ein Stipendium 18-05 von der Alzheimer es Society of Canada (für A. K.) und der Brain Canada Foundation mit Unterstützung von Health Canada unterstützt. Die Autoren möchten die McGill University Faculty of Medicine, das Montreal Neurological Institute und das McConnell Brain Imaging Centre für die Unterstützung dieser Arbeit würdigen. Wir danken auch Frau Monica Lacatus-Samoila für die Hilfe bei der Qualitätskontrolle und Drs. Jean-Paul Soucy und Gassan Massarweh für den Zugang zu Radioisotopen und der Radiochemieanlage.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
6-OH-BTA-0ABX fortgeschrittene biochemische Verbindungen5101Nicht-radioaktiver Vorläufer von [11C]PiB
6-OH-BTA-1ABX fortgeschrittene biochemische Verbindungen5140Nicht-radioaktiver Standard von [11C]PiB
Agilent 1200 HPLC-SystemAgilentAgilent 1200Analytisches HPLC-System
Ethanol absolutKommerzielle Alkohole432526
Hamilton-Spritze (Luer-Tip, 250 & micro; L)HamiltonHAM80701
MZ Analytical PerfectSil 120MZ-Analysentechik GmbHMZ1440-100040Analytische HPLC-Säule
Perkin Elmer Clarus 480 GC-SystemPerkin ElmerClarus 480Gaschromotograph
Polycarbonat-VerteilerScintomicsACC-101Syntheseverteiler
Restek MTX-Wax-Säule (30 m, 0.53 mm)Restek70625-273Analytische GC-Säule
Scintomics GFK-ModulScintomicsScintomics GFKAutomatisierte Syntheseeinheit
Sep-Pak tC18 PlusWatersWAT020515Festphasen-Extraktionskartusche
lösemittelbeständiger VerteilerScintomicsACC-201Syntheseverteiler
SpinalnadelBD405181
steril VerlängerungsleitungB. Braun8255059
SterilfilterMilliporeSLLG013SL
Steriles Fläschchen (20mL)HuayiSVV-20A
Steriles WasserBaxterJF7623
Synthra MeIplus ResearchSynthraMeIplus Research[11C]CH3I/[11C]CH3OTf Modul
Spritze (10 mL)BD309604
Spritze (1mL)BD309659
Spritze (20 mL)B. Braun4617207VSpender
Spritze EntlüftungsfilterMilliporeTEFG02525

Referenzen

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Schlagwörter

Solid Phase MethylationCarbon 11 RadiolabelingPET Tracer ProductionHPLC Free SynthesisCartridge Based TechniquePittsburgh Compound BRadiochemical Purity AnalysisGood Manufacturing PracticeLead Shielded Hot CellQuality Control Procedures

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